技术领域本发明属于生物医药领域，涉及芬布芬的新用途。
背景技术：
芬布芬为一种长效的非甾体抗炎药。进入体内后代谢成为联苯乙酯后具有抑制环氧合酶的活性，使前列腺素的合成减少而起作用。动物实验表明，本品的抗炎镇痛作用比吲哚美辛弱，但比阿司匹林强。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种芬布芬的药物组合物，该药物组合物中含有芬布芬和一种结构新颖的天然产物，芬布芬和该天然产物可以协同治疗淤胆型肝炎。本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种芬布芬的药物组合物，包括芬布芬、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将绵马贯众粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。上述芬布芬的药物组合物在制备治疗淤胆型肝炎的药物中的应用。本发明的优点：本发明提供的芬布芬的药物组合物中含有芬布芬和一种结构新颖的天然产物，芬布芬和该天然产物单独作用时，对淤胆型肝炎具有治疗作用；二者联合作用时，对淤胆型肝炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗淤胆型肝炎的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证分离方法：(a)将绵马贯众(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z397.1999，结合核磁特征可得分子式为C22H30O5，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.27，m)，H-1b(1.43，m)，H-2a(1.82，m)，H-2b(1.99，m)，H-3(4.88，s)，H-5(1.98，m)，H-6a(2.19，m)，H-6b(2.98，dd，J＝14.3，4.6Hz)，H-9(2.26，m，2H)，H-12(1.83，s)，H-13(2.03，s)，H-14(0.95，s)，H-15a(5.36，d，J＝13.6Hz)，H-15b(5.49，d，J＝13.6Hz)，H-4’(2.26，s)，H-5’(2.32，s)，3’-AcO(1.95，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：32.4(CH2，1-C)，27.6(CH2，2-C)，77.3(CH，3-C)，147.4(C，4-C)，47.3(CH，5-C)，27.5(CH2，6-C)，130.2(C，7-C)，201.1(C，8-C)，59.8(CH2，9-C)，36.7(C，10-C)，145.3(C，11-C)，22.3(CH3，12-C)，23.1(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，110.7(CH2，15-C)，167.3(C，1’-C)，104.6(C，2’-C)，155.8(C，3’-C)，16.8(CH3，4’-C)，10.7(CH3，5’-C)，169.6(C，3’-AcO)，21.3(CH3，3’-AcO)。红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羰基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号，包括六个甲基(一个乙酰甲基)，五个亚甲基(一个烯烃碳)，两个次甲基(一个连氧碳)，以及九个季碳(三个羰基碳和五个烯烃碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH1.83(3H，s)、2.03(3H，s)、0.95(3H，s)、2.26(3H，s)、2.32(3H，s)，一个乙酰基甲基质子信号δH1.95(3H，s)，一个连氧次甲基质子信号δH4.88(1H，s)，一对端烯烃亚甲基质子信号δH5.36(1H，d，J＝13.6Hz)和5.49(1H，d，J＝13.6Hz)；以上NMR数据可以确认该化合物为阔苞菊酮衍生物。HMBC谱中H-12/C-11、H-13/C-11、H-14/C-10、H-15/C-4的相关信号可以归属为阔苞菊酮上的片段，C-3位质子信号移向低场说明C-3位羟基被酯化，而通过HMBC谱中的H-3/C-1’相关信号得到进一步确认。通过HMBC谱中H-4’/C-3’、H-5’/C-2’/C-1’以及3’-AcO/C-3’的相关信号可以确认结构中存在3’-乙酰基-2’-甲基-2’-丁烯酰氧基边链结构，而质子信号δH2.26(3H，s)以及2.32(3H，s)可以归属为H-4’的甲基信号与H-5’的甲基信号。NOESY谱中Hβ-1/H-14，Hβ-1/H-3的相关信号表明H-3和H-14在阔苞菊酮骨架的同侧，此外Hα-1/H-5相关信号暗示H-5在H-3和H-14的异侧。该化合物的相对构型进一步通过X-单晶衍射确认，C-3位的绝对构型通过酸解反应与Mosher法可以确认为R构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：实施例2：药理作用本实施例使用异硫氛酸蔡醋(ANIT)制备淤胆型肝炎大鼠模型，观察药物改善DBil/TBil，GGT及TCH等方面的抗淤胆型肝炎作用。1、材料与方法1.1动物选用雄性Spargue-Dawley(SD)大鼠(浙江大学医学院动物实验中心提供)，体重135-225g。1.2试剂与样品芬布芬购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。4％α异硫氛酸蔡醋(ANIT，购自美国Sigma公司)。1.3大鼠分组及模型制备大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、芬布芬组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、芬布芬与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1芬布芬+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。将4％α异硫氛酸蔡醋予SD大鼠灌胃，首剂为15mg/100g，24h后再予5mg/100g。48h后，SD大鼠淤胆型肝炎的模型建成，在病理学上与临床上的药物诱导的淤胆型肝炎相似。适应环境1周后，连续灌胃给药7d，正常对照组与模型对照组大鼠灌胃给予纯化水。1.4DBil/TBil测定实验采尾血进行血清学检查，测定总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)。1.5GGT及TCH测定实验采尾血测定γ一谷氨酞转肽酶(GGT)、总胆固醇(TCH)。1.6统计学方法实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2、实验结果2.1对淤胆型肝炎模型大鼠DBil/TBil的影响与正常对照组比较，模型对照组大鼠DBil/TBil明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，芬布芬与化合物(Ⅰ)组合物组DBil/TBil明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，芬布芬组、化合物(Ⅰ)组DBil/TBil降低(P＜0.05)。结果见表1。2.2对淤胆型肝炎模型大鼠GGT及TCH的影响与正常对照组比较，模型对照组大鼠的GGT及TCH明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，芬布芬与化合物(Ⅰ)组合物组GGT及TCH显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，芬布芬组、化合物(Ⅰ)组GGT及TCH降低(P＜0.05)。结果见表1。表1对淤胆型肝炎模型大鼠DBil/TBil、GGT及TCH的影响上述结果表明，芬布芬、化合物(Ⅰ)单独作用时，对淤胆型肝炎具有治疗作用；芬布芬和化合物(Ⅰ)联合作用时，对淤胆型肝炎的治疗效果显著提高，可以开发成治疗淤胆型肝炎的药物。上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。