本发明涉及生物领域，具体地，本发明涉及记忆B细胞前体细胞及其用途，更具体地，本发明涉及记忆B细胞前体细胞、获得记忆B细胞前体细胞的方法、促进记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法、抑制记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法、试剂在制备药物中的用途、获取记忆B细胞的方法以及疫苗。
背景技术：
：：当机体受到外界病原体侵染时，免疫系统会启动一系列保护机制来抵抗病原体的入侵，其中包括固有免疫和获得性免疫。某些特定的病原体可以简单的只通过固有免疫机制被清除，而绝大部分的病原体会突破固有免疫防线，从而启动获得性免疫防御机制。参与获得性免疫过程的主要细胞包括抗原特异性的T细胞和B细胞，其中抗原特异性的B细胞被抗原活化后可以在辅助性T细胞的帮助下形成生发中心这一特殊结构，并在其中经历大量增殖、体细胞高频突变、同种型转换等亲和力成熟的过程，并在该过程中不断向外输出大量产生高亲和力抗体的浆细胞和记忆B细胞。而记忆B细胞能在下次遭遇同样或者类似的病原体感染的时候迅速响应，迅速分化为可以产生大量特异性抗体的浆细胞，更快更好的清除病毒体。值得指出的是，时至今日绝大多数临床使用的有效疫苗都是通过诱导保护性抗体和记忆性B细胞实现的。通常认为，当抗原特异性的B细胞在接受抗原刺激后会形成生发中心，进一步生发中心会作为记忆B细胞的主要来源，并且生发中心依赖的记忆B细胞由于经过亲和力成熟的筛选过程，较于非生发中心来源的记忆B细胞具有更高的亲和力和功能性。然而，目前关于记忆B细胞的形成仍有待深入研究。技术实现要素：本申请是基于发明人对以下问题和事实的发现而提出的：通常认为，生发中心是记忆B细胞的主要来源，发明人经过研究发现，并非生发中心的所有细胞都能够转化为记忆B细胞。进一步，发明人通过深入研究分离了能够有效转化为记忆B细胞的细胞群，并将其命名为记忆B细胞前体细胞。发明人意外地发现，虽然记忆B细胞前体细胞仅占生发中心很小的比例，但在细胞因子例如白介素-9的作用下能够有效地转化为记忆B细胞。具体的，本发明的发明人采用了荧光泛素化细胞周期指示计(FluorescenceUbiquitinCellCycleIndicator，Fucci)技术(Sakaue-Sawano,A.,etal.(2008)."Visualizingspatiotemporaldynamicsofmulticellularcell-cycleprogression."Cell132(3):487-498.)，通过Fucci转基因小鼠观察生发中心B细胞，鉴定出了记忆B细胞前体细胞，而后通过生物信息学发现、通过生理功能实验验证了细胞因子白介素-9对记忆B细胞形成的重要作用。在本发明的第一方面，本发明提出了一种记忆B细胞前体细胞。根据本发明的实施例，所述记忆B细胞前体细胞具有下列标志物：CD19+GL7+Fas+Bcl6-。根据本发明的实施例，针对标志物CD38，所述记忆B细胞前体细胞具有与生发中心相反的表达水平。根据本发明的再一实施例，所述记忆细胞前体细胞为G0期细胞。发明人通过实验发现，所述记忆B细胞前体细胞具有分化为记忆B细胞的潜能，例如在白介素-9的作用下能够有效地转化为记忆B细胞。在本发明的第二方面，本发明提出了一种获取前面所述的记忆B细胞前体细胞的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：基于CD19，GL7，Fas，Bcl6以及任选的CD38，利用流式细胞分选法，对细胞进行分选。如前发明所述，发明人发现，在生发中心中，记忆B细胞前体细胞具有CD19+GL7+Fas+Bcl6-标志物，优选地，针对标志物CD38，该记忆B细胞前体细胞具有与生发中心相反的表达水平。发明人利用流式细胞分选法，基于CD19，GL7，Fas，Bcl6以及任选的CD38在B细胞表面的表达情况，可准确分选和获得记忆B细胞前体细胞。在本发明的第三方面，本发明提出了一种促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。发明人通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞高表达白细胞介素-9(IL-9)受体(IL9R)；发明人进一步通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够接受IL-9的调控、STAT1信号分子表达量高；并且发明人进一步通过实验发现，在IL-9的刺激下，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够转化为记忆B细胞,在转化过程中，JAK-STAT信号通路被激活。进而，发明人发现，当所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触时：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂，可有效促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。在本发明的第四方面，本发明提出了一种抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂或其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂。如前所述，发明人通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞高表达白细胞介素-9(IL-9)受体(IL9R)；发明人进一步通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够接受IL-9的调控、STAT1信号分子表达量高；并且发明人进一步通过实验发现，在IL-9的刺激下，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够转化为记忆B细胞,在转化过程中，JAK-STAT信号通路被激活。进而，发明人通过实验进一步验证，当所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触时：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂或其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂，可有效阻止前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。在本发明的第五方面，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，所述药物用于促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，所述试剂为选自下列的至少之一：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂所制备的药物，可有效用于促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的转化。在本发明的第六方面，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，所述药物用于抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，所述试剂为选自下列的至少之一：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂所制备的药物，可有效用于抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。在本发明的第七方面，本发明提出了一种获取记忆B细胞的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：使前面所述的记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。根据本发明的实施例，利用上述获取记忆B细胞的方法，能够高效获得记忆B细胞。在本发明的第八方面，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例，所述试剂为选自下列的至少之一：(1)IL-9或其功能类似物；(2)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(3)IL-9激动剂或其功能类似物；(4)STAT-1激动剂或其功能类似物；(5)IL-9受体激动剂或其功能类似物；(6)IL-9或其受体表达促进剂；(7)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(8)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(9)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；和(10)IL-9或其受体表达抑制剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(1)IL-9或其功能类似物；(2)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(3)IL-9激动剂或其功能类似物；(4)STAT-1激动剂或其功能类似物；(5)IL-9受体激动剂或其功能类似物；(6)IL-9或其受体表达促进剂；(7)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(8)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(9)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；和(10)IL-9或其受体表达抑制剂所制备的药物，可有效用于调节生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例。在本发明的第九方面，本发明提出了一种疫苗。根据本发明的实施例，所述疫苗含有抗原以及选自下列的至少之一：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。根据本发明的实施例，本申请的疫苗在机体内能够有效促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，从而能够在机体内产生长期的免疫保护作用，其诱导保护机制具有长效性的特点。附图说明图1是根据本发明实施例生发中心B细胞中过渡态亚群的鉴定的结果图；图2是根据本发明实施例的CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi是记忆B细胞的前体细胞的结果图；图3是根据本发明实施例的白介素-9(IL-9)促进GC-MP细胞的发育和向记忆B细胞的分化的结果图；图4是根据本发明实施例的白介素-9促进记忆Bcell形成的结果图；以及图5是根据本发明实施例的信号通路分析图以及GC-MP和GC-MPP细胞的主要调节子的RNA-序列分析数据。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。定义和一般术语本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“功能类似物”是指具有相似功能的物质，其结构不限定相同，只要具有相同或类似的功能即可。术语“激动剂”是指与某生物活性物质的受体结合，呈现该活性物质的作用的物质或药品。术语“拮抗剂”是指能与受体结合，但不具备内在活性的一类物质。拮抗剂分为竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂。术语“受体激动剂”亦称完全激动剂(fullagonist)，是指对受体有较强亲和力和内在活性,能通过受体兴奋发挥最大效应的药物。而与受体有足够亲和力,但内在活性不强,只产生较弱的效应,却能对抗激动药部分效应的药物称为部分激动剂(partialagonist)。术语“特异性防御系统”是指免疫系统的组分对特定抗原的存在起反应。产生于特异性防御系统反应的炎症的实例包括对外来抗原的经典应答、自身免疫疾病和迟发性超敏反应应答(由T-细胞介导的)。慢性炎性疾病、移植实体组织和器官的排斥(如肾脏和骨髓移植的排斥)以及移植物抗宿主疾病(GVHD)是特异性防御系统炎性反应的其它实例。本发明所使用的“自体免疫疾病”是指与体液或细胞介导的对身体自身组分应答相关的组织损伤的任意疾病的集合。本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。记忆B细胞前体细胞在本发明的第一方面，本发明提出了一种记忆B细胞前体细胞。根据本发明的实施例，该记忆B细胞前体细胞具有下列标志物：CD19+GL7+Fas+Bcl6-，优选地，针对标志物CD38，所述记忆B细胞前体细胞具有与生发中心相反的表达水平。发明人在实验中意外地发现，在生发中心中存在着一群特殊的细胞群，该群细胞的细胞表面标志分子CD19上调、GL7上调、Fas上调，而维持生发中心B细胞(GCB细胞)的关键转录因子Bcl6下调，针对标志物CD38，该群细胞具有与生发中心相反的表达水平。发明人进一步通过实验证明，该细胞群具有分化为记忆B细胞的潜能，进而在本申请中，发明人将该群细胞命名为记忆B细胞前体细胞。需要说明的是，这里所使用的表述“针对标志物CD38，所述记忆B细胞前体细胞具有与生发中心相反的表达水平”是指当生发中心中其他细胞高表达CD38时，记忆B细胞前体细胞呈现下调的CD38表达，是指当生发中心中其他细胞低表达CD38时，记忆B细胞前体细胞呈现上调的CD38表达。根据本发明的具体实施例，在小鼠体内，CD38在记忆B细胞前体细胞中上调(CD38+)；在人体内，CD38在记忆B细胞前体细胞中下调(CD38-)。另外，需要说明的是，这里所使用的表述“上调”是指相对于生发中心的其它细胞，该细胞表面标志分子在B细胞前体细胞中高表达而在生发中心其它细胞中低表达，或该细胞表面标志分子在B细胞前体细胞中表达而在生发中心其它细胞中不表达；同理，这里所使用的表述“下调”是指相对于生发中心的其它细胞，该细胞表面标志分子在B细胞前体细胞中低表达而在生发中心其它细胞中高表达，或该细胞表面标志分子在B细胞前体细胞中不表达而生发中心其它细胞中表达。根据本发明的具体实施例，发明人发现，CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-细胞为G0期细胞，在非Fucci转基因小鼠背景下，发明人使用G0期的CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-来定义记忆B细胞前体细胞，而在Fucci转基因小鼠背景下，发明人使用CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi来定义记忆B细胞前体细胞,其中mKO2hi表征细胞处于G0期。获得记忆B细胞前体细胞的方法在本发明的第二方面，本发明提出了一种获取前面所述的记忆B细胞前体细胞的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：基于CD19，GL7，Fas，Bcl6以及任选的CD38，利用流式细胞分选法，对细胞进行分选。如前发明所述，如前发明所述，发明人发现，在生发中心中，记忆B细胞前体细胞具有CD19+GL7+Fas+Bcl6-标志物，优选地，针对标志物CD38，该记忆B细胞前体细胞具有与生发中心相反的表达水平。发明人利用流式细胞分选法，基于CD19，GL7，Fas，Bcl6以及任选的CD38在B细胞表面的表达情况，可准确分选和获得记忆B细胞前体细胞。促进记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法在本发明的第三方面，本发明提出了一种促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。发明人通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞高表达白细胞介素-9(IL-9)受体(IL9R)；发明人进一步通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够接受IL-9的调控、STAT1信号分子表达量高；并且发明人进一步通过实验发现，在IL-9的刺激下，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够转化为记忆B细胞,在转化过程中，JAK-STAT信号通路被激活。进而，发明人发现，当所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触时：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂，可有效促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。根据本发明的具体示例，IL-9功能类似物包括但不限于截短的IL-9(其具有结合并激活IL9R，并激活下游信号通路的活性)。IL-9或其功能类似物能够结合并激活IL9R,进而进一步激活STAT1信号通路，在STAT1信号通路信号通路的介导下，实现记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的转化。根据本发明的具体示例，当记忆B细胞前体细胞与优选地分泌IL-9的细胞，如辅助T细胞Th9细胞共培养时，记忆B细胞前体细胞在Th9细胞分泌的IL-9的共同作用下，记忆B细胞前体细胞可高效转化为记忆B细胞。根据本发明的具体示例，IL-9在IL-9激动剂或其功能类似物的作用下，IL-9活性提高，进一步在活化的IL-9作用下，记忆B细胞前体细胞高效转化为记忆B细胞。根据本发明的具体示例，STAT-1激动剂的类型不受特别限制，涉及JAK-STAT1信号通路的JAK激酶以及STAT1激酶均可作为STAT-1激动剂。在STAT-1激动剂或其功能类似物的作用下，JAK-STAT1信号通路被有效激活，可实现记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的高效转化。根据本发明的具体示例，在IL-9受体激动剂或IL-9受体激动剂的功能类似物的作用下，IL-9受体被活化，活化的IL-9受体进一步激活下游信号通路，如JAK-STAT1信号通路，在记忆B细胞前体细胞的被激活的具有介导细胞转化作用的信号通路的介导下，记忆B细胞前体细胞可高效转化为记忆B细胞。根据本发明的具体示例，在IL-9表达促进剂或IL-9受体表达促进剂的作用下，IL-9的表达或分泌量增多或IL-9受体表达量提高，前面所述的记忆B细胞前体细胞可高效转化为记忆B细胞。抑制记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化在本发明的第四方面，本发明提出了一种抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂或其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂。如前所述，发明人通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞高表达白细胞介素-9(IL-9)受体(IL9R)；发明人进一步通过实验发现，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够接受IL-9的调控、STAT1信号分子表达量高；并且发明人进一步通过实验发现，在IL-9的刺激下，前面所述的记忆B细胞前体细胞能够转化为记忆B细胞,在转化过程中，JAK-STAT信号通路被激活。进而，发明人通过实验进一步验证，当所述记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触时：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂或其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂，可有效阻止前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。根据本发明的具体示例，IL-9拮抗剂或IL-9拮抗剂的功能类似物可通过竞争性或非竞争性抑制IL-9的活性，进而有效阻止了前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。根据本发明的具体示例，STAT-1拮抗剂的类型不受特别显著，涉及JAK-STAT1信号通路的JAK激酶拮抗剂以及STAT1激酶拮抗剂均可作为STAT-1拮抗剂。在STAT-1拮抗剂或STAT-1拮抗剂功能类似物的作用下，可有效阻止记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的高转化。根据本发明的具体示例，在IL-9受体拮抗剂或其功能类似物的作用下，可竞争性抑制IL-9受体的激活下游信号通路的活性，进而可有效阻止记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的转化。根据本发明的具体示例，在IL-9表达抑制剂或IL-9受体表达抑制剂的作用下，IL-9的表达或分泌量显著减少，IL-9受体的表达量显著降低，进而可有效阻止前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的转化。获取记忆B细胞的方法在本发明的再一方面，本发明提出了一种获取记忆B细胞的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使前面所述的记忆B细胞前体细胞与选自下列的至少之一接触：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。根据本发明的具体示例，IL-9功能类似物、IL-9激动剂或其功能类似物、STAT-1激动剂或其功能类似物、IL-9受体激动剂或其功能类似物、IL-9或其受体表达促进剂如前所述，根据本发明的实施例，利用记忆B细胞前体细胞与上述至少之一接触，可使记忆B细胞前体细胞高效转化为记忆B细胞，进而有效获取记忆B细胞。用途根据本发明的实施例，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，该药物用于促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，所述试剂为选自下列的至少之一：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂所制备的药物，可有效用于促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞的转化。根据本发明的另一具体实施例，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，该药物用于抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，所述试剂为选自下列的至少之一：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(i)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(ii)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(iii)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；(iv)IL-9或其受体表达抑制剂所制备的药物，可有效用于抑制前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化。根据本发明的再一具体实施例，本发明提出了试剂在制备药物中的用途，该药物用于调节生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例，所述试剂为选自下列的至少之一：(1)IL-9或其功能类似物；(2)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(3)IL-9激动剂或其功能类似物；(4)STAT-1激动剂或其功能类似物；(5)IL-9受体激动剂或其功能类似物；(6)IL-9或其受体表达促进剂；(7)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(8)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(9)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；和(10)IL-9或其受体表达抑制剂。发明人通过实验发现，利用选自下列的至少之一的试剂：(1)IL-9或其功能类似物；(2)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(3)IL-9激动剂或其功能类似物；(4)STAT-1激动剂或其功能类似物；(5)IL-9受体激动剂或其功能类似物；(6)IL-9或其受体表达促进剂；(7)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(8)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(9)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；和(10)IL-9或其受体表达抑制剂所制备的药物，可有效用于调节生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例。本发明提供了试剂在制备药物中的用途，所述药物包含本发明公开的(1)IL-9或其功能类似物；(2)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(3)IL-9激动剂或其功能类似物；(4)STAT-1激动剂或其功能类似物；(5)IL-9受体激动剂或其功能类似物；(6)IL-9或其受体表达促进剂；(7)IL-9拮抗剂或其功能类似物；(8)STAT-1拮抗剂其功能类似物；(9)IL-9受体拮抗剂或其功能类似物；和(10)IL-9或其受体表达抑制剂，和药学上可接受的辅料、赋形剂、载体、溶媒或它们的组合。本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂的量是指能有效改变记忆B细胞前体细胞向B细胞转化的量。也应认识到，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或功能类似物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或功能类似物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量。当以单位剂型制备时，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg。本发明所用“药学上可接受的辅料”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种辅料在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种辅料必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。合适的药学上可接受的辅料会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的辅料。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的辅料。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的辅料。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的辅料。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的辅料。合适的药学上可接受的辅料包括以下类型的辅料：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的辅料可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该辅料和制剂中存在哪些其他辅料。技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。本发明公开的药物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本发明涉及制备药物的工艺，所述药物包含本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂和药学上可接受的辅料，赋形剂，载体，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂的药物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或功能类似物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、颗粒剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和冻干粉末剂；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。在一些实施方案中，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以配制成局部给药剂型。本发明提供的药物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。本发明提供的药物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。本发明提供的药物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚、其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。本发明提供的口服药物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。本发明提供的药物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或功能类似物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。本发明提供的药物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。本发明提供的药物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。本发明提供的药物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。本发明提供的药物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。合适的含水运载体包括，但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯、及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本发明提供的药物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。在一些实施方案中，药物以即用型无菌溶液来提供。在另一些实施方案中，药物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末剂和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一些实施方案中，药物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一些实施方案中，药物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一些实施方案中，药物被配制成即用型无菌乳剂。本发明所公开的药物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。药物可以配置成混悬剂、固体、半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一些实施方案中，本发明所公开的药物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但允许药物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、增塑的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。适合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本发明所公开的药物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一些实施方案中，本发明所公开的药物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一些实施方案中，本发明所公开的药物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。气雾剂可以通过将本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂悬浮或溶解在液化推进剂中配制。适合的推进剂包括氯代烃、烃类和其它液化气体。代表性的推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明所公开的化合物的气雾剂通常通过计量剂量吸入器(MDI)对患者给药。这样的装置为本领域技术人员所知晓气雾剂可包含额外的、可通过MDIs使用的药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀门特性、改善溶解性、或者改善口味。适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。适合于局部给药的药物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂、增溶剂、助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。局部制剂可以通过在患处每天应用一次或多次来给药；覆盖皮肤的封闭敷料优先被使用。粘附性储库系统可实现连续或延长的给药。治疗眼睛，或其它器官如嘴巴和皮肤时，可施用作为局部油膏剂或乳膏剂的组合物。当配制为油膏剂时，本发明所公开的化合物可与石蜡或水溶的油膏剂基质一起使用。或者，本发明所公开的化合物可以与水包油乳膏剂基质或水包油基质一起配制成乳膏剂。本发明提供使用本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂用于制备促进或抑制记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化的药物，用于制备调节生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例的药物。在一些实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的上述激动剂、促进剂或包含本发明所公开上述激动剂、促进剂的药物，用于治疗、预防或改善由较少的记忆B细胞影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。在另一些实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与较少的记忆B细胞行为相关。还在一些实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与较少的记忆B细胞行为相关。在一些实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的上述拮抗剂或抑制剂或包含本发明所公开上述拮抗剂或抑制剂的药物，用于治疗、预防或改善由较多的记忆B细胞影响的疾病或紊乱或者由不适当的较多的记忆B细胞影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。在一些实施方案中，本发明提供一类本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物或包含本发明所公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或功能类似物的药物，用于治疗、预防或改善由不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例影响的疾病或紊乱或者由不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例影响的疾病或紊乱的一种或多种症状。在另一些实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例行为相关。还在一些实施方案中，所述疾病、紊乱或者疾病或紊乱的一种或多种症状与不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例行为相关。“不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例”是指发生在特定患者身上偏离正常生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例行为。不适当的生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例行为可以表现记忆B细胞过多或过少。因此，本发明提供治疗这些疾病和紊乱的方法。同上面的描述相一致，这样的疾病或紊乱包括但不限于：免疫功能紊乱、免疫缺陷、免疫调节有关的炎症性疾病或紊乱、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、银屑病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼综合征(或干燥性角膜结膜炎(KCS))。一方面，本发明提供一类本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物或包含本发明所公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物的药物，用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。在另一方面，本发明提供一种治疗罹患或有风险罹患本文所公开疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗病症量或有效预防病症量的一种或多种本文公开的药物或上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。在另一方面，本文提供一种治疗罹患或有风险罹患自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳动物的方法。在另一方面，本文提供清除病原体的方法，所述病原体包括但不限于革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，真菌，寄生虫和病毒。在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有自体免疫疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物或上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。在特定实例中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，用于治疗和/或预防自体免疫疾病。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，或包含本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物的药物，用于制备治疗或预防自体免疫疾病的药品。在特定的实施方案中，自体免疫疾病选自COPD、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、干燥综合征、银屑病、I型糖尿病和炎性肠病。在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有过敏性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物组合物或化合物。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，用于治疗和/或预防过敏性疾病。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹、食物过敏和昆虫毒液过敏。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，或包含本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物的药物，用于制备治疗或预防过敏性疾病的药品。在特定的实施方案中，过敏性疾病选自呼吸道过敏性疾病、鼻窦炎、湿疹和麻疹，食物过敏和昆虫毒液过敏。在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物或上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，用于治疗和/或预防炎性疾病。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，或包含本文公开化合物的药物组合物，用于制备治疗或预防炎性疾病的药品。在特定的实施方案中，炎性疾病选自炎性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎和银屑病性关节炎。在另一方面，本文提供治疗和/或预防易患或患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括给予有效治疗量或有效预防量的一种或多种本文公开的药物或上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，用于治疗和/或预防移植排斥。在特定的实施方案中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。另一方面，本文提供一类本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，或包含本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物的药物，用于制备治疗或预防移植排斥的药品。在特定实例中，移植排斥是器官移植排斥、组织移植排斥和细胞移植排斥。在另一方面，本文提供一类用作药物尤其用作治疗和/或预防前面所述疾病药物的本文公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。也提供使用本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物制造治疗和/或预防前面所述疾病的药物。本方法的一个特别方案包括给予患有炎症的受试对象有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以降低受试对象的炎症水平，并且优选终止所述炎症的进程。该方法的特别实施方案包括给予患有或易患骨类风湿性关节炎的受试患者有效量的本发明公开化合物一段时间，所述时间足以分别降低或预防所述患者的关节炎症，并且优选终止所述炎症的进程。本发明所公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一些实施方案中，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。其它治疗剂的实例包括包括但不限于：抗炎剂；和免疫调剂剂或免疫抑制剂。另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一些实施方案中，治疗是针对生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物的组合物，或者以不同形式存在的本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和其他治疗剂，例如，药盒。另一方面，本发明提供一种包含本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和另外一种或多种治疗剂的药物。在一些实施方案中，药物可以包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或溶媒。另一方面，本发明提供包含两种或以上的单独药物的药盒，其中至少一种药物包含本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物。在一些实施方案中，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。本发明还提供了本发明上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物在治疗生发中心中记忆B细胞前体细胞/记忆B细胞比例介导的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小时内)已经用其他治疗剂进行了治疗。本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它治疗剂共同施用。在一些实施方案中，本文公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物还可以与其它药物共同施用。所述其它药物包括，免疫抑制剂、免疫调节剂、其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的药物。例如，本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物可以与如下活性组分联合：具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如WO02/38561或WO03/82859中所述的，例如实施例56或70的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白质序列相连的CTLA4的至少胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y；黏着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂。另一方面，本发明提供一种包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和皮质类固醇的联合。合适的皮质类固醇是指那些口服和吸入的皮质类固醇，及其有抗炎活性的前药。实例包括甲基泼尼松龙、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-乙基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布地奈德(budesonide)、氟尼缩松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、罗氟萘德(rofleponide)、环索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-环己基亚甲基]双(氧基)]-11β,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541和ST-126。优选的皮质类固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些实施方案中，皮质类固醇为6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。另一方面，本发明提供一种包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和非甾体类GR激动剂的联合。对转录抑制具有选择性(与转录激活相比)、可用于联合治疗的具有糖皮质激素激动活性的非甾体化合物包括那些被涵盖在下列专利中的化合物：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。更多的非甾体化合物在WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中被涵盖。另一方面，本发明提供一种包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和非甾体抗炎药物(NSAID's)的联合。NSAID's的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠(nedocromilsodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(如茶碱、PDE4抑制剂、或混合型PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂(如孟鲁司特)、iNOS抑制剂、胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(如，腺苷2a受体激动剂)、细胞因子拮抗剂(如趋化因子受体拮抗剂，包括CCR3拮抗剂)、细胞因子合成抑制剂、或5-脂氧化酶抑制剂。其中，iNOS(诱导性一氧化氮合酶)抑制剂优选口服给药。iNOS抑制剂的实例包括那些在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中公开的化合物。CCR3抑制剂包括那些在WO02/26722中公开的化合物。在一些实施方案中，本发明涉及本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物在与磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的联合中的应用，尤其是在吸入剂型中的应用。用于本发明该方面的PDE4特异性抑制剂可以是已知的抑制PDE4酶或被发现用作PDE4抑制剂的任何化合物，它们仅仅是PDE4抑制剂，不是抑制PDE家族中其他成员，如PDE3和PDE5的化合物。化合物包括顺式-4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]；也包括顺式-4-氰基-4-[3-(环丙氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸(也称西洛司)及其盐，酯，前药或物理形式，其在1996年09月03号授予的美国专利US5,552,438中公开，这篇专利和其公开的化合物通过引用整体并入本文。另一方面，本发明提供一种包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和H1拮抗剂的联合。H1拮抗剂的实例包括，但不限于，氨来呫诺(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺伯斯汀(noberastine)、敏克静(meclizine)、诺尔阿司咪唑(norastemizole)、奥洛他定(olopatadine)、哌西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普鲁米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、异丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，优选西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一些实施方案中，本发明提供一种包含本发明公开化合物和H3拮抗剂(和/或反激动剂)的联合。H3拮抗剂的实例包括那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公开的化合物。可用于与本发明公开化合物联合的其他组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或反激动剂)，例如在Jablonowskietal.,J.Med.Chem.,2003,46:3957-3960中公开的化合物。以上所述的联合可以方便地制备成药物组合物来使用，因此，包括以上定义的组合与药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。这些联合的各化合物可以以单独的或组合的药物制剂形式顺序给药或同时给药。在一个实施例中，各组分是以组合的药物制剂形式同时给药的。已知治疗剂的适合剂量易于为本领域的技术人员所理解。因此，另一方面，本发明提供一种药物，包含本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与其他治疗活性剂的联合。在另一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与皮质类固醇的联合。在另一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与非甾体类GR激动剂的联合。在另一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与抗胆碱能药的联合。在又一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与抗组胺药的联合。在又一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与抗炎试剂的联合。在又一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物与免疫调节剂的联合。本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物也可以有利地用于与其他化合物的组合、或其他治疗剂的组合中，例如治疗利什曼病、锥虫病、弓形体病和脑囊虫病的其他治疗剂。这样的药剂包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎宁、青蒿琥酯、奎宁、强力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺锑(meglumineantimoniate)、葡萄糖酸锑钠(sodiumstibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、喷他脒(pentamidine)、两性霉素B(AmB)、AmB脂质体、巴龙霉素(paromomycine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、苏拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、泼尼松龙(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基异恶唑、新诺明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯达唑(albendazole)、β-内酰胺、氟喹诺酮类药、大环内酯类药、氨基糖苷类药、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。由代号、通用名或商品名所确定的活性成分的结构及其制备可以从标准著作“TheMerckIndex(默克索引)”的现行版本(例如M.J.O’Neil等人编.‘TheMerckIndex’，第13版，MerckResearchLaboratories，2001)或者从数据库(例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications))中获知。以上所述的、可以与本发明公开上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。本发明公开的化合物还可以与治疗过程联合，提高疗效。例如，给予激素治疗。“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物和联合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本文所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。如本文所用的术语“药物联合”表示将一种以上活性成分混合或联合所得到的产品，并且既包括活性成分的固定联合也包括非固定联合。术语“固定联合”表示活性成分如本发明公开的化合物，和联合伴侣以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定联合”表示活性成分如本发明公开的上述激动剂、促进剂、拮抗剂或抑制剂或其功能类似物，和联合伴侣均作为单独实体同时、共同或无特定时间限制地先后对患者给药，其中该给药方式在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。疫苗在本发明的最后一方面，本发明提出了一种疫苗。根据本发明的实施例，该疫苗含有抗原以及选自下列的至少之一：(a)IL-9或其功能类似物；(b)分泌IL-9或其功能类似物的细胞，优选分泌IL-9的Th9细胞；(c)IL-9激动剂或其功能类似物；(d)STAT-1激动剂或其功能类似物；(e)IL-9受体激动剂或其功能类似物；和(f)IL-9或其受体表达促进剂。根据本发明的实施例，本申请的疫苗在机体内能够有效促进前面所述的记忆B细胞前体细胞向记忆B细胞转化，从而能够在机体内产生长期的免疫保护作用，其诱导保护机制具有长效性的特点。根据本发明的具体实施例，本申请公开的疫苗也可以与其它特异性疫苗联合使用，使机体产生强而持久的特异性免疫反应。根据本发明的具体实施例，本发明公开的疫苗可用于增强机体免疫，在机体内产生长期的免疫保护作用，增强机体的抵抗力。根据本发明的另一具体实施例，本发明公开的疫苗也可用于预防、治疗自身免疫性疾病(IDD)包括原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病。根据本发明的具体实施例，本发明公开的疫苗可用预防和治疗原发疾病所引发的自身免疫缺陷病，包括感染(风疹、麻疹、麻风、结核病、巨细胞病毒感染、球孢子菌感染等)、恶性肿瘤(何杰金病、急性及慢性白血病、骨髓瘤等)、自身免疫性疾病(SLE、类风湿性关节炎等)、蛋白丧失(肾病综合征、蛋白丧失肠病)、免疫球蛋白合成不足、淋巴细胞丢失(因药物、系统感染等)以及某些其他疾病(如糖尿病、肝硬变、亚急性硬化性全脑炎)和免疫抑制治疗等。下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在以下实施例中的定量试验中，均设置三次重复实验，结果取平均值。在以下实施例中，所涉及的关键技术如下所述：荧光泛素化细胞周期指示计(FluorescenceUbiquitinCellCycleIndicator，Fucci)：参考文献：Sakaue-Sawano,A.,etal.(2008)."Visualizingspatiotemporaldynamicsofmulticellularcell-cycleprogression."Cell132(3):487-498。发明人利用2A肽段连接参考文献中的两个荧光标记融合蛋白，并培育了转基因小鼠。免疫方法：每只小鼠均使用100μgNP-KLH(购买自BiosearchTechnologies)和1μg脂多糖(LPS，购买自Sigma)溶于同等体积铝佐剂中(购买自ThermoScientific)进行腹腔免疫。参考文献：Liu,D.,etal.(2015)."T-B-cellentanglementandICOSL-drivenfeed-forwardregulationofgerminalcentrereaction."Nature517(7533):214-218。细胞因子及其中和抗体：小鼠白细胞介素-9(IL-9，购买自PeproTech)，5-6周龄的B6小鼠每只每次使用剂量为1.33μg，通过腹腔注射。小鼠白细胞介素-9中和抗体(aIL-9，购买自BioXCell)，每只小鼠每次腹腔注射200μg)。参考文献：Nakatsukasa,H.,etal.(2015).“TheDNA-bindinginhibitorId3regulatesIL-9productioninCD4(+)Tcells.”NatImmunol16(10):1077-1084。流式分选和mRNA测序：分离免疫后小鼠的脾脏细胞，利用荧光标记抗体标记不同的细胞表面标志物，使用流式细胞分选仪分选不同的类群各100-200个细胞，并参考以下文献构建cDNA文库进行深度测序。Tang,F.,etal.(2010)."RNA-Seqanalysistocapturethetranscriptomelandscapeofasinglecell."NatProtoc5(3):516-535。100细胞RNA测序：发明人改进了北京大学生物动态光学成像中心汤富酬研究组开发的单细胞RNA测序方法，利用两倍体积反应体系使其很好的适用于100-200个淋巴细胞群体。具体的说来，NP-KLH或者SRBC腹腔免疫后13或者8天，取出小鼠脾脏研磨收集单细胞悬液，裂解红细胞后使用biotin-GL7或者biotin-NIP进行孵育，随后用链霉亲和素磁珠孵育后通过磁力架富集GCB细胞或者NP抗原特异性B细胞。抗体染色后使用流式分选仪96孔板分选不同的细胞类群进入装有裂解液的PCR小管中。由于细胞量在100-200左右，所以发明人使用了两倍于单细胞RNA测序所用的裂解液体积以充分裂解，并且反转录第一条cDNA链，多余引物移除和末端加A的步骤中始终保持两倍反应体系，直到合成第二链的步骤中将一部分水的体积替换掉，从而恢复正常的反应体系。一轮PCR扩增后通过定量PCR检测每个样品的cDNA扩增质量(包括看家基因和不同类群的标志基因等)。再纯化，二轮扩增后再纯化得到最终的cDNA文库。得到的cDNA文库送至美国德克萨斯州西南医学研究中心测序平台进行标准的IlluminaTruSeq建库和50碱基单端测序流程。测序数据通过CASAVA软件处理生成fastq文件，然后经由TopHat2软件比对到小鼠参考基因组和参考转录本，获得不同基因的reads数信息。差异表达计算由DESeq2软件分析得到。基因富集分析GSEA:是MIT和harvard的broadinstitute开发的一套针对测序和微列阵数据的计算分析方法，通过提供某一特定的基因集(通常是每一信号通路，或者某种特殊的细胞定位，以及某种细胞功能所涉及到的相关基因)，分析基因集中的基因在两种样品间的表达情况是否存在某种聚集趋势，即大部分都在某种样品中高表达或低表达，就可以了解该基因集是否在两种样品中存在明显的表达区别。记忆B细胞二次应答:使用100μgNP-KLH/Alum/LPS蛋白抗原腹腔免疫dsRed转基因小鼠，免疫后13天通过流式分选出NP特异性的CD38+GL7+FAS+CD19+Bcl6-的GCB细胞(约2x104)作为B细胞的供体来源。同时分离蛋白抗原OVA腹腔免疫3-4周后的小鼠体内的CD4阳性T细胞作为T细胞的供体来源，将它们同时过继转移到半致死剂量辐照的受体小鼠体内(4.5Gy，可杀死大部分外周淋巴细胞)，随后利用蛋白抗原NP-OVA对受体小鼠进行腹腔免疫。二次应答7天后，取小鼠脾脏细胞检测dsRed阳性B细胞的分化命运。同时分选的还有针对另一特定抗原的MD4B细胞，或多克隆幼稚B细胞，同样NP特异的CD38-GL7+FAS+的GCB细胞，以及真正的NP特异性记忆B细胞作为阳性对照。实施例1生发中心B细胞中过渡态亚群的鉴定在本实施例中，发明人详细介绍了生发中心B细胞中过渡态亚群-记忆B细胞前体细胞mKO2hi的鉴定过程和结果。为了鉴定分离不分裂的GCB细胞，发明人构建了一种细胞周期荧光指示剂小鼠UBP-2A-Fucci(Sakaue-Sawano,A.,etal.(2008)."Visualizingspatiotemporaldynamicsofmulticellularcell-cycleprogression."Cell132(3):487-498.)，该小鼠可以在细胞周期静息态G0/G1期表达红色荧光蛋白mKO2，分裂期G2/S/M期表达绿色蛋白mAG。发明人用NP-KLH(NP是一种半抗原，链接在KLH这种大蛋白上作为免疫原，NP是非常常用的免疫手段，可通过追踪BCR(B细胞受体)来确定对于NP抗原的特异性)对Fucci转基因小鼠进行腹腔免疫，发现GL7+FAS+(生发中心常用标记)的GCB细胞可以根据荧光分成几种(如图1a所示),其中，mAG绿色荧光蛋白阳性的细胞为正在分裂期的细胞，没有荧光蛋白的细胞为刚刚完成分裂的细胞，mKO2红色荧光蛋白阳性的细胞为处于G0/G1期的细胞，以及过渡期的双阳性细胞。通过Ki67(一种可以区分G0与G1的蛋白，在G0期不表达)染色，发明人发现mKO2非常高(hi)的细胞处于G0期，没有Ki67的表达(如图1b所示)。尽管如此，这些mKO2hi的细胞依然具备同等水平的GL7与FAS表达水平(如图1c所示)。经过分选，发明人采用破膜染色的方法进行了GCB细胞非常重要的转录因子之一BCL6(根据研究，没有BCL6分子的B细胞无法形成GC)的染色，发现这群mKO2hi的细胞低表达BCL6，同时高表达CD38(记忆B细胞的标志物)，而CD38分子是GCB细胞都不表达的(如图1d所示)。这群mKO2hi的CD38+的细胞高表达并不符合GC特征的定位分子CCR7，CD62L，也同时相似的或者更高水平的表达与GC特征相符的活化标志分子，比如CD44，CD80，CD73(如图1e所示)。发明人利用绵羊红细胞免疫也得到了相似的结果，证明这群细胞可能是发明人要找寻的离开GC的跳出细胞周期的那群细胞。为了排除mKO2hi细胞是刚刚进入GC环境的，发明人利用NIP染色(NIP用来标记NP)来检验这些细胞对抗原的特异性，结果发现它们具备与其他GCB细胞类似的NIP染色水平(结果如图1f所示)。发明人进一步利用NIP检测不同GCB细胞的BCR序列，以分析其高频突变与抗原亲和力，发明人发现mKO2hi细胞拥有与mKO2lo细胞、全体GCB细胞相似的突变率，但是同时具有非常高的抗原亲和力(结果如图1g所示)。这意味着这些细胞经历过GC中的筛选过程，很有可能是要离开GC的细胞。接下来，发明人利用免疫组化对这群细胞进行了定位分析，通过表面分子CXCR4与CD86的共染色(这两个分子已知用来区分明区与暗区)(VictoraGD,SchwickertTA,FooksmanDR,KamphorstAO,Meyer-HermannM,etal.2010.Germinalcenterdynamicsrevealedbymultiphotonmicroscopywithaphotoactivatablefluorescentreporter.Cell143:592–605)，发现绝大部分mKO2hi的细胞都位于明区，这和通常的GCB细胞分布不同(结果如图1h所示)。结合GC定位分子EFNB1与非GC分子CD38，发明人可以在免疫荧光染色中寻找到mKO2hi的细胞。发明人发现，这些细胞更倾向于分布在GC的边缘区域(结果如图1i～1k所示)，这暗示着它们有可能要离开GC。体外培养实验中，发明人发现mKO2hi细胞很容易丢掉GC的特征分子GL7与FAS，进一步指征了它们与普通GCB细胞的不同之处(结果如图1l所示)。发明人把这群细胞定义为CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi细胞，在非Fucci得小鼠背景下，发明人使用G0期的CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-来定义这群细胞。实施例2CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi是记忆B细胞的前体细胞在本实施例中，发明人通过实验验证了CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi(简写成mKO2hiCD38+)细胞具有分化为记忆B细胞的潜能。考虑到CD19+GL7+Fas+CD38+Bcl6-mKO2hi过渡态GC细胞亚群处于细胞周期的G0期，所以它们一定来源于GC细胞中处于G1期的mKO2loCD38-GL7+FAS+的细胞，且很有可能正准备分化形成记忆B细胞。为了进一步探测这群过渡态GCB细胞的特质和其发育途径，发明人利用RNA深度测序分析了该亚群及其对应的G1期GC细胞的基因表达谱。由于这群过渡态细胞所占比例极小(约占GC的5％)，发明人对已报道的单细胞RNA测序方法进行了优化，使其适用于所要分析的约100-200个淋巴细胞群体。通过illumina高通量测序和DESeq2软件的基因差异表达分析，检测到460个基因在mKO2hiCD38+和mKO2loCD38-细胞之间存在差异表达(padj<0.01，结果如图2a所示)。这些差异表达基因按照基因功能可以分为以下几类：(1)调控细胞周期、存活和凋亡的基因；(2)影响细胞定位的基因；(3)细胞表面标志分子可以与CD38一起帮助在非UBP-2A-fucci背景的小鼠中有效的鉴定该过渡态细胞亚群的基因，如Ly6D(如图2c所示)；(4)参与免疫应答的基因和(5)各种转录因子(如图2b所示)。其中非常有意思的是，mKO2hiCD38+细胞显著上调了诸如S1pr1，S1pr4，Gpr183，Ccr7和Sell(L-selectin)等趋化因子受体和细胞黏附作用相关的分子(而趋化因子受体和细胞粘附作用相关的分子是决定细胞在体内定位和运动情况的分子)，这意味着这些过渡态细胞有着要离开GC区域限制的趋势，这也与发明人在组织切片上原位观察到该细胞趋向于在GC边界处分布(如图1i-1k所示)的现象相一致。众所周知，转录因子调控网络是决定细胞表型和命运的关键因素。从测序数据中发明人发现mKO2hiCD38+的GC细胞下调了GCB细胞的主要转录因子Bcl-6(与染色结果一致)以及之前被报道有帮助维持GC状态功能的转录因子Bach2，而诱导浆细胞分化的转录因子BLIMP1并没有在mKO2hiCD38+的GC细胞检测到有上调。另一方面，发明人发现该过渡态细胞上调了转录因子Klf2和Zbtb32(结果如图2b所示)，而这两个转录因子都曾被报道在记忆B细胞中高表达。在抗原特异性的B细胞中下调转录因子Bcl-6和Bach2，显著提高了GCB细胞的比例，而过表达上调转录因子KLF2和ZBTB32则减少了GC反应(结果如图2d所示)，进一步证明了mKO2hiCD38+的GCB细胞已经开启了一套与维持GC阶段不相容的转录调控程序，进一步暗示其即将离开生发中心。为了进一步验证mKO2hiCD38+离开生发中心后的命运，究竟是记忆B细胞还是浆细胞，发明人对记忆B细胞和浆细胞(位于脾脏和骨髓的)也同样进行了100个细胞RNA测序，并且和以上两群GCB细胞的数据同时进行比较分析。生物信息学主成分分析(主成分分析的基本思想在于利用正交变换降低变量的维度(比如说发明人测序得到每个样品上万个基因的表达量，维度太高不利于分析)，但同时又保留原变量中最重要的信息(即造成差异最大的部分)，从而方便分析不同样品之间的聚类情况。)显示脾脏和骨髓的浆细胞可以很好的聚类在一起，且在第一主成分上均和其他细胞类群相差甚远。而当发明人关注其他三类细胞时，可以发现mKO2hiCD38+的GCB细胞落在mKO2loCD38-的GCB细胞和记忆B细胞之间，暗示其很有可能正处在往记忆B细胞分化的阶段上，而非浆细胞(结果如图2e所示)。为了在功能上验证该过渡态GCB细胞确是记忆B细胞的前体细胞，发明人通过流式，从蛋白抗原NP-KLH腹腔免疫的小鼠体内分选出NP特异性的CD38+GL7+FAS+CD19+Bcl6-的GCB细胞(约2x104)作为B细胞的供体来源，同时分离蛋白抗原OVA腹腔免疫过的小鼠体内的CD4阳性T细胞作为T细胞的供体来源，将它们同时过继转移到一个半致死剂量辐照的受体小鼠体内，随后利用蛋白抗原NP-OVA对受体小鼠进行腹腔免疫。发明人发现，CD38+GL7+FAS+CD19+Bcl6-的GCB细胞几乎具有和体内真正的记忆B细胞相同的二次免疫应答能力，能在二次免疫后7天时快速重新进入生发中心反应和生成浆细胞。而针对另一特定抗原的MD4B细胞，或多克隆幼稚B细胞，以及同样NP特异的CD38-GL7+FAS+的GCB细胞都没有类似的快速二次应答的能力(结果图2f-2g所示)。综上，发明人可以得出结论即具有mKO2hiCD38+GL7+FAS+CD19+Bcl6-特征的GC过渡态B细胞是生发中心中形成记忆B细胞的前体细胞，被定义为GC-MP细胞(GC-derivedmemoryBcellprecursors)。同时为了使用方便，发明人将mKO2loCD38-GL7+FAS+的处于G1期的GCB细胞称为GC-MPP细胞，因其中包含了GC-MP的前体细胞。实施例3白介素-9(IL-9)促进GC-MP细胞的发育和向记忆B细胞的分化为了鉴定促进GC-MP发育和分化的胞外因子，发明人进一步利用生物信息方法分析了测序数据，希望得到某些线索和暗示。发明人通过基因集富集分析(GSEA)比较了GC-MP细胞和GC-MPP细胞之间差异表达基因富集的信号通路，其中JAK-STAT信号通路引起了发明人极大兴趣(结果如图5a所示)，暗示在GC-MP细胞在JAK-STAT通路上与GC-MPP有特殊之处，或是该通路促进了GC-MPP形成GC-MP，或是该通路对GC-MP本身的功能和后续分化具有重要作用。另一方面，由于转录因子的mRNA水平和转录因子的活性之间并不直接相关，为了GC-MP中的关键转录因子，利用先前报导的测序数据和算法构建了B细胞特异的转录因子-靶标基因作用网络，然后通过转录因子靶标基因的表达差异分析了在GC-MP与GC-MPP中转录因子活性的变化。其中STAT1转录因子的活性在GC-MP细胞中上升最为显著，提示了STAT1转录因子对GC-MP的发育和功能起到重要作用(结果如图5b所示)。激活JAK-STAT通路的主要信号来源即细胞因子，且是可以激活STAT1的细胞因子。巧合的是，发明人在差异表达分析中发现白介素-9受体(IL-9R)在GC-MP上显著高表达(结果如图2b所示)，而此前IL-9通路已被报道可以激活STAT1通路(以及上调L-selectin)。由于没有商业化的针对小鼠IL-9R的抗体，为了检测IL-9R在GC-MP细胞膜上的蛋白表达水平，发明人通过将细胞与IL-9孵育再用IL-9的抗体进行染色的实验方法，发现几乎所有的GCB细胞和非GCB细胞的膜表面上都有少量IL-9R的表达，但是在GC-MP上表达量要显著高出许多(结果如图3a，3b所示)。为了验证IL-9是否能影响GC-MP细胞群的发育和分化形成记忆B细胞，发明人通过给免疫后的小鼠腹腔注射IL-9或者IL-9阻断抗体(anti-IL-9)，在24小时后观察其对生发中心反应的快速影响。通过流式分选出PBS对照处理、IL-9处理和anti-IL-9处理后小鼠GCB细胞中的GC-MP和GC-MPP细胞并进行100细胞RNA测序，GSEA分析显示IL-9处理相比PBS处理会使GC-MPP细胞富集GC-MP中的标志基因，相一致地，PBS处理相比anti-IL-9处理，会能在GC-MPP细胞中富集GC-MP中的标志基因，即暗示IL-9信号可能促进GC-MPP向GC-MP转变。另外，IL-9处理也会使GC-MP细胞与记忆B细胞在表达谱上更加接近(结果图3c,3d,3e所示)。发明人同样在组织切片上原位观察到原本就相对靠近GC边界的GC-MP在IL-9处理后会更加靠近GC边界，而anti-IL-9的效果则相反(结果如图3f，3g所示)，暗示IL-9信号可以影响有关细胞定位的基因表达，推动B细胞离开GC环境。而与此相一致的是，流式分析的结果也显示IL-9处理后GC-MP的比例会下降，很可能是离开GC状态分化成为记忆B细胞，相反anti-IL-9处理会增加GC-MP的比例，即在缺失IL-9信号的情况下更多的细胞会被困在GC状态而无法离开继续分化(结果如图3h所示)。综上，IL-9的信号可以持续指导GCB细胞进入GC-MP的状态，推动已经形成的GC-MP离开GC状态并继续分化。为了验证IL-9的功能，发明人在NP-KLH免疫的小鼠第八天注射IL-9或者IL-9阻断抗体,在两天和三天后观察。发现IL-9的处理可以显著提升记忆B细胞的比例，而阻断抗体则可以显著抑制记忆B细胞的比例(结果图4a，4b所示)。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页1 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