一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.通式(Ⅰ)结构的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，L为O原子、

当L为O原子时，R选自H、(C₁-C₃)的直链烷基或C₃支链烷基；

当L为时，R选自H、饱和或不饱和烷基、烷氧基、卤素、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基、COOR₁、CONR₁R₂；

R₁和R₂独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基；或R₁和R₂与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R₁和R₂连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，任选包括1或2个碳碳双键或叁键，任选被1-3个相同或不同的R₃取代；

R₃为C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基。

2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，烷基选自C₁-C₆的直链烷基、C₃-C₆的支链烷基、C₃-C₇的环烷基；不饱和烷基选自C₂-C₆的烯基或C₂-C₆的炔基。

3.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，芳基选自苯基、联苯基或萘基；或芳基任选地被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳烷基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基取代。

4.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，芳烷基选自-(CH₂)_1-3-芳基。

5.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、吗啉基、哌啶基、-COOR₄、-CONR₄R₅和-NR₄R₅的取代基取代；R₄和R₅独立地选自H和烷基。

6.根据权利要求1-5任一所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式：

7.权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物的制备方法，其特征在于，方法如下：

1)取莪术醇，溶于干燥的四氢呋喃，加入氢化钠，加热回流2h，冷却，加入氯乙酸乙酯，继续回流；待反应完毕后，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，得产物1a；

2)取产物1a，溶于乙醇与水的混合溶液中，加入氢氧化锂一水物，室温搅拌4h；旋蒸去除乙醇，加水适量，10％盐酸调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得产物2a。

8.权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物的制备方法，其特征在于，方法如下：

1)取4-甲基哌啶，溶于干燥的四氢呋喃溶液，加入三乙胺，室温搅拌条件下向其中逐滴缓慢滴加含氯乙酰氯的四氢呋喃，1h滴加完毕，室温条件下继续反应2h，待反应完毕后，浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，真空干燥，得反应物；

2)取莪术醇，溶于干燥的四氢呋喃溶液，加入氢化钠，加热升温回流2h，稍冷放凉后，加入步骤1)所得化合物，继续加热升温回流14h，TLC方法监测反应；待反应完毕后，浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得产物3a。

9.权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物的制备方法，其特征在于，方法如下：

1)取4-哌啶甲酸乙酯，溶于干燥的四氢呋喃溶液，加入三乙胺，室温搅拌条件下向其中逐滴缓慢滴加含氯乙酰氯的四氢呋喃，1h滴加完毕，室温条件下继续反应2h，待反应完毕后，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，真空干燥，得粗产物；

2)取莪术醇，溶于干燥的四氢呋喃溶液，加入氢化钠，加热升温回流2h，稍冷放凉后，加入步骤1)所得粗产物，继续加热升温回流14h，待反应完毕后，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得产物4a；

3)取步骤2)产物4a，溶于乙醇与水的混合溶液中，加入氢氧化锂一水物，室温搅拌4h，反应完毕后，旋蒸去除乙醇加水适量，10％盐酸调节pH至5-6，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠水溶液反洗乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得产物5a；

4)取步骤3)产物5a，对甲氧基苯胺，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和4-二甲氨基吡啶置于茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌6h，待反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，10％盐酸反洗，10％碳酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得产物6a。

10.权利要求1-6任一所述的具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的作用。