ROR1特异性抗体和嵌合抗原受体的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年1月16日提交的题为“ror1特异性抗体和嵌合抗原受体”的美国临时专利申请号62/104,664的优先权，通过引用将该申请的内容全文纳入本文。

通过引用纳入序列表

本申请与电子格式的序列表一同提交。所提供的序列表名称为735042001740seqlist.txt，创建于2016年1月18日，其文件大小为215,631kb。该序列表的电子格式的信息通过引用其全文纳入本文。

本发明在一些方面中涉及ror1结合分子，具体地，涉及抗ror1抗体，包括抗体片段。本发明还涉及包含所述抗体的重组受体，包括含有所述抗体的嵌合抗原受体(car)。本发明还涉及表达所述受体和抗体的经遗传工程改造的细胞，及其在过继细胞疗法中的应用。

背景

受体酪氨酸激酶样孤独受体1(ror1)是一种在胚胎发生期间表达，但通常不在正常成体细胞上表达的跨膜受体。然而，ror1在多种不同癌症的情况中表达，其中其涉及细胞信号转导以促进肿瘤细胞存活。由于ror1一般不在正常细胞上表达，ror1对于治疗而言是肿瘤特异性和/或肿瘤相关的靶标。可获得多种ror1-结合分子，包括抗ror1抗体。也可获得含有抗ror1抗体部分的嵌合抗原受体，和表达这种嵌合受体的细胞。需要改进的ror1-结合分子和经工程改造的ror1靶向性细胞。例如，需要具有免疫原性降低的分子和细胞，和全人抗体，其包括特异性地结合至ror1的抗体片段，以及表达所述人抗体的嵌合受体，以用于过继细胞疗法。提供了满足上述需求的实施方式。

概述

提供了ror1-结合分子，包括多肽，例如抗ror1抗体，包括抗原结合性抗体片段，例如单结构域抗体(例如，单独vh)，包括scfv片段在内的单链片段，以及包含所述抗体的多肽，包括融合蛋白、受体，例如重组受体，包括嵌合受体例如含有所述抗体作为抗原识别部分的嵌合抗原受体(car)。在具体实施方式中，所述抗体是人抗体，例如包括scfv在内的人单链片段。

提供了抗体或其抗原结合片段，包括特异性结合至ror1，如特异性结合至人ror1的那些。在一些实施方式中，所述抗体包含具体的互补决定区(cdr)，包括重链cdr(cdr-h)和轻链cdr(cdr-l)，如所述的任何对应部分。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括重链可变(vh)区。在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括vh区和轻链可变(vl)区。

在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变(vh)区，该重链可变区含有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)和/或seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的重链可变(vh)序列内含有的cdr-h3。

提供了抗体或其抗原结合片段，其包括与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的重链可变(vh)区氨基酸序列有至少90％序列相同性的vh区。在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其包括与seqidno：8、10、13、15、17或19中所示的重链可变(vh)区氨基酸序列有至少90％序列相同性，如与其有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列相同性的vh区。

在任意这些实施方式的一些中，该vh区包含含有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)；或seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h3。在任意这些实施方式的一些中，vh区包括重链互补决定区3(cdr-h3)，其具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列，和/或seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h3。在一些实施方式中，vh区包括具有seqidno：72所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)和/或seqidno：85所示的vh序列内含有的cdr-h3。

在任意这些实施方式的一些中，vh区包括重链互补决定区1(cdr-h1)，其包含seqidno：20、27、33、155、156、157、158、159、160、161、162或163所示的氨基酸序列，和/或包含seqidno：269、270、271、272、273、274、275、276、278或279所示的氨基酸序列，和/或包含seqidno：75、77、79、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289所示的氨基酸序列，和/或在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h1；和/或重链互补决定区2(cdr-h2)，其包含seqidno：21、26、28、34、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173或318所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302或303所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316或317所示的氨基酸序列，和/或在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h2。在任意这些实施方式的一些中，vh区包括具有seqidno：20、27或33所示的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr-h1)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h1；和/或具有seqidno：21、26、28、或34所示的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr-h2)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h2。

提供了抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变(vh)区，其包含重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2和cdr-h3，其中cdr-h1包含seqidno：20、27、33、74、75、76、77、78、79、155、156、157、158、159、160、161、162或163所示的氨基酸序列；cdr-h2包含seqidno：21、26、28、34、80、81、82、83、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、或318所示的氨基酸序列；和/或cdr-h3包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其包括具有seqidno：20、27、或33所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：21、26、28、或34所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。

在任意这些实施方式的一些中，抗体包括具有氨基酸序列vsnyeyyfdy(seqidno：29)、dfgrwgyyfdy(seqidno：52)、dfgrwsyyfdy(seqidno：35)或dssydafdi(seqidno：22)的cdr-h3。

在任意这些实施方式的一些中，抗体包括vh区，其包含分别具有seqidno：20、21、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：20、26、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：27、28、和29的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：33、34、和35的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：33、34、和52的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别包含seqidno：27、164和45的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和68的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和64的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和66的序列；分别具有seqidno：33、318、和35的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和70的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和53的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和56的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和61的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和59的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、171和60的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：155、34和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：156、34和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和50的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和51的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：161、169和54的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：159、167和57的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、168和58的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和62的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和63的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和65的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：157、165和67的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：163、173和69的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、71的序列；或者cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、174的序列。在一些实施方式中，任何上述提供的抗体或片段可含有相应的cdr(例如，cdr-h1或cdr-h2)，根据本领域技术人员已知和所述的替代性编号方案。

在任意这些实施方式的一些中，抗体包括vh区，其包含分别具有seqidno：20、21、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：20、26、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：27、28、和29的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；分别具有seqidno：33、34、和35的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；或分别具有seqidno：33、34、和52的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3。在一些实施方式中，抗体包括vh区，其包含分别具有seqidno：27、28、和29的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3；或分别具有seqidno：33、34、和52的序列的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3。在一些实施方式中，抗体包括vh区，其包含分别具有seqidno：20、21、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；分别具有seqidno：20、26、和22的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；分别具有seqidno：27、28、和29的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；或分别具有seqidno：33、34、和35的序列的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。

提供了抗体或其抗原结合片段，其包括重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2和cdr-h3，分别包含seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的氨基酸序列。在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其包括vh区，该vh区包含重链cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，分别具有在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体包括vh区，其包含重链cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，分别具有在seqidno：8或10所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体包括vh区，其包含重链cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，分别具有在seqidno：13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3的氨基酸序列。

在任意这些实施方式的一些中，vh区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4，其分别包含与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。在任意这些实施方式的一些中，vh区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4序列，其分别具有与seqidno：8、10、13、15、17或19中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。在一些实施方式中，vh区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4序列，其分别具有与seqidno：8、10、13、15、17或19中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和/或fr4至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、98％、99％序列相同性。在一些实施方式中，vh区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和fr4序列，其分别具有与seqidno：8、10、13、15、17或19中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和fr4至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、98％、99％序列相同性。

在任意这些实施方式的一些中，vh区含具有seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209中所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，vh区含具有seqidno：8、10、13、15、17、或19中所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述vh区具有seqidno：8或10所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述vh区具有seqidno：13、15、17或19所示的氨基酸序列。

在任意这些实施方式的一些中，所述vh区包含分别如seqidno：20、26、和22所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：19所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，所述vh区包含分别如seqidno：33、34、和52所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：10所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，所述vh区包含分别如seqidno：33、34、和35所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：13所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，所述vh区包含分别如seqidno：27、28、和29所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：15所示的氨基酸序列。

在任何这类提供的实施方式中，抗体或抗原结合片段是仅重链、仅vh、和/或不包含vl或其抗原结合部分和/或抗体的抗原结合位点或片段包括来自仅重链的残基和/或不包括来自轻链的残基。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段不含轻链可变(vl)区，不含cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3，和/或是含仅vh区的单结构域抗体(sdab)。在一些实施方式中，抗体或片段是含仅来自任何所述的vh区的sdab。

在任何含有任何上述vh区序列的抗体或片段的一些实施方式中，该抗体或片段还含有轻链可变(vl)区。在一些这类实施方式中，vl区具有与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列的至少90％序列相同性，如与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性。在一些这类实施方式中，vl区具有与seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列的至少90％序列相同性，如与seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列的至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性。

在任意这些实施方式的一些中，vl区包含轻链互补决定区3(cdr-l3)，其包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，vl区含有轻链互补决定区3(cdr-l3)，其具有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48或49所示的氨基酸序列。

在任意这些实施方式的一些中，vl区含有包含seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219或220所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)和/或在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl序列内含有的cdr-l1；和/或包含seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)和/或在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl序列内含有的cdr-l2。在任意这些实施方式的一些中，vl区包括具有seqidno：23、30或36所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)和/或在seqidno：14、16、或18所示的vl序列内含有的cdr-l1；和/或具有seqidno：24、31或37所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)和/或在seqidno：14、16、或18所示的vl序列内含有的cdr-l2。

在任意这些实施方式的一些中，vl区含有含有seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219或220所示的氨基酸序列的cdr-l1；含有seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的cdr-l2；和含有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的氨基酸序列的cdr-l3。在任意这些实施方式的一些中，vl区含有具有seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的cdr-l1；具有seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的cdr-l2；和具有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、或49所示的氨基酸序列的cdr-l3。

在任意这些实施方式的一些中，cdr-l3具有seqidno：25、32或38所示的氨基酸序列。

在任意这些实施方式的一些中，抗体包括vl区，其包含分别包含seqidno：23、24、和25的序列的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3；分别包含seqidno：30、31、和32的序列的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3；分别包含seqidno：36、37、和38的序列的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3；分别包含seqidno：216、227、和40的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：218、229、和39的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：219、230、和43的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：220、231、和46的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：210、221、和49的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：210、221、和233的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：211、222、和48的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：212、223、和42的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：214、225、和232的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：215、226、和44的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：217、228、和41的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：36、37、和38的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或分别包含seqidno：213、224、和47的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段包括vl区，其包括分别包含seqidno：23、24、和25的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；分别包含seqidno：30、31、和32的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或分别包含seqidno：36、37、和38的序列的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3

在任意这些实施方式的一些中，vl区分别含有在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3。在任意这些实施方式的一些中，vl区分别含有在seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3。

在任意这些实施方式的一些中，vl区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4，其分别具有与seqidno：14、16、或18中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。在一些实施方式中，vl区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4序列，其分别具有与seqidno：14、16、或18中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和/或fr4至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、98％、99％序列相同性。在一些实施方式中，vl区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和fr4序列，其分别具有与seqidno：14、16、或18中所示的氨基酸序列的fr1、fr2、fr3、和fr4至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、98％、99％序列相同性。

在任意这些实施方式的一些中，vl区分具有seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列。在任意这些实施方式的一些中，vl区具有seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列。

提供了抗体或其抗原结合片段，其含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列的氨基酸序列；和/或含有在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3序列的氨基酸序列。在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其含有在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2、或cdr-h3序列的氨基酸序列；和/或含有在seqidno：14、16、或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2、或cdr-l3序列的氨基酸序列。

提供了抗体或其抗原结合片段，其包括分别具有与seqidno：19和18至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；分别具有与seqidno：17和18至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的vh和vl区；分别具有与seqidno：15和16至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的vh和vl区；分别具有与seqidno：13和14至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：182和242至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：182和246至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：182和247至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：185和248至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：186和248至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：175和234至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：175和235至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：176和236至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：176和237至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：177和238至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：179和240至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：180和241至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：181和241至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：183和243至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：183和244至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：184和243至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：184和244至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：183和245至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；包含分别具有与seqidno：184和245至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；或包含分别具有与seqidno：178和239至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的氨基酸序列的vh和vl区。

在一些实施方式中，提供了抗体或其抗原结合片段，其包括分别具有seqidno：19和18所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别具有seqidno：17和18所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别具有seqidno：15和16所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别具有seqidno：13和14所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：182和242所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：182和246所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：182和247所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：185和248所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：186和248所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：175和234所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：175和235所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：176和236所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：176和237所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：177和238所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：179和240所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：180和241所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：181和241所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：183和243所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：183和244所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：184和243所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：184和244所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：183和245所示的氨基酸序列的vh和vl区；分别包含seqidno：184和245所示的氨基酸序列的vh和vl区；或分别包含seqidno：178和239所示的氨基酸序列的vh和vl区。

在任意这些实施方式的一些中，vh和vl区分别包含seqidno：19和18的氨基酸序列；vh和vl区分别包含seqidno：17和18的氨基酸序列；vh和vl区分别包含seqidno：15和16的氨基酸序列；或vh和vl区分别包含seqidno：13和14的氨基酸序列。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段特异性结合至ror1蛋白。在一些实施方式中，抗体或片段具有针对ror1蛋白的结合亲和性，其ec50为或约0.1nm至100nm，0.5nm至50nm或1nm至10nm。在一些实施方式中，抗体或片段具有针对ror1蛋白的结合亲和性，其ec50小于或小于约100nm，小于或小于约50nm，小于或小于约10nm或者小于或小于约1nm。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段具有针对ror1蛋白(如人ror1蛋白)的结合亲和性，其与相应的抗ror1抗体r12的相应形式或其抗原结合片段针对相同ror1蛋白的结合亲和性至少一样高或至少基本一样高，该片段任选地是r12的scfv片段。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段特异性结合至与抗ror1抗体r12或其抗原结合片段特异性结合的表位相同或重叠的ror1蛋白(如人ror1蛋白)的表位，该片段任选地是r12的scfv片段。在一些实施方式中，抗体或片段抑制抗ror1抗体r12或其抗原结合片段(其任选地是r12的scfv片段)与ror1蛋白(如人ror1蛋白)的结合超过或超过约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％，如超过或超过约80％或者超过或超过约90％。

在任意这些实施方式的一些中，ror1蛋白是人ror1蛋白，并且抗体或片段结合至人ror1蛋白。在一些实施方式中，人ror1蛋白具有seqidno：103所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，提供了抗人ror1抗体。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段结合ror1蛋白(如人ror1蛋白)的胞外部分内的表位。在一些实施方式中，ror1的胞外部分含有seqidno：103的氨基酸1-337。在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段结合至ror1蛋白(如人ror1蛋白)的表位，其含有ror1蛋白的ig结构域或fz结构域内的残基。在一些实施方式中，表位含有在ror1蛋白的fz结构域内的残基和在ror1蛋白的ig结构域内的残基。在一些实施方式中，ig结构域是含有seqidno：103所示的氨基酸序列的残基13-118的结构域；和/或fz结构域含有seqidno：103所示的氨基酸序列的残基136-270。

在一些实施方式中，ror1蛋白是小鼠ror1蛋白，并且抗体或片段结合至小鼠ror1蛋白。在一些实施方式中，小鼠ror1蛋白具有seqidno：106所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体或片段结合至与抗ror1抗体r12或其抗原结合片段(其任选地是r12的scdv片段)特异性结合的表位重叠的人ror1蛋白的表位，所述抗体或片段也结合至小鼠ror1。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段不特异性结合至小鼠ror1蛋白或不特异性结合至具有seqidno：106所示的氨基酸序列的蛋白质。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段不含抗ror1抗体r12和/或抗ror1抗体2a2的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3和/或cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3序列。在一些实施方式中，抗体或片段不含与抗ror1抗体r12和/或抗ror1抗体2a2的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3和/或cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3序列。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段是人抗体或片段。

提供了人抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至与由任何上述提供的抗体或其抗原结合片段或由命名为r12的抗ror1抗体或其抗原结合片段特异性结合的表位相同或重叠的ror1蛋白(如人ror1蛋白)的表位。还提供了人抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至ror1并与任何上述提供的抗体或其抗原结合片段或命名为r12的抗ror1抗体或其抗原结合片段竞争结合ror1，如人ror1蛋白。在一些实施方式中，人抗体或片段含有与在命名为r12和/或2a2的抗体中存在的相应cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3不同的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3、cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3。

在任意这些实施方式的一些中，人抗体或片段含有vh区，其具有与由种系核苷酸人重链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，与由种系核苷酸人重链d区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，和/或与由种系核苷酸人重链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分。在任意这些实施方式的一些中，人抗体或片段含有va1e区，其具有与由种系核苷酸人κ或λ链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，和/或与由种系核苷酸人κ或λ链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分。

在任意这些实施方式的一些中，人抗体或片段含有cdr-h1和/或cdr-h2，其分别具有与在由种系核苷酸人重链v区段编码的序列内的cdr-h1和/或cdr-h2的氨基酸序列相比100％相同或具有不超过一个氨基酸差异的序列；和/或含有cdr-l1和/或cdr-l2，其分别具有与在由种系核苷酸人κ或λv区段编码的序列内的cdr-l1和/或cdr-l2的氨基酸序列相比100％相同或具有不超过一个氨基酸差异的序列。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段是重组的。在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段是单克隆的。

在任意这些实施方式的一些中，抗体或片段是抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗体是单链片段。在一些实施方式中，抗体是单结构域抗体，如仅含vh区的单结构域抗体。在一些实施方式中，抗体同时含有vh区和vl区，并且是其中抗体可变区通过柔性接头连接的片段。

在任意这些实施方式的一些中，片段是scfv。在一些实施方式中，scfv含有具有seqidno：91所示的序列的接头。在一些实施方式中，scfv含有seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列，或显示与seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，scfv含有seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列，或显示与seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，scfv含有seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列。

在一些方面中，所述scfv包含vh、接头和vl，其如seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示，或与所述序列具有至少是或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同性的序列，但其中，所述vh和vl以相较于所述序列相反的取向设置，即vl-vh。

在一些实施方式中，抗体或片段包含seqidno：19所示的vh区和seqidno：18所示的vl区，和/或抗体或片段包含seqidno：12所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体或片段包含seqidno：13所示的vh区和seqidno：14所示的vl区，和/或抗体或片段包含seqidno：6所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体或片段包含seqidno：15所示的vh区和seqidno：16所示的vl区，和/或抗体或片段包含seqidno：4所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体或片段包含seqidno：17所示的vh区和seqidno：18所示的vl区，和/或抗体或片段包含seqidno：2所示的氨基酸序列。

提供了单链细胞表面蛋白，其含有任何提供的单链抗体片段。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有任何提供的单结构域抗体。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有具有seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的序列的vh区。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有任何提供的scfv抗体片段。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268的scfv序列。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有seqidno：2、4、6或12的scfv序列。在一些实施方式中，单链细胞表面蛋白含有seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268的scfv序列，但其中与该序列相比，vh和vl设置成相反取向，即，vl-vh。

在任意这些实施方式的一些中，所述抗体或片段还包括免疫球蛋白恒定区的至少部分。在一些实施方式中，抗体或片段还含有间隔子。在一些实施方式中，抗体或片段含有seqidno：108所示的间隔子。在一些实施方式中，抗体或片段含有seqidno：142所示的间隔子。在一些实施方式中，抗体或片段含有seqidno：143所示的间隔子。在一些实施方式中，抗体或片段含有免疫球蛋白恒定区，其含有fc区。在一些实施方式中，fc区是人igg的fc区。

还提供了含有任何提供的抗体或片段的偶联物。还提供了含有任何提供的单链细胞表面蛋白的偶联物。在一些实施方式中，偶联物含有与抗体或抗原结合片段直接或间接连接的异源部分。在一些实施方式中，偶联物可以是融合蛋白或嵌合分子。在一些实施方式中，异源部分是效应结构域。

在一些实施方式中，提供了偶联物、融合蛋白或嵌合分子，其含有a)任何提供的抗体或抗原结合片段和b)效应结构域。在一些实施方式中，效应结构域不在单个多肽链中与抗体或其抗原结合片段天然联接。在一些实施方式中，效应结构域是化疗剂或毒素。在一些实施方式中，效应结构域含有信号转导结构域，其能够向细胞，如免疫细胞，如淋巴细胞递送信号，例如，活化信号、共刺激信号、抑制信号和/或抑制性信号。

还提供了嵌合抗原受体(car)其包括含有任何提供的抗体或抗原结合片段的胞外部分以及胞内信号转导结构域。在一些实施方式中，所述抗体或片段是scfv，且所述胞内信号转导结构域包含itam。在一些实施方式中，所述胞内信号转导结构域含有cd3-ζ链的ζ链的信号转导结构域。

在任意这些实施方式的一些中，car也含有连接胞外结构域和胞内信号转导结构域的跨膜结构域。在一些实施方式中，所述跨膜结构域含有共刺激分子的跨膜部分，所述共刺激分子例如t细胞共刺激分子，例如，cd28和/或41bb。在一些实施方式中，t细胞共刺激分子是cd28或41bb。在一些实施方式中，胞内信号转导结构域也包含t细胞共刺激分子的胞内结构域。在一些方面中，t细胞共刺激分子是cd28或41bb。

在任何提供的car的一些实施方式中，所述car含有本文提供的抗体或抗原结合片段，是cd28或其变体的跨膜部分，和包含cd28或其功能变体的信号转导结构域和cd3ζ或其功能变体的信号转导部分的胞内信号转导结构域。在一些这类实施方式中，受体还包含含有ig铰链，例如，igg4铰链的间隔子，如仅铰链的间隔子，在抗体或抗原结合片段以及跨膜结构域之间。

在任何提供的car的一些实施方式中，所述car含有本文提供的抗体或抗原结合片段，是cd28或其变体的跨膜部分，和包含4-1bb或其功能变体的信号转导结构域和cd3ζ或其功能变体的信号转导部分的胞内信号转导结构域。在一些这类实施方式中，受体还包含含有ig铰链，例如，igg4铰链的间隔子，如仅铰链的间隔子，在抗体或抗原结合片段以及跨膜结构域之间。

提供了编码任何提供的抗体或其片段，任何提供的单链细胞表面蛋白，任何提供的偶联物，或任何提供的car的核酸。在一些实施方式中，编码抗体或抗原结合片段的核酸包含seqidno：7或9所述的核苷酸序列或显示与seqidno：7或9所示的序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列相同性的核苷酸序列。在一些实施方式中，编码抗体或抗原结合片段的核酸包含seqidno：1、3、5或11所述的核苷酸序列或显示与seqidno：1、3、5或11所示的序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列相同性的核苷酸序列。

还提供了含有任何提供的抗体或片段，任何提供的单链细胞表面蛋白，任何提供的偶联物，或任何提供的car的细胞。在一些实施方式中，细胞是经工程改造的表达受体的细胞并且含有任何提供的抗体或片段，任何单链细胞表面蛋白，任何提供的偶联物，或任何提供的car。在一些实施方式中，细胞或工程改造的细胞是t细胞。

提供了含有任何提供的抗体或片段，任何提供的单链细胞表面蛋白，任何提供的偶联物，或任何提供的car的细胞，或任何提供的细胞的组合物或药物组合物。在一些实施方式中，组合物或药物组合物含有药学上可接受的赋形剂。

提供了治疗方法，其包括向具有与ror1相关的疾病或病症的对象给予任何提供的组合物或药物组合物。提供了治疗方法，其包括向具有与ror1相关的疾病或病症的对象给予任何提供的抗体或片段，任何提供的单链细胞表面蛋白，任何提供的偶联物，任何提供的car或任何提供的细胞。

提供了用于治疗与ror1相关的疾病或病症的任何提供的组合物或药物组合物。提供了任何提供的组合物或药物组合物用于制备用于治疗与ror1相关的疾病或病症的药物的用途。

在任意这些实施方式的一些中，疾病或病症是ror-1-表达型癌症。在一些实施方式中，ror-1-表达型癌症是b细胞白血病、淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、aml、急性髓细胞样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胃癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌或头颈癌。

在一些实施方式中，相较于与所述抗体竞争结合至重叠表位的参比抗体(或包含所述参比抗体的受体)的给予而言，所述抗体或受体，或含有其的偶联物或细胞的给予与较低程度的免疫原性相关联。在一些方面中，所述参比抗体是人源化的、嵌合或非人抗体。

附图简要说明

图1a显示表达针对ror1表达细胞的各种抗ror1特异性car的原代人cd8+t细胞的溶细胞活性。单独的tegfr是阴性对照；r12是r12scfvcar。图1b显示与ror1表达细胞共培养后表达各种抗ror1特异性car的原代人cd8+t细胞的细胞因子分泌。单独的tegfr是阴性对照；r12是r12scfvcar。

图2显示与人ror1表达细胞(hror1)或小鼠ror1表达细胞(mror1)共培养后表达各种抗ror1特异性car的原代人cd8+t细胞的细胞因子分泌。单独的tegfr是阴性对照；r12是r12scfvcar。

具体实施方式

提供了ror1结合分子，包括抗体(包括抗原结合抗体片段，例如重链可变(vh)区和单链片段，包括scfv)和重组受体，包括含有此类抗体和片段的嵌合受体，编码此类抗体和片段的核酸，以及表达和产生这些抗体和片段的细胞，如重组细胞。本发明还提供了制备和使用抗体和片段以及表达或含有抗体和片段的细胞的方法。

i.ror1结合分子

在一些方面提供了ror1结合分子，例如ror1结合多肽。这样的结合分子包括与ror1蛋白，例如人ror1蛋白特异性结合的抗体(包括抗原结合片段)。结合分子之中也是含有此类抗体的多肽，包括单链细胞表面蛋白，例如含有此类抗体的重组受体，例如嵌合抗原受体。

a.ror1抗体

提供抗ror1抗体，包括功能性抗体片段。在一些实施方案中，抗体包括单结构域抗体，其包含不与轻链抗原结合位点配对的可变重链和/或不具有能够特异性结合ror1的抗体的任何另外的抗体结构域或结合位点。抗体之中也是多结构域抗体，如含有vh结构域和vl结构域的抗体，其包含单结构域抗体的vh结构域或其抗原结合位点。在一些实施方式中，抗体包括可变重链和可变轻链，例如scfv。抗体包括特异性结合ror1，例如人ror1的抗体。所提供的抗ror1抗体是人抗体。所述抗体包括分离的抗体。所述分子包括分离的分子。还提供含有此类抗体的分子，例如单链蛋白，融合蛋白和/或重组受体，例如嵌合受体，包括抗原受体。

本文术语“抗体”以最广义使用并且包括多克隆和单克隆抗体，包括完整抗体和功能性(抗原-结合)抗体片段，包括片段抗原结合(fab)片段、f(ab′)2片段、fab′片段、fv片段、重组igg(rigg)片段、能够特异性结合抗原的可变重链(vh)区、单链抗体片段，包括单链可变片段(scfv)，和单结构域抗体(例如，sdab、sdfv、纳米抗体)片段。该术语包括免疫球蛋白的遗传工程改造和/或其他修饰的形式，如胞内抗体、肽抗体、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体，和异源偶联抗体、多特异性例如，双特异性抗体、双抗体、三抗体，和四抗体、串联二-scfv、串联三-scfv。除非另外说明，术语“抗体”应理解为包括其功能性抗体片段。该术语也包括完整或全长抗体，包括任意类型或亚型的抗体，包括igg及其亚型，igm、ige、iga，和igd。

术语“互补决定区”和“cdr”与“高变区”或“hvr”同义，是本领域已知的，指抗体可变区内非连续的氨基酸序列，其赋予抗体特异性和/或结合亲和性。通常，在各重链可变区中存在三种cdr(cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3)且在各轻链可变区中存在三种cdr(cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3)。“框架区”和“fr”是本领域已知的，其指所述重链和轻链的可变区的非cdr部分。一般，在各全长重链可变区中存在四个fr(fr-h1、fr-h2、fr-h3和fr-h4)，并且在各全长轻链可变区中存在四个fr(fr-l1、fr-l2、fr-l3和fr-l4)。

可以使用多种熟知的方案中的任一种容易地确定给定cdr或fr的精确氨基酸序列边界，包括以下文献：kabat等(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(《热门免疫学蛋白质的序列》)，第5版，马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院公共卫生服务部(publichealthservice)(“kabat”编号方案)，al-lazikani等(1997)jmb273，927-948(“chothia”编号方案)，maccallum等，j.mol.biol.262：732-745(1996)，“antibody-antigeninteractions：contactanalysisandbindingsitetopography(抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点拓扑学)”，j.mol.biol.262，732-745(“接触”编号方案)，martin等，proc.natl.acad.sci.，86：9268-9272(1989)(“abm”编号方案)，lefrancmp等，“imgtuniquenumberingforimmunoglobulinandtcellreceptorvariabledomainsandigsuperfamilyv-likedomains(免疫球蛋白和t细胞受体可变结构域和ig超家族v样结构域的imgt独特编号)”，devcompimmunol，2003年1月；27(1)：55-77(“imgt”编码方案)以及honeggera和plückthuna，“yetanothernumberingschemeforimmunoglobulinvariabledomains：anautomaticmodelingandanalysistool(免疫球蛋白可变结构域的另一种编号方案：自动建模和分析工具)”，jmolbiol，2001年6月8日；309(3)：657-70(“aho”编号方案)。

给定cdr或fr的边界可能随鉴定所用方案而变化。例如，kabat方案基于结构比对，而chothia方案基于结构信息。kabat和chothia方案的编号都基于最常见的抗体区序列长度，其中通过插入字母表示插入，例如“30a”，并且在一些抗体中出现缺失。这两种方案在不同位点放置某些插入和缺失(插入缺失标记(“indel)”)，导致不同的编号。contact方案基于复杂晶体结构的分析且在许多方面与chothia编号方案类似。

下文中的表1列举了分别由kabat、chothia和contact方案鉴定的cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3和cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3的示例位置边界。对于cdr-h1，使用kabat和chothia编号方案列出残基编号。fr位于cdr之间，例如，fr-l1位于cdr-l1和cdr-l2之间等等。注意到，因为所示的kabat编号方案将插入置于h35a和h35b之间，chothiacdr-h1环的末端在采用所示kabat编号规则编号时在h32和h34之间存在差异，这取决于所述环的长度。

表1

1-kabat等.(1991)，“热门免疫学蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)”，第5版.公共卫生署，国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达

2-al-lazikani等，(1997)jmb273，927-948

因此，除非另有说明，应理解，给定抗体或其区域(例如其可变区)的“cdr”或“互补决定区”或个别特定的cdr(例如，“cdr-h1、cdr-h2)涵盖任何前述方案中定义的某(或该特定)互补决定区。例如，当述及特定cdr(例如，cdr-h3)包含给定vh或vl氨基酸序列中对应cdr的氨基酸序列时，应理解，所述cdr具有所述可变区中对应cdr(例如，cdr-h3)的序列，如任何前述方案所定义。在一些实施方式中，特异性cdr序列是经指明的。

同样地，除非另有说明，应理解，给定抗体或其区域(例如其可变区)的fr或个别特定fr(例如，fr-h1、fr-h2)涵盖如任何已知方案定义的某(或该特定)框架区。在一些情况下，指明用于鉴定某一或某些具体cdr或fr的方案，如cdr按kabat、chothia或contact法限定。在其他情况下，给出了cdr或fr的具体氨基酸序列。

术语“可变区”或“可变结构域”指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链结构域。原始抗体的重链和轻链(分别为vh和vl)的可变结构域一般具有相似结构，其中各结构域包含四个保守框架区(fr)和三个cdr。(参见，例如，kindt等.《免疫学》(kubyimmunology)，第6版，whf公司，第91页(2007))。单个vh或vl结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可使用来自结合特定抗原的抗体的vh或vl结构域分离结合该抗原的抗体以分别筛选互补vl或vh结构域文库。参见例如，portolano等，j.immunol.150：880-887(1993)；clarkson等，nature352：624-628(1991)。

提供的抗体包括抗体片段。“抗体片段”指除完整抗体以外的分子，所述分子包含完整抗体的部分，该部分结合与所述完整抗体结合的抗原。抗体片段的示例包括但不限于，fv、fab、fab′、fab′-sh、f(ab′)2；双抗体；线性抗体；可变重链(vh)区、单链抗体分子(例如scfv)和单结构域vh单抗体；和由抗体片段形成的多特异性抗体。在特定实施方式中，抗体是包含可变重链区和/或可变轻链区的单链抗体片段，如scfv。

单结构域抗体是包含抗体的全部或部分重链可变结构域或者全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施方式中，单结构域抗体是人单结构域抗体。

可通过各种技术制备抗体片段，包括但不限于对完整抗体的蛋白酶水解消化以及通过重组宿主细胞产生。在一些实施方式中，抗体是重组产生的片段，如包含非天然产生的排列的片段，如具有两个或更多个通过合成接头，例如肽接头连接的抗体区域或链，和/或可能不通过对天然产生的完整抗体的酶促水解消化产生的那些。在一些方面中，抗体片段是scfv。

“人源化”抗体是其中全部或基本全部cdr氨基酸残基衍生自非人cdr并且全部或基本全部fr氨基酸参加衍生自人fr的抗体。人源化的抗体可任选地包含源自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。非人抗体的“人源化形式”是指经过人源化，一般为了降低针对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和性的非人抗体的变体。在一些实施方式中，人源化抗体中的一些fr残基被来自非人抗体(例如，cdr残基所衍生自的抗体)的相应残基取代，例如，为了恢复或改善抗体特异性或亲和性。

所提供的抗ror1抗体是人抗体。“人抗体”是具有与通过人或人细胞或使用人抗体谱或其它人抗体编码序列的非人来源(包括人抗体文库)产生的抗体相对应的氨基酸序列的抗体。该术语不包括包含非人抗原结合区的非人抗体的人源化形式，例如其中全部或基本全部cdr是非人的那些。该术语包括人抗体的抗原结合片段。

人抗体可通过如下方式制备：将免疫原给予至转基因动物，其已经修饰以产生完整人抗体或具有响应抗原性攻击的人可变区的完整抗体。所述动物通常包含人免疫球蛋白基因座的全部或部分，其替代了内源性免疫球蛋白基因座或其存在于染色体外或随机整合进入所述动物的染色体。在所述转基因动物中，所述内源性免疫球蛋白基因座一般已被失活。人抗体还可以源自人抗体文库，包括噬菌体展示和无细胞文库，其包含源自人谱的抗体编码序列。

所提供的抗体包括单克隆抗体，包括单克隆抗体片段。本文所用的术语“单克隆抗体”指获自或存在于基本均一抗体群的抗体，即，除包含天然发生的突变或在单克隆抗体制备生产过程中出现的可能的变体(所述变体一般以少量存在)以外，所述群包含的个体抗体是相同的。不同于通常包含针对不同表位的不同抗体的多克隆抗体制剂，单克隆抗体制剂中的各单克隆抗体均针对抗原上的单一表位。该术语并不理解为要求通过任何特定方法来产生抗体。单克隆抗体可通过多种技术制备，包括但不限于由杂交瘤、重组dna法、噬菌体展示和其它抗体展示方法产生。

术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用，表示氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。多肽，包括所提供的抗体和抗体链以及其它肽，例如，接头和ror1结合肽，可包括含天然和/或非天然氨基酸残基的氨基酸残基。该术语还包括所述多肽的表达后修饰，例如，糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。在一些方面中，所述多肽可包含对原始或天然序列进行的修饰，只要该蛋白质保留所需活性即可。这些修饰可以是有意的，例如通过定点诱变或者可以是意外的，例如通过产生蛋白质的宿主突变或pcr扩增所致的误差。

示例性抗体

在一些实施方式中，抗体，例如抗ror1抗体，例如抗原结合抗体片段，含有所述的重链和/或轻链可变(vh或vl)区序列或其足够的抗原结合部分。在一些实施方式中，抗ror1抗体，例如抗原结合抗体片段含有vh区序列或其含有所述的cdr-h1、cdr-h2和/或cdr-h3的足够的抗原结合部分。在一些实施方案中，抗ror1抗体，例如抗原结合抗体片段含有vl区序列或足够的抗原结合部分，其含有所述的cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l2。在一些实施方式中，抗ror1抗体，例如抗原结合抗体片段，含有vh区序列，其含有所述的cdr-h1、cdr-h2和/或cdr-h3，并含有vl区序列，其含有所述的cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l2。所提供的抗体还包括与所述序列具有至少是或约90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％相同性的序列。

在一些实施方式中，抗体，例如，其抗原结合片段，具有具有seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的氨基酸序列的重链可变(vh)区，或与seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列相同性的氨基酸序列，或含有在这种vh序列中存在的cdr-h1、cdr-h2、和/或cdr-h3。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包括重链互补决定区3(cdr-h3)的区，该互补决定区含有氨基酸序列：x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16(seqidno：92)，其中x1是d、v、q、i、t、g、a、或e；x2是s、f、n、r、g、t、y、d、q、m、k、i、l、或p；x3是s、n、g、e、d、p、i、v、r、f、n、或l；x4是y、r、v、g、s、p、e、a、或l；x5是d、e、w、r、s、l、a、v、g、或p；x6是a、w、s、e、g、y、r、f、h、v、d、s、或q；x7是f、y、a、w、l、g、d、v、n、s、k、或r；x8是f、y、h、e、l、w、v、n、i、d、或无；x9是f、l、v、s、e、w、g、p、y、或无；x10是s、e、l、y、w、f、n、g、p、或无；x11是y、v、l、f、i、w、n、或无；x12是f、y、w、或无；x13是y、f、t、或无；x14是f或无；x15是d或q；并且x16是i、y、或p。在一些这类实施方式中，在所述cdr-h3中，x1是d或v；x2是s或f；x3是s、n、g、或e；x4是y、r、或v；x5是d、e、w、或r；x6是a、y、s、或e；x7是f、y、或a；x8是f、y、h、或无；x9是f、l、或无；x10是s或无；x11是y或无；x12是f或无；x13是无；x14是无；x15是d；并且x16是i或y。在一些这类实施方式中，在所述cdr-h3中，x1是v或d；x2是s或f；x3是n或g；x4是y或r；x5是e或w；x6是y或g；x7是y；x8是f或y；x9是f或无；x10是无；x11是无；x12是无；x13是无；x14是无；x15是d；并且x16是y。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h3的区，该cdr-h3含有氨基酸序列：x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12dx14(seqidno：93)，其中x1是d或v；x2是s或f；x3是s、n、g、或e；x4是y、r、或v；x5是d、e、w、或r；x6是a、y、s、或e；x7是f、y、或a；x8是f、y、h、或无；x9是f、l、或无；x10是s或无；x11是y或无；x12是f或无；和x14是i或y。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h3的区，该cdr-h3含有氨基酸序列：x1x2x3x4x5x6yx8x9dy(seqidno：94)，其中x1是v或d；x2是s或f；x3是n或g；x4是y或r；x5是e或w；x6是y或g；x8是f或y；和x9是f或无。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h3的区，该cdr-h3含有氨基酸序列：x1sx3yx5x6x7x8dx10(seqidno：109)，其中x1是v或d；x3是s或n；x5是d或e；x6是y或a；x7是f或y；x8是f或无；并且x10是i或y。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h3的区，该cdr-h3含有氨基酸序列：vx2x3x4eyyfdy(seqidno：110)，其中x2是s或n或r；x3是n或g；x4是y或g或s。

在一些实施方式中，所提供的抗体包含具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。在任何这类实施方式，提供的抗体可含有seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209中任一个所示的vh区序列，其中其中含有的相应cdr-h3序列(例如，通过kabat编号对应于氨基酸残基h95-h102)被seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的cdr-h3序列替换。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：22、29、35、45、或52所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有seqidno：22、29或35所示的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有seqidno：29或35所示的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：29或52所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列的cdr-h3内含有的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8或10所示的vh区氨基酸序列的cdr-h3内含有的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h3内含有的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13、15或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h3内含有的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13或15所示的vh区氨基酸序列的cdr-h3内含有的cdr-h3。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含重链互补决定区1(cdr-h1)的区，该cdr-h1含有氨基酸序列：x1x2x3mx5(seqidno：95)，其中x1是s、d、或n；x2是y或a；x3是y、a、或w；并且x5是h或s。在一些实施方式中，在所述cdr-h1中，x1是d或n；x2是y或a；x3是a或w；并且x5是s。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h1的区，该cdr-h1含有氨基酸序列：x1x2x3ms(seqidno：97)，其中x1是d或n；x2是y或a；并且x3是a或w。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：20、27、33、155、156、157、158、159、160、161、162或163所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：269、270、271、272、273、274、275、276、277、278或279所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：75、77、79、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289或290所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：20、27、33、75、77、79、269、270或271所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：27、33、77、79、270或271所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：74、76或78所示的氨基酸序列的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列的cdr-h1内含有的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8或10所示的vh区氨基酸序列的cdr-h1内含有的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h1内含有的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13、15或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h1内含有的cdr-h1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13或15所示的vh区氨基酸序列的cdr-h1内含有的cdr-h1。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含重链互补决定区2(cdr-h2)的区，该cdr-h2含有氨基酸序列：x1ix3x4x5x6x7gx9x10tx12x13ax15x16x17x18g(seqidno：96)，其中x1是i、s、或r；x3是n、s、或k；x4是p、g、或s；x5是k或无；x6是t或无；x7是s、d、或n；x9是g或r；x10是s或t；x12是s或d；x13是y或h；x15是q、d、或a；x16是k、y、或p；x17是f或v；并且x18是q或k。在一些实施方式中，在所述cdr-h2中，x1是s或r；x3是s或k；x4是g或s；x5是k或无；x6是t或无；x7是s或d；x9是g或r；x10是s或t；x12是d；x13是y或h；x15是d或a；x16是y或p；x17是f；并且x18是k。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vh区是包含cdr-h2的区，该cdr-h2含有氨基酸序列：x1ix3x4x5x6x7gx9x10tx12x13ax15x16x17x18g(seqidno：98)，其中x1是i、s、或r；x3是n、s、或k；x4是p、g、或s；x5是k或无；x6是t或无；x7是s、d、或n；x9是g或r；x10是s或t；x12是s或d；x13是y或h；x15是q、d、或a；x16是k、y、或p；x17是f或v；并且x18是q或k。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：21、26、28、34、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173或318所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302或303所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316或317所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：21、26、28、34、291、292、293、294、304、305、306、307所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：26、28、34、291、292、294、304、305或307所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：28、34、291、292、304或305所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：80、81、82或83所示的氨基酸序列的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列的cdr-h2内含有的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8或10所示的vh区氨基酸序列的cdr-h2内含有的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h2内含有的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13、15或19所示的vh区氨基酸序列的cdr-h2内含有的cdr-h2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13或15所示的vh区氨基酸序列的cdr-h2内含有的cdr-h2。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：20、27、33、155、156、157、158、159、160、161、162或163所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：21、26、28、34、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173或318所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：269、270、271、272、273、274、275、276、277、278或279所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：291、292、293、294、296、297、298、299、300、301、302或303所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：75、77、79、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316或317所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：20、27、33、75、77、79、269、270、或271所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：21、26、28、34、291、292、293、294、304、305、306或307所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：20、27、33、75、77、79、269、270、或271所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：21、26、28、34、291、292、293、294、304、305、306或307所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：22、29、35或52所示的氨基酸序列的cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：27、33、77、79、269、271所示的氨基酸序列的cdr-h1；具有seqidno：28、34、291、292、304或305所示的氨基酸序列的cdr-h2；和具有seqidno：29或352所示的氨基酸序列的cdr-h3。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：20、21、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：20、26、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、28、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34、和52的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和45的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和68的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和64的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和66的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、318、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和70的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和53的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和56的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和61的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和59的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：33、171和60的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：155、34和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：156、34和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和50的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和51的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：161、169和54的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：159、167和57的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、168和58的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和62的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和63的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和65的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：157、165和67的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：163、173和69的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、71的序列；或者cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、174的序列。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：269、293、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：269、294、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：270、292、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291、和52的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291、和52的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：270、296和45的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：270、296和68的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：270、296和64的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：270、296和66的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、295、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、295和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和70的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和70的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和53的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和53的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和56的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和56的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和61的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和61的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和59的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和59的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：271、291和60的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：276、291和60的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：274、291和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：275、291和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、302和50的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、302和51的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：279、301和54的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：277、299和57的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：278、300和58的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、298和62的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、298和63的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、298和65的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：272、297和67的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：273、303和69的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：278、300、71的序列；或者cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：278、300、174的序列。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：75、306、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：75、307、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：77、305、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304、和52的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：77、309和45的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：77、309和68的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：77、309和64的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：77、309和66的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、308、和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和70的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：284、304和55的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和53的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和56的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和61的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和59的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：79、304和60的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：283、304和35的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：288、315和50的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：288、315和51的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：287、314和54的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：285、312和57的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：286或289、313和58的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：282、311和62的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：282、311和63的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：282、311和65的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：281、310和67的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：290、317和69的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：286或289、316、71的序列；或者cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别包含seqidno：286或289、316、174的序列。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：20、80、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：20、83、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：27、81、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：33、82、和35的序列；或cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：33、82、和52的序列。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：269、293、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：269、294、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：270、292、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：271、291、和35的序列；或cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：271、291、和52的序列。

在一些实施方式中，cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：75、306、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：75、307、和22的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：77、305、和29的序列；cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：79、304、和35的序列；或cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3分别含有seqidno：79、304、和52的序列。

在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：8或10所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13、15或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：13或15所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3。

在一些实施方式中，vh区含有任何所述的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，并且含有含有与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列所示的框架区至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。在一些实施方式中，vh区可含有在与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，和含有与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的氨基酸序列所示的框架区至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。

在一些实施方式中，vh区含有任何所述的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3并且含有含有与seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列所示的框架区至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。在一些实施方式中，抗ror1抗体可含有在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3，和与seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的氨基酸序列的框架区有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。

在一些实施方式中，提供的抗体含有vh区，其具有seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：8、10、13、15、17或19所示的氨基酸序列的vh区。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：10、13、15或19所示的氨基酸序列的vh区。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：13、15或19所示的氨基酸序列的vh区。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：13或15所示的氨基酸序列的vh区。

还提供，具有与这类序列至少是或约至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的序列的抗体。

在一些实施方式中，抗体是仅含vh区序列的单结构域抗体(sdab)，如任何上述vh区序列，或其足够的抗原结合部分。

在一些实施方式中，含有vh区的抗ror1抗体还含有轻链或其足够的抗原结合部分。例如，在一些实施方式中，抗体含有vh区和vl区，或vh和vl区的足够的抗原结合部分在这类实施方式中，vh区序列可以是任何上述的vh序列。在一些这类实施方式中，抗体是抗原结合片段，如fab或scfv。在一些这类实施方式中，抗体是全长或完整抗体，其也含有恒定区。

在一些实施方式中，抗体，例如，其抗原结合片段，具有具有seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列的轻链可变(vl)区，或与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vh区氨基酸序列有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体，例如，其抗原结合片段，具有具有seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列的轻链可变(vl)区，或与seqidno：14、16、或18所示的vih区氨基酸序列有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列相同性的氨基酸序列。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vl区是包含轻链互补决定区3(cdr-l3)的区，该cdr-l3含有氨基酸序列：x1x2x3x4x5x6x7x8x9x1ox11x12x13x14(seqidno：99)，其中x1是q、a、或k；x2是q、v、a、或s；x3是y、w、或l；x4是e、d、k、或n；x5是s、d、n、或g；x6是l、t、s、d、r、或y；x7是p、g、l、s、n、或t；x8是d、s、n、或无；x9是h、g、l、或无；x10是y、p、v、r、h、或l；并且x11是t、v、s、或m。在一些实施方式中，在所述cdr-l3中，x1是q或a；x2是q、v、或a；x3是y或w；x4是e或d；x5是s或d；x6是l、t、或s；x7是p、g、或l；x8是d、s、或无；x9是h、g、或无；x10是y、p、或v；并且x11是t或v。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vl区是包含轻链互补决定区3(cdr-l3)的区，该cdr-l3含有氨基酸序列：x1x2x3x4x5x6x7x8x9x1ox11x12x13x14(seqidno：100)，其中x1是q或a；x2是q、v、或a；x3是y或w；x4是e或d；x5是s或d；x6是l、t、或s；x7是p、g、或l；x8是d、s、或无；x9是h、g、或无；x10是y、p、或v；并且x11是t或v。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体可含有seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区序列，其中其含有的相应cdr-l3序列(例如，通过kabat编号，对应于氨基酸残基l89至l97)被seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的cdr-l3序列替换。在一些实施方式中，提供的抗体可含有seqidno：14、16、或18所示的vl区序列，其中其含有的相应cdr-l3序列(例如，通过kabat编号，对应于氨基酸残基l89至l97)被seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、和49所示的cdr-l3序列替换。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：25、32、或38所示的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14、16或18所示的vl区氨基酸序列的cdr-l3内含有的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：32或38所示的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14或16所示的vl区氨基酸序列的cdr-l3内含有的cdr-l3。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vl区是包含轻链互补决定区1(cdr-l1)的区，该cdr-l1含有氨基酸序列：x1x2sx4x5x6x7x8sx1ox11x12x13(seqidno：101)，其中x1是q、g、或s；x2是a或g；x4是q、n、或s；x5是s或无；x6是n或无；x7是d或i；x8是i或g；x10是n或e；x11是y或s；x12是l或v；并且x13是n或y。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219或220所示的氨基酸序列的cdr-l1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列的cdr-l1内含有的cdr-l1。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的cdr-l1。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14、16或18所示的vl区氨基酸序列的cdr-l1内含有的cdr-l1。

在一些实施方式中，抗ror1抗体的vl区是包含轻链互补决定区2(cdr-l2)的区，其含有氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7(seqidno：102)，其中x1是d或r；x2是a、t、或n；x3是s、t、或n；x4是y、d、或q；x5是l或r；x6是e或p；并且x7是t或s。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的cdr-l2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列的cdr-l2内含有的cdr-l2。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的cdr-l2。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14、16或18所示的vl区氨基酸序列的cdr-l2内含有的cdr-l2。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219或220所示的氨基酸序列的cdr-l1；具有seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的cdr-l2；和具有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49或233所示的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的cdr-l1；具有seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的cdr-l2；和具有seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49或233所示的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的cdr-l1；具有seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的cdr-l2；和具有seqidno：25、32或38所示的氨基酸序列的cdr-l3。

在一些实施方式中，cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3分别包含seqidno：23、24、和25的序列；cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3分别包含seqidno：30、31、和22的序列；cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3分别包含seqidno：36、37、和38的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：216、227、和40的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：218、229、和39的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：219、230、和43的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：220、231、和46的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：210、221、和49的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：210、221、和233的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：211、222、和48的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：212、223、和42的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：214、225、和232的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：215、226、和44的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：217、228、和41的序列；cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：36、37、和38的序列；或者cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3分别包含seqidno：213、224、和47的序列。

在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14、16或18所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。在一些实施方式中，提供的抗体含有在seqidno：14或16所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。

在一些实施方式中，vl区含有任何所述的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3并且含有含有与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列所示的框架区至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。在一些实施方式中，抗ror1抗体可含有在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，和与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列的框架区有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。

在一些实施方式中，vl区含有任何所述的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3并且含有含有与seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列的框架区至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。例如，抗ror1抗体可含有在seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3，和与seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列的框架区有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列相同性的框架区。

在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列的vl区。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：14、16或18所示的氨基酸序列的vl区。在一些实施方式中，提供的抗体含有具有seqidno：14或16所示的氨基酸序列的vl区。

还提供，具有与这类序列至少是或约至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的序列的抗体。

在一些实施方式中，抗体或片段的vh区包含seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的氨基酸序列，并且抗体或片段的vl区包含seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体或片段的vh区包含seqidno：8、10、13、15、17或19所示的氨基酸序列并且所述抗体或片段的vl区包含seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体或片段的vh区包含seqidno：10、13、15或19所示的氨基酸序列并且所述抗体或片段的vl区包含seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体或片段的vh区包含seqidno：13、15或19所示的氨基酸序列并且所述抗体或片段的vl区包含seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述抗体或片段的vh区包含seqidno：13或15所示的氨基酸序列并且所述抗体或片段的vl区包含seqidno：14或16所示的氨基酸序列。

还提供，具有与这类序列至少是或约至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的序列的抗体。

在一些实施方式中，抗体的vh区含有在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；并且含有在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3序列。在一些实施方式中，抗体的vh区含有在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；并且含有在seqidno：14、16、或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在一些实施方式中，抗体的vh区含有在seqidno：10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；并且含有在seqidno：14、16、或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在一些实施方式中，抗体的vh区含有在seqidno：13、15或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；并且含有在seqidno：14、16、或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。在一些实施方式中，抗体的vh区含有在seqidno：13或15所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3；并且含有在seqidno：14或16所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列。

在一些实施方式中，所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：19和18的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：17和18的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：15和16的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：13和14的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：182和242的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：182和246的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：182和247的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：185和248的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：186和248的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：175和234的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：175和235的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：176和236的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：176和237的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：177和238的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：179和240的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：180和241的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：181和241的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：183和243的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：183和244的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：184和243的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：184和244的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：183和245的氨基酸序列；所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：184和245的氨基酸序列；或者所述抗体或片段的vh和vl区分别包含seqidno：178和239的氨基酸序列。

还提供，具有与这类序列至少是或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同性的序列的抗体。

在一些实施方式中，所述抗体是单链抗体片段，例如scfv，或双特异抗体或仅vh单结构域抗体。在一些实施方式中，所述单链抗体包括一个或多个接头，其接合两个抗体结构域或区域，例如可变重链(vh)区和可变轻链(vl)。所述接头通常是肽接头，例如，柔性和/或可溶性肽接头。所述接头包括富含甘氨酸和丝氨酸的那些，和/或在一些情况中，富含苏氨酸的那些。在一些实施方式中，所述接头还包括带电残基，例如赖氨酸和/或谷氨酸，其可提高可溶性。在一些实施方式中，所述接头还包括一个或多个脯氨酸。

因此，提供的抗ror1抗体包括单链抗体片段，例如scfv和双特异性抗体，具体是人单链片段，其通常包含将两个抗体结构域或区域(例如vh和vl结构域)接合在一起的一个或多个接头。所述接头通常是肽接头，例如，柔性和/或可溶性肽接头，例如富含甘氨酸和丝氨酸的接头。

在一些方面中，所述富含甘氨酸和丝氨酸(和/或苏氨酸)的接头包括至少80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％的此类氨基酸。在一些实施方式中，它们包括至少或至少约50％、55％、60％、70％或75％的甘氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸。在一些实施方式中，所述接头基本完全由甘氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸组成。所述接头的长度一般是约5和约50个氨基酸，通常是或约是10且是或约30个，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸，且在一些示例中，长度为10-25个氨基酸。示例性的接头包括，具有不同数量个序列ggggs(4gs；seqidno：111)或gggs(3gs；seqidno：112)重复，例如此类序列的2、3、4和5个重复的接头。示例性的接头包括具有或由示于seqidno：91(ggggsggggsggggs)的序列组成的那些。示例性的接头还包括具有或由示于seqidno：113(gstsgsgkpgsgegstkg)的序列组成的那些。

因此，在一些实施方式中，提供的实施方式包括单链片段，例如，scfv，包含一个或多个前述的接头，如富含甘氨酸/丝氨酸的接头，包括具有gggs或ggggs重复的接头，如seqidno：91所示的接头。

在一些实施方式中，接头具有含有seqidno：91所示的序列的氨基酸序列。所述片段，例如，scfv，可包括vh区或其部分，然后是所述接头，然后是vl或其部分。所述片段，例如，scfv，可包括所述vl，然后是所述接头，然后是vh。

在一些实施方式中，scfv具有seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列。在一些方面中，scfv具有seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列。在一些方面中，scfv具有seqidno：4或6所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：4或6所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列。

在一些方面中，所述scfv包含vh、接头和vl，其如seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示，或与所述序列具有至少是或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同性的序列，但其中，所述vh和vl以相较于所述序列相反的取向设置，即vl-vh。在一些方面中，scfv具有seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列，但其中vh和vl以相较于所述序列相反的取向设置，即vl-vh。在一些实施方式中，scfv具有seqidno：12所示的氨基酸序列，但其中vh和vl以相较于所述序列相反的取向设置，即vl-vh。在一些实施方式中，scfv具有seqidno：6所示的氨基酸序列，但其中vh和vl以相较于所述序列相反的取向设置，即vl-vh。

还提供了人抗ror1抗体，例如，抗原结合抗体片段，其特异性结合至与由参比抗体特异性结合的表位相同或重叠的ror1蛋白(如人ror1蛋白)的表位。这种抗体可以是任何上述抗体或命名为r12的抗ror1抗体或其抗原结合片段。

还提供了人抗ror1抗体，例如，抗原结合抗体片段，其特异性结合至ror1蛋白，如人ror1蛋白，并与参比抗体竞争结合ror1蛋白，该参比抗体是任何上述的抗体或是命名为r12的抗ror1抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方式中，参比抗体可以是scfv，其包含seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列。在一些这类实施方式中，参比抗体可以是scfv，其包含seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列，或具有与seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列至少或约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％相同的序列在一些实施方式中，参比抗体可以是含有scfv的vh和vl的抗体，其包含seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示，如seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列。

在提供的人抗ror1抗体的一些实施方式中，所述人抗体包含vh区，其含有与种系核苷酸人重链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性的部分，与种系核苷酸人重链d区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同性的部分，和/或，与种系核苷酸人重链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同性的部分；和/或，包含vl区，其含有与种系核苷酸人κ或λ链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同性的部分，和/或与种系核苷酸人κ或λ链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％相同性的部分。在一些实施方式中，所述vh区的部分对应于cdr-h1、cdr-h2和/或cdr-h3。在一些实施方式中，所述vh区的部分对应于框架区1(fr1)、fr2、fr2和/或fr4。在一些实施方式中，所述vl区的部分对应于cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3。在一些实施方式中，所述vl区的部分对应于fr1、fr2、fr2和/或fr4。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-h1，其与由种系核苷酸人重链v区段编码的序列中的对应cdr-h1区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-h1，其具有与由种系核苷酸人重链v区段编码的序列中的对应cdr-h1区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-h2，其与由种系核苷酸人重链v区段编码的序列中的对应cdr-h2区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-h2，其具有与由种系核苷酸人重链v区段编码的序列中的对应cdr-h2区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-h3，其与由种系核苷酸人重链v区段、d区段和j区段编码的序列中的对应的cdr-h3区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-h3，其具有与由种系核苷酸人重链v区段、d区段和j区段编码的序列中的对应cdr-h3区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-l1，其与由种系核苷酸人轻链v区段编码的序列中的对应cdr-l1区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-l1，其具有与由种系核苷酸人轻链v区段编码的序列中的对应cdr-l1区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-l2，其与由种系核苷酸人轻链v区段编码的序列中的对应cdr-l2区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-l2，其具有与由种系核苷酸人轻链v区段编码的序列中的对应cdr-l2区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含cdr-l3，其与由种系核苷酸人轻链v区段和j区段编码的序列中的对应cdr-l3区的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，所述人抗体在一些实施方式中包含cdr-l3，其具有与由种系核苷酸人轻链v区段和j区段编码的序列中的对应cdr-l3区相比100％相同或具有不多于一个、两个或三个氨基酸差异的序列。

在一些实施方式中，所述人抗体包含框架区，其含有人种系基因区段序列。例如，在一些实施方式中，所述人抗体包含vh区，其中，所述框架区，例如fr1、fr2、fr3和fr4，与人种系抗体区段(例如v和/或j区段)编码的框架区具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。在一些实施方式中，所述人抗体包含vl区，其中，所述框架区，例如fr1、fr2、fr3和fr4，与人种系抗体区段(例如v和/或区段)编码的框架区具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。例如，在一些所述实施方式中，所述vh和/或vl序列的框架序列，与由人种系抗体区段编码的框架区相比，相差不多于10个氨基酸，例如不多于9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸。

所述抗体，例如，抗体片段，可包含免疫球蛋白恒定区的至少部分，例如一个或多个恒定区结构域。在一些实施方式中，所述恒定区包括轻链恒定区和/或重链恒定区1(ch1)。在一些实施方式中，所述抗体包括ch2和/或ch3结构域，例如fc区。在一些实施方式中，所述fc区是人igg(例如igg1或igg4)的fc区。

还提供编码所述抗体和/或其部分(例如，链)的核酸。所提供的核酸包括编码所述本文所述的抗ror抗体的那些。核酸可包括涵盖天然和/或非天然产生的核苷酸和碱基的那些，例如，包括具有主链修饰的那些。术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”可互换使用，并且指核苷酸的聚合物。所述核苷酸的聚合物可包含天然和/或非天然核苷酸，并且包括但不限于，dna、rna和pna。“核酸序列”指，包含所述核酸分子或多核苷酸的核苷酸线性序列。

还提供包含所述核酸的载体，包含所述载体的宿主细胞，例如，用于产生所述抗体。还提供用于产生所述抗体的方法。所述核酸可编码包含所述抗体(例如，所述抗体的轻和/或重链)的vl的氨基酸序列和/或包含所述抗体(例如，所述抗体的轻和/或重链)的vh的氨基酸序列。在另一个实施方式中，提供了包含所述核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在另一个实施方式中，提供了包含所述核酸的宿主细胞。在一个此类实施方式中，宿主细胞包含(例如，已经用以下转化)：包含核酸的载体，该核酸编码包含抗体的vh的氨基酸序列。在另一个所述实施方式中，宿主细胞包含如下物质(例如，已用如下物质转化)：(1)载体，其包含编码含所述抗体的vl的氨基酸序列和含所述抗体的vh的氨基酸序列的核酸，或(2)第一载体，其包含编码含所述抗体的vl的氨基酸序列的核酸，和，第二载体，其包含编码含所述抗体的vh的氨基酸序列的核酸。

还提供制备所述抗ror1抗体(包括抗原结合片段)的方法。对于所述抗ror1抗体的重组生成，编码抗体的核酸，例如，如上所述的那些，可经分离并插入一个或多个载体，以供进一步克隆和/或在宿主细胞中表达。所述核酸可用常规方法(例如，利用能特异性结合编码所述抗体重链和轻链基因的寡核苷酸探针)容易地分离并测序。在一些实施方式中，提供制备所述抗ror1抗体的方法，其中，所述方法包括：在适于表达所述抗体的条件下，培养包含如上提供的编码所述抗体的核酸的宿主细胞，和，任选地从所述宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收所述抗体。

除原核生物以外，真核微生物，例如丝状真菌或酵母，也适于作为抗体编码载体的克隆或表达宿主，包括其糖基化途径已经修饰以模拟或贴近人细胞中的那些的真菌和酵母株，由此产生具有部分或完全人糖基化特征的抗体。参见gerngross，nat.biotech.22：1409-1414(2004)，和li等.，nat.biotech.24：210-215(2006)。

可用于表达多肽的示例性的真核细胞包括但不限于，cos细胞，包括cos7细胞；293细胞，包括293-6e细胞；cho细胞，包括cho-s、dg44。lec13cho细胞，和fut8cho细胞；细胞；和，nso细胞。在一些实施方式中，所述抗体重链和/或轻链可在酵母中表达。参见例如美国公开号us2006/0270045a1。在一些实施方式中，具体的真核宿主细胞基于其对所述重链和/或轻链产生所需的翻译后修饰的能力来选择。例如，在一些实施方式中，cho细胞产生的多肽的唾液酸化水平高于293细胞中产生的相同多肽。

在一些实施方式中，所述抗体在无细胞系统中产生。示例性的无细胞系统描述于，例如，sitaraman等，methodsmol.biol.498：229-44(2009)；spirin，trendsbiotechnol.22：538-45(2004)；endo等，biotechnol.adv.21：695-713(2003)。

提供的实施方式还包括载体和宿主细胞以及用于表达和产生所述抗体及其它结合蛋白的其它表达系统，包括真核和原核宿主细胞，包括细菌、丝状真菌和酵母，以及哺乳动物细胞，例如人细胞，以及无细胞表达系统。

示例性的特征

在一些方面中，所提供的抗体具有一种或多种特定的功能特征，例如结合性质，包括结合至特定表位，例如与其它抗体如参比抗体特异性结合的表位相似或重叠的表位，与其它抗体如参比抗体竞争结合的能力，和/或特定结合亲和性。

在一些实施方式中，所述抗体特异性地结合至ror1蛋白。在本文所述的实施方式的一些实施方式中，ror1指人ror1。关于抗体或其它结合分子结合至ror1或特异性地结合至ror1的观察结果并不一定表示其结合至所有物种的ror1。例如，在一些实施方式中，结合至ror1的特征，例如与其特异性结合的能力和/或与参比抗体竞争与其结合的能力，和/或以特定亲和性结合或以特定程度竞争的能力，在一些实施方式中，指的是，关于人ror1蛋白的能力，并且，该抗体可能对其它物种(如小鼠)的ror1不具有该特征。在一些实施方式中，抗体结合至人ror1并结合至其他物种(如小鼠)的ror1。

在一些实施方式中，抗体特异性结合至人ror1，如结合至人ror1的表位或区，如seqidno：103所示的人ror1(genbank编号np_005003.2，如由genbank编号nm_005012.3所示的核苷酸编码)，或其等位基因变体或剪接变体。在一个实施方式中，人ror1是转录变体或同种型，其具有seqidno：104或seqidno：105所示的氨基酸序列。

在一些实施方式中，抗体结合至非人ror1，如猴、兔、大鼠、小鼠或其他物种ror1。在一些实施方式中，抗体结合至小鼠ror1，如结合至小鼠ror1的表位或区，如seqidno：106所示的小鼠ror1(genbank编号np_038873，如由genbank编号nm_013845所示的核苷酸编码)。在一些实施方式中，抗体结合至人ror1并且结合至小鼠ror1。在一些实施方式中，抗ror1抗体结合至非人ror1，如小鼠ror1的程度是抗体与ror1结合的至少或约至少75％、80％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％或更多。

在一些实施方式中，抗体不结合小鼠ror1，如seqidno：106所示的小鼠ror1(genbank编号np_038873，如由genbank编号nm_013845所示的核苷酸编码)。

在一个实施方式中，抗ror1抗体与不相关的非ror1蛋白或非人ror1或其他非ror1蛋白的结合程度是少于或少于约所述抗体与人ror1的结合的10％，例如，通过放射免疫检定法(ria)检测。在一些实施方式中，提供的抗体是其中与小鼠ror1的结合小于或等于或约抗体与人ror1的结合的10％的抗体。在一些实施方式中，提供的抗体是其中与ror2，如人ror2的结合小于或等于或约抗体与人ror1的结合的10％的抗体。

在一些实施方式中，所提供的抗体能够以至少一定的亲和性(通过多种已知方法中的任一种测得)结合ror1，例如人ror1和/或小鼠ror1。在一些实施方式中，亲和性由解离常数(kd)表示。在一些实施方式中，亲和性由ec50表示。

在一些实施方式中，抗体与ror1，如人ror1或小鼠ror1的结合亲和性(ec50)和/或解离常数为或约0.1nm至500nm、0.1nm至100nm、0.1nm至50nm、0.1nm至10nm、0.1nm至1nm、1nm至500nm、1nm至100nm、1nm至50nm、1nm至10nm、10nm至500nm、10nm至100nm、10nm至50nm、50nm至500nm、50nm至100nm或100nm至500nm。在某些实施方式中，抗体与ror1，如人ror1或小鼠ror1的结合亲和性(ec50)和/或解离常数为或约或小于或约100nm、50nm、40nm、30nm、25nm、20nm、19nm、18nm、17nm、16nm、15nm、14nm、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nm、5nm、4nm、3nm、2nm、或1nm。在一些实施方式中，抗体以亚纳摩尔级结合亲和性，例如，小于1nm，如小于0.9nm、0.8nm、0.7nm、0.6nm、0.5nm、0.4nm、0.3nm、0.2nm或0.1nm的结合亲和性结合ror1，如人ror1或小鼠ror1。

在一些实施方式中，所述抗体，例如人抗体，特异性地结合至ror1的特定表位或区域，一般是胞外表位或区域。ror1是i型膜蛋白，其含有含有免疫球蛋白(ig)结构域、卷曲蛋白(fz)结构域和三环(kr)结构域的胞外区，之后是跨膜结构域。参考seqidno：103所示的人ror1，胞外区对应于氨基酸1-377，而氨基酸13-118对应于ig结构域，氨基酸136-270对应于fz结构域并且氨基酸283-362对应于kr结构域。在一些实施方式中，抗体，如人抗体，结合至包含ig结构域、fz结构域和/或kr结构域内的残基的表位。在一些实施方式中，抗体，如人抗体，结合至包含ig结构域和/或fz结构域的残基的表位。在一些实施方式中，抗体，如人抗体，结合至包含ig和fz结构域内的残基的表位。

在一些实施方式中，所提供的抗体的性质或特征就相对于另一抗体(例如，参比抗体)观察到的性质来描述。在一些实施方式中，所述参比抗体是非人抗ror1抗体，例如兔或嵌合或人源化抗ror1抗体。在一些方面中，所述参比抗体是称为r12的嵌合兔/人igg1抗体(参见，例如，yang等，(2011)plosone，6：e21018；美国专利申请号us2013/0251642)，和/或，源自其中的片段，例如其scfv片段，和/或，包含如下部分的抗体：所述抗体的vh和vl序列，和/或，所述抗体的重链和轻链cdr。已经证明含有r12的抗原结合scfv片段的嵌合抗原受体(car)有在car治疗中效促进抗肿瘤反应(hudecek等，(2013)clin.cancerres.，19：3153；国际公开pct申请号wo2014031687)。

例如，在一些实施方式中，所述参比抗体具有这样的vh区，其包含seqidno：85所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3，和/或具有这样的vl，其包含seqidno：86所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3。例如，参比抗体可以是含有以下的抗体：ayyms(seqidno：87)的cdr-h1序列，tiypssgktyyatwvng(示于seqidno：88)的cdr-h2序列，dsyaddgalfn(seqidno：72)的cdr-h3序列，tlssahktdtid(seqidno：89)的cdr-l1序列，gsytkrp(seqidno：90)的cdr-l2序列和/或gadyiggyv(seqidno：73)的cdr-l3序列。在一些实施方式中，参比抗体是包含seqidno：84所示的氨基酸序列的scfv。

在一些实施方式中，参比抗体是命名为2a2的小鼠抗人ror1抗体，和/或从其衍生的片段如其scfv片段，和/或含有这种抗体的vh和vl序列的抗体和/或包含这种抗体的重链和轻链cdr(参见，例如，baskar等，(2012)i，4：349-361；公开的美国专利申请号us2012/20058051)。

例如，在一些实施方式中，所述参比抗体具有这样的vh区，其包含seqidno：114所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3，和/或具有这样的vl，其包含seqidno：115所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3。例如，参比抗体可以是含有以下的抗体：dyemh(seqidno：116)的cdr-h1序列，aidpetggtaynqkfkg(示于seqidno：117)的cdr-h2序列，yydydsfty(seqidno：118)的cdr-h3序列，kasqnvdaava(seqidno：119)的cdr-l1序列，sasnryt(seqidno：120)的cdr-l2序列和/或qqydiypyt(seqidno：121)的cdr-l3序列。在一些实施方式中，参比抗体是scfv形式的抗体2a2。

在一些实施方式中，参比抗体是人或人源化的抗ror1抗体。示例性的人源化的抗ror1抗体描述于国际pct申请号wo2014/031174。在一些实施方式中，参比抗体是命名为99961的抗体的人源化变体。在一些实施方式中，所述参比抗体具有这样的vh区，其包含seqidno：122、123、124或125所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3，和/或具有这样的vl，其包含seqidno：126、127、128或129所示序列，或包含所述序列中的cdr1、cdr2和/或cdr3。在一些实施方式中，参比抗体可以是含有以下的抗体：seqidno：130或133所示的cdr-h1序列，seqidno：131或134所示的cdr-h2序列，seqidno：132或135所示的cdr-h3序列，seqidno：136或139所示的cdr-l1序列，seqidno：137或140所示的cdr-l2序列和/或seqidno：138或141所示的cdr-l3序列。

在一些实施方式中，所提供的抗体包含与存在于一种或多种参比抗体中的cdr不同的重链和轻链cdr。在一些实施方式中，所提供的抗体包含与称为r12的抗体中存在的cdr(例如，存在于seqidno：85所示的vh区中和/或seqidno：86所示的vl区中)不同的重链和轻链cdr。在一些实施方式中，所提供的抗体包含与称为2a2的抗体中存在的cdr(例如，存在于seqidno：104所示的vh区中和/或seqidno：105所示的vl区中)不同的重链和轻链cdr。在一些实施方式中，所提供的抗体包含与称为99961的抗体的人源化变体中存在的cdr(例如，存在于seqidno：122、123、124或125所示的vh区中和/或seqidno：126、127、128或129所示的vl区中)不同的重链和轻链cdr。

所提供的抗体包括，竞争结合和/或结合至与一种或多种参比抗体，如r12所结合的那些相同或重叠的ror1表位，但包含不同的cdr，例如，不同的重链和/或轻链cdr1、cdr2和cdr3。

在一些实施方式中，所述参比抗体具有存在于本文所述的抗体或其部分中的序列，如任何提供的示例性抗体。在一些实施方式中，参比抗体含有包含seqidno：20、27、或33所示的氨基酸序列的cdr-h1；包含seqidno：21、26、28、或34所示的氨基酸序列的cdr-h2；包含seqidno：22、29、35、46、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的cdr-h3；包含seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的cdr-l1；包含seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的cdr-l2；和/或包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、45、47、48、和49所示的氨基酸序列的cdr-l3。例如，在一些实施方式中，参比抗体具有seqidno：14、16、或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列，和/或具有seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的重链可变(vh)区。在一些实施方式中，所述抗体具有存在于所述抗体中的重链和/或轻链cdr1、2和/或3。

在一些实施方式中，所述抗体的亲和性，例如，ec50或kd，大致等于或低于参比抗体的对应形式的亲和性，例如，不超过约1.5倍或不超过约2倍大于、不超过3倍大于、和/或不超过10倍大于所述参比抗体的对应形式的ec50或kd。在一些实施方式中，抗体具有亲和性，例如，ec50或kd，其比参比抗体的对应形式的ec50或kd大约5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、150倍、200倍、250倍或更大。

在一些实施方式中，抗体显示了与ror1阴性细胞相比对ror1-表达细胞的结合优先性，如已知和/或本文所述表达ror1以及已知不表达ror1的特定细胞。在一些实施方式中，所述结合优先性在如下情况中观察到：检测到对于表达ror1的细胞的结合程度显著大于非ror1表达细胞。在一些实施方式中，例如，通过基于流式细胞术的试验中的平均荧光强度和/或对于表达ror1的细胞相比不表达ror1的细胞的解离常数或ec50来检测的结合程度的倍数变化至少是或约1.5、2、3、4、5、6或更多，和/或大致等大、大致相同、至少等大或至少约等大或大于，所述参比抗体的对应形式所观察到的倍数变化。在一些情况中，观察到的结合至ror1或结合至ror1表达细胞的总程度是大致相同的、至少等大或大于对于参比抗体的对应形式所观察到的情况。

在一些方面中，与参比抗体，如兔ror1抗体的相应形式相比，亲和性是或约其亲和性的相同程度或基本相同程度。在一些方面中，亲和性与参比抗体的相应形式的亲和性至少80、85、90、95或99％相同。

在一些实施方式中，抗体特异性结合至与参比抗体结合的ror1的表位重叠的表位。在一些方面中，这类抗体是结合至与参比抗体相同或相似表位的抗体。在一些实施方式中，使一种抗体的结合减少或消除的抗原中的全部或基本全部氨基酸突变使另一抗体的结合减少或消除，则两种抗体特异性地结合至相同和/或重叠表位。

在一些实施方式中，抗体结合至与作为参比抗体的ror1，如抗ror1抗体r12或其scfv片段(示于seqidno：84；参见，例如，yang等，(2011)plosone，6：e21018)的相同区域内的表位或含有相同区域内的残基。在一些这类实施方式中，抗体结合至含有ror1，如人ror1的ig结构域和fz结构域内的氨基酸的表位，如包含来自两种此类结构域的残基和/或ig和fz结构域连接处的表位。在一些实施方式中，抗体结合至与由r12和/或其scfv片段特异性结合的表位重叠的ror1的表位和/或与该抗体竞争结合。

在一些实施方式中，抗体抑制与ror1，如人ror1的结合和/或与参比抗体竞争结合。在一些实施方式中，抗体抑制与ror1，如人ror1的结合和/或与r12或igg或其抗原结合片段竞争结合。

如果抗体以竞争方式抑制参比抗体与ror1的结合，和/或，如果所述参比抗体以竞争方式抑制所述抗体与ror1的结合，则该抗体与参比抗体“竞争结合”至ror1。如果抗体以过量存在会以可检测程度抑制(阻遏)其它抗体与其抗原的结合，则抗体以竞争方式抑制参比抗体与抗原的结合。可确定具体抑制程度。

竞争性抑制试验是已知的，并且包括基于elisa的、基于流式细胞术的试验，和基于ria的试验。在一些方面中，竞争性抑制试验通过如下方式进行：纳入过量的未标记形式的抗体之一，并评估其遏制其它抗体的结合的能力，所述其它抗体用可检测标志物标记，从而其结合和减少的程度可通过检测该标记物或标志物来评估。

在一些实施方式中，相较于参比抗体的量或浓度，所提供的抗体的过量添加，例如，1、2、5、10、50或100倍，能抑制抗原与参比抗体的结合(或反之亦然)。在一些实施方式中，结合的抑制达至少50％，而在一些实施方式中，达至少75％、90％或99％。在一些方面中，在竞争性结合试验中检测竞争性抑制(参见，例如，junghans等，cancerres.1990：50：1495-1502)。

在一些实施方式中，在其中参比抗体以等于或约2nm的浓度存在的情况中，提供的抗体以小于或约200nm、150nm、100nm、50nm、40nm、30nm、25nm、20nm、19nm、18nm、17nm、16nm、15nm、14nm、13nm、12nm、11nm、或10nm，或者小于或约9nm、8nm、7nm、6nm、或5nm的ic50抑制参比抗体的结合在一些实施方式中，在其中提供的抗体以等于或约2nm的浓度存在的情况中，参比抗体以小于或约200nm、150nm、100nm、50nm、40nm、30nm、25nm、20nm、19nm、18nm、17nm、16nm、15nm、14nm、13nm、12nm、11nm、或10nm，或者小于或约9nm、8nm、7nm、6nm、或5nm的ic50抑制提供的抗体的结合

在一些实施方式中，所提供的抗体对于参比抗体的结合的竞争性抑制(或反之亦然)是或约或至少是或约在与参比抗体本身(例如，未标记的参比抗体)对于参比抗体的结合的竞争性抑制相同的程度。在一些实施方式中，所提供的抗体使参比抗体(例如r12scfv)与人ror1的结合被抑制至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。

本文提供的抗ror1抗体可通过不同已知试验，就它们的物理/化学性质和/或生物活性进行鉴定、筛选或表征。在一方面中，测试所述抗体的抗原结合活性，例如，通过已知方法，例如elisa、western印迹和/或流式细胞试验，包括基于细胞的结合试验，例如，评估所述抗体(例如，偶联至荧光标志物或带上标签)与表达靶抗原(例如，ror1)的细胞的结合，在一些情况中，与采用不表达靶抗原(例如，ror1)的细胞的结果做比较。结合亲和性以kd或ec50形式检测。

竞争试验可用于鉴定与本文所述的任何抗体竞争的抗体。还可采用用于定位被所述抗体和参比抗体结合的表位的试验，并且它们是已知的。

免疫偶联物

在一些实施方式中，所述抗体是免疫偶联物或其部分，其中，所述抗体偶联至一种或多种异源分子，例如但不限于，细胞毒剂或成像剂。细胞毒剂包括但不限于，放射性同位素(例如，at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化疗剂(例如，甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、阿霉素、美法仑、丝裂霉素c、苯丁酸氮芥、正定霉素或其它嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，例如溶核酶；抗生素；毒素，例如小分子毒素或酶活毒素。在一些实施方式中，所述抗体偶联至一种或多种细胞毒剂，例如化疗剂或药物，生长抑制剂、毒素(例如，细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶活毒素或其片段)或放射性同位素。

所述免疫偶联物包括抗体-药物偶联物(adc)，其中，抗体偶联至一种或多种药物，包括但不限于美登木素(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利ep0425235b1)；澳瑞他汀例如单甲基澳瑞他汀药物部分de和df(mmae和mmaf)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588和7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；hinman等，cancerres.53：3336-3342(1993)；和lode等，cancerres.58：2925-2928(1998))；蒽环类抗生素，例如道诺霉素或阿霉素(参见kratz等，currentmed.chem.13：477-523(2006)；jeffrey等，bioorganic&med.chem.letters16：358-362(2006)；torgov等，bioconj.chem.16：717-721(2005)；nagy等，proc.natl.acad.sci.usa97：829-834(2000)；dubowchik等，bioorg.&med.chem.letters12：1529-1532(2002)；king等，j.med.chem.45：4336-4343(2002)；和美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地辛；紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇、莱龙太素、泰斯它赛(tesetaxel)和奥它塔赛(ortataxel)；单端孢霉烯；和cc1065。

所述免疫偶联物还包括其中，所述抗体偶联至酶活毒素或其片段的那些，包括但不限于：白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒蛋白a链、相思豆毒蛋白a链、蒴莲根毒素a链、α-帚曲菌素、油桐(aleuritesfordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树毒素、分裂毒素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族毒素(tricothecenes)。

所述免疫偶联物还包括其中，所述抗体偶联至放射性原子以形成放射性偶联物的那些。示例性的放射性同位素包括at²¹¹、i¹³¹、i¹²⁵、y⁹⁰、re¹⁸⁶、re¹⁸⁸、sm¹⁵³、bi²¹²、p³²、pb²¹²和lu的放射性同位素。

抗体和细胞毒剂的偶联物可采用多种已知蛋白质偶联剂中的任一种，例如，接头来制备(参见vitetta等，science238：1098(1987))，wo94/11026。所述接头可以是促进细胞毒性药物在所述细胞中的释放的“可切割接头”，例如酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、光不稳定接头、二甲基接头，和含二硫化物的接头(chari等，cancerres.52：127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。

多特异的抗体

在某些实施方式中，ror1-结合分子，例如，抗体或多肽，含有其的嵌合受体是多特异性的。所述多特异的结合分子包括多特异的抗体，包括，例如双特异的。多特异的结合伴侣，例如，抗体，具有对于至少两个不同位点的结合特异性，所述位点可位于相同或不同抗原中。在某些实施方式中，所述结合特异性之一是针对ror1的，而另一结合特异性是针对另一抗原。在某些实施方式中，双特异性抗体可结合至两个不同ror1表位。也可利用双特异性抗体将细胞毒剂定位于表达ror1的细胞。双特异性抗体可制备为全长抗体或抗体片段。所述多特异性抗体包括多特异性单链抗体，例如，双特异性抗体、三特异性抗体，和四特异性抗体、串联双-scfv，和串联三-scfv。还提供多特异性嵌合受体，例如多特异性car，包含所述抗体。还提供了含有包括其的抗体或多肽的多特异性细胞，如含有包括抗ror1抗体的细胞表面蛋白和其他细胞表面蛋白，如其他嵌合受体(其结合至不同抗原或ror1上的不同表位)的细胞。

示例性的其他抗原包括b细胞特异性抗原，其他肿瘤特异性抗原，如与以下相关或在其上特异性表达的抗原：b细胞白血病、淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、aml、急性髓细胞样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胃癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和/或头颈癌，和在t细胞上表达的抗原。示例性的抗原包括cd4、cd5、cd8、cd14、cd15、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd25、cd33、cd37、cd38、cd40、cd40l、cd46、cd52、cd54、cd74、cd80、cd126、cd138、b7、muc-1、ia、hm1.24、hla-dr、腱生蛋白、血管生成因子、vegf、pigf、ed-b纤连蛋白、致癌基因、致癌基因产物、cd66a-d、坏死抗原、ii、il-2、t101、tac、il-6、trail-r1(dr4)和trail-r2(dr5)。

变体

在某些实施方式中，相比本文所述的抗原序列，所述抗体包括一种或多种氨基酸变化形式，例如，取代、缺失、插入和/或突变。示例性的变体包括经设计以改善所述抗体的结合亲和性和/或其它生物性质的那些。抗体的氨基酸序列变体可通过将合适修饰引入编码所述抗体的核苷酸序列或通过肽合成来制备。所述修饰包括，例如，从所述抗体的氨基酸序列缺失，和/或插入所述抗体的氨基酸序列中和/或所述抗体的氨基酸序列中的残基的取代。可形成缺失、插入和取代的任何组合以获得最终构建体，前提条件是，该最终构建体具有所需特点，例如，抗原结合。

在某些实施方式中，例如，相较于本文所述的抗体序列和/或相比天然谱(例如，人谱)序列，所述抗体包括一个或多个氨基酸取代。用于取代诱变的感兴趣位点包括cdr和fr。可将氨基酸取代引入感兴趣的抗体，并筛选产物的所需活性，例如，保留的/改善的抗原结合、减少的免疫原性、改善的半衰期，和/或改善的效应物功能，例如，促进抗体依赖性细胞毒性(adcc)或互补依赖性细胞毒性(cdc)的能力。

在一些实施方式中，亲代抗体(例如人源化的或人抗体)的cdr中的一个或多个残基可被取代。在一些实施方式中，进行所述取代以恢复序列中的序列或位置至种系序列，例如种系(例如，人种系)中存在的抗体序列，例如，以在给予人对象之后，例如，减少免疫原性的可能性。

在一些实施方式中，在cdr“热点”：体成熟过程中以高频经历突变的密码子编码的残基(参见，例如，chowdhury，methodsmol.biol..207：179-196(2008))和/或接触抗原的残基中，制造变化，其中，测试所得变体vh或vl的结合亲和性。通过构建并从二级文库再次选择进行的亲和性成熟化已经描述，例如，参见hoogenboom等，刊于《分子生物学方法》(methodsinmolecularbiology)178：1-37(o’brien等编，人类出版社(humanpress)，新泽西州托托华(2001))。在亲和性成熟化的一些实施方式中，通过多种方法(例如，易错pcr、链改组或寡核苷酸导向的诱变)中的任一种，将多样性引入选择用于成熟化的可变基因。然后产生二级文库。然后，筛选该文库以鉴定具有所需亲和性的任何抗体变体。用于引入多样性的另一方法涉及cdr导向的方法，其中，使若干cdr残基(例如，一次4-6个残基)随机化。可具体鉴定抗原结合中涉及的cdr残基，例如，采用丙氨酸扫描诱变法或建模来进行。具体而言，cdr-h3和cdr-l3常被靶标。

在某些实施方式中，取代、插入或缺失可在一个或多个cdr中出现，只要此类变化基本不减少该抗体结合抗原的能力即可。例如，可在cdr中产生基本不减少结合亲和性的保守变化(例如，本文中提供的保守取代)。此类变化可以，例如，在接触cdr中的残基的抗原之外。在上述提供的变体vh和vl序列的某些实施方式中，各cdr未改变或包含不多于一个、两个或三个氨基酸取代。

氨基酸序列插入包括氨基-和/或羧基-末端融合，长度范围从一个残基到含一百或更多残基的多肽，以及序列内插入单个或多个氨基酸残基。末端插入的实例包括具有n末端甲硫氨酰基残基的抗体。所述抗体分子的其它插入变体包括，将所述抗体的n-或c末端融合至酶或多肽，这增加所述抗体的血清半衰期。

修饰

在某些实施方式中，所述抗体经改变以增加或减少该抗体糖基化的程度，例如，通过移除或插入一个或多个糖基化位点，这通过改变氨基酸序列和/或通过修饰连接至糖基化位点的寡糖(例如，采用某些细胞系)来进行。

在一些实施方式中，去除或插入n-连接糖基化，其是在共有序列-asn-xaa-ser/thr中的天冬酰胺处出现的糖基化位点。例如，示例性的n-连接的共有序列对应于seqidno：17所示的示例性重链的残基n52/p52a/s53，通过kabat编号。在一些实施方式中，将对应于n52、p52a和/或s53的一个或多个残基用另一种氨基酸替换以去除糖基化位点。修饰的示例是s53n，如在seqidno：19所示的示例性重链中提供。

示例性的修饰，变体，和细胞系描述于，例如，专利公开号us2003/0157108、us2004/0093621、us2003/0157108；wo2000/61739；wo2001/29246；us2003/0115614；us2002/0164328；us2004/0093621；us2004/0132140；us2004/0110704；us2004/0110282；us2004/0109865；wo2003/085119；wo2003/084570；wo2005/035586；wo2005/035778；wo2005/053742；wo2002/031140；okazaki等.j.mol.biol.336：1239-1249(2004)；yamane-ohnuki等.biotech.bioeng.87：614(2004)；yamane-ohnuki等.biotech.bioeng.87：614(2004)；ripka等.arch.biochem.biophys.249：533-545(1986)；美国专利申请号us2003/0157108a1，presta，l；和wo2004/056312a1，yamane-ohnuki等.biotech.bioeng.87：614(2004)；kanda，y.等，biotechnol.bioeng.，94(4)：680-688(2006)；和wo2003/085107)；wo2003/011878(jean-mairet等)；美国专利号6,602,684(umana等)；和us2005/0123546(umana等)；wo1997/30087(patel等)；wo1998/58964(raju，s.)；和wo1999/22764(raju，s.)。

这些经修饰的抗体包括fc区中具有一个或多个氨基酸修饰的那些，例如，具有在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如取代)的人fc区序列或恒定区的其它部分(例如，人igg1、igg2、igg3或igg4fc区)的那些。

可进行所述修饰，例如，以改善半衰期，改变与一种或多种类型的fc受体的结合，和/或改变效应物功能。

所述变体还包括经半胱氨酸工程改造的抗体，例如“含硫mab”及其它经半胱氨酸工程改造的变体，其中，所述抗体的一个或多个残基用半胱氨酸残基取代，以在可及位点产生反应性的巯基基团，例如，用于与试剂和接头-试剂偶联，以产生免疫偶联物。经半胱氨酸工程改造的抗体描述于，例如，美国专利号7,855,275和7,521,541。

在一些实施方式中，所述抗体经修饰以包含其它非蛋白质部分，包括水可溶性聚合物。示例性的聚合物包括但不限于，聚乙二醇(peg)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二氧戊环、聚-1，3，6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、多聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)，和，右旋糖酐或聚(乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化的多元醇(例如，丙三醇)、聚乙烯醇，及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中的稳定性而可能有利于制造。所述聚合物可具有任何分子量，并且可以是支化或非支化的。连接至所述抗体的聚合物的数量可不同，并且如果连接了多于一个聚合物，则它们可以是相同或不同分子。一般而言，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于如下考虑来确定，包括但不限于，待改善的抗体的特定性质或功能，所述抗体衍生物是否将用于特定条件下的疗法等。

b.重组受体

提供的结合分子，例如ror1结合分子之中是重组受体，如包括提供的抗体之一的那些。受体包括抗原受体或其他嵌合受体，其特异性结合至ror1，如含有提供的抗-ror1抗体的受体，例如，抗体片段。抗原受体包括功能性非-tcr抗原受体，如嵌合抗原受体(car)。还提供表达所述重组受体的细胞，及其在过继细胞疗法中的应用，例如治疗与ror1表达相关联的疾病和紊乱。

示例性的抗原受体，包括car，以及用于工程改造和将受体导入细胞中的方法，包括例如，在国际专利申请公开号wo200014257、wo2013126726、wo2012/129514、wo2014031687、wo2013/166321、wo2013/071154、wo2013/123061，美国专利申请公开号us2002131960、us2013287748、us20130149337，美国专利号6,451,995、7,446,190、8,252,592、8,339,645、8,398,282、7,446,179、6,410,319、7,070,995、7,265,209、7,354,762、7,446,191、8,324,353、和8,479,118，和欧洲专利申请号ep2537416中所述的那些，和/或sadelain等，cancerdiscov.2013年4月；3(4)：388-398；davila等，(2013)plosone8(4)：e61338；turtle等，curr.opin.immunol.，2012年10月；24(5)：633-39；wu等，cancer，2012年3月18(2)：160-75中所述的那些。在一些方面中，所述抗原受体包括美国专利号7,446,190中所述的car，和国际专利申请公开号wo/2014055668a1中所述的那些。示例性的car包括前述任何公开文件中所述的car，例如wo2014031687、us8,339,645、us7,446,179、us2013/0149337、美国专利号7,446,190、美国专利号：8,389,282，例如，并且其中，所述抗原结合部分(例如，scfv)被本文中提供的抗体替代。

所述嵌合受体包括嵌合抗原受体(car)。所述嵌合受体，例如car，一般包括胞外抗原结合结构域，其包括、是或包含在提供的抗ror1抗体之一中。因此，所述嵌合受体，例如，car，通常在它们的胞外部分中包括一种或多种ror1-结合分子，例如一种或多种抗原结合片段、结构域或部分或一种或多种抗体可变结构域，和/或抗体分子，例如本文所述那些。在一些实施方式中，所述car包括所述抗体分子的一个或多个ror1-结合部分，例如所述抗体的可变重(vh)链区和/或可变轻(vl)链区，例如，scfv抗体片段。

ror1-靶向car由例如，hudecek等，clincancerres，19(12)，3153-3164(2013)和baskar等，mabs.4(3)：349-361(2012)描述。还参见wo2014031687。

在一些实施方式中，所述重组受体，例如car，例如其抗体部分，还包括间隔物，其可以是或包括免疫球蛋白恒定区或其变体或修饰形式的至少部分，例如铰链区，例如，igg4铰链区，和/或ch1/cl和/或fc区。在一些实施方式中，所述恒定区或部分是人igg的，例如igg4或igg1的。在一些方面中，恒定区的部分作为抗原-识别部分，例如，scfv，和跨膜结构域之间的间隔物区域。所述间隔物可具有这样的长度，相较于该间隔物不存在的情况，该长度在抗原结合之后提供增加细胞响应性。在一些示例中，所述间隔物的长度是或约是12个氨基酸，或者不多于12个氨基酸。示例性的间隔物包括具有如下长度的那些：至少约10-229个氨基酸、约10-200个氨基酸、约10-175个氨基酸、约10-150个氨基酸、约10-125个氨基酸、约10-100个氨基酸、约10-75个氨基酸、约10-50个氨基酸、约10-40个氨基酸、约10-30个氨基酸、约10-20个氨基酸或约10-15个氨基酸，并且包括上述所列范围的任何端点之间的整数。在一些实施方式中，间隔物区具有约12个氨基酸或更短，约119个氨基酸或更短或约229个氨基酸或更短。示例性间隔物包括单独igg4铰链，连接至ch2和ch3结构域的igg4铰链或连接至ch3结构域的igg4铰链。示例性的间隔物包括但不限于，描述于如下文献的那些：hudecek等.(2013)clin.cancerres.，19：3153或国际专利申请公开号wo2014031687。在一些实施方式中，所述间隔物具有seqidno：108所示的序列，并且由seqidno：107所示的序列编码。在一些实施方式中，所述间隔物具有示于seqidno：142的序列。在一些实施方式中，所述间隔物具有示于seqidno：143的序列。

在一些实施方式中，所述恒定区或部分是igd的。在一些实施方式中，所述间隔物具有示于seqidno：144的序列。在一些实施方式中，所述间隔物具有与seqidno：108、142、143或144显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。

抗原识别结构域一般连接至一个或多个胞内信号转导部分，例如在car的情况中，通过抗原受体复合物(例如tcr复合物)模拟活化的信号转导部分，和/或通过另一细胞表面受体的信号。因此，在一些实施方式中，所述ror1特异性结合部分(例如，抗体)连接至一个或多个跨膜和胞内信号转导结构域。在一些实施方式中，所述跨膜结构域融合至所述胞外结构域。在一个实施方式中，使用天然关联受体(例如car)中的结构域之一的跨膜结构域。在一些情况中，所述跨膜结构域通过氨基酸取代来选择或修饰，以避免所述结构域结合至相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域，以使与受体复合物的其它成员的相互作用最小化。

在一些实施方式中，所述跨膜结构域源自天然或合成来源。当所述来源是天然来源时，在一些方面中，所述结构域源自任何膜结合或跨膜蛋白。跨膜区包括源自t-细胞受体的α、β或ζ链，cd28，cd3ε，cd45，cd4，cd5，cds，cd9，cd16，cd22，cd33，cd37，cd64，cd80，cd86，cd134，cd137，cd154的那些(即包含至少它们的跨膜区域)。或者，在一些实施方式中，所述跨膜结构域是合成的。在一些方面中，所述合成跨膜结构域主要包含疏水残基例如亮氨酸和缬氨酸。在一些方面中，苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸的三聚体将出现在合成的跨膜结构域的各末端。在一些实施方式中，所述连接通过接头、间隔物和/或跨膜结构域发生。

所述胞内信号转导结构域包括模拟或近似通过天然抗原受体的信号、通过此类受体联合共刺激受体的信号，和/或通过单独共刺激受体的信号的那些。在一些实施方式中，存在短的寡肽或多肽接头，例如，长度为2-10个氨基酸的接头，例如包含甘氨酸和丝氨酸，例如，甘氨酸-丝氨酸双联体的接头，并在car的胞质信号转导结构域和跨膜结构域之间形成连接。

所述受体(例如，car)，一般包括至少一种的一个或多个胞内信号转导部分。在一些实施方式中，所述受体包括tcr复合物的胞内组分，例如介导t-细胞活化和细胞毒性的tcrcd3⁺链，例如，cd3ζ链。因此，在一些方面中，所述ror1结合抗体连接至一种或多种细胞信号转导模块。在一些实施方式中，细胞信号转导模块包括cd3跨膜结构域、cd3胞内信号转导结构域，和/或其它cd跨膜结构域。在一些实施方式中，所述受体，例如，car，还包括一种或多种其它分子的部分，例如fc受体γ、cd8、cd4、cd25或cd16。例如，在一些方面中，所述car包括cd3-ζ(cd3-zeta)或fc受体γ和cd8、cd4、cd25或cd16之间的嵌合分子。

在一些实施方式中，在car的连接之后，该car的胞质结构域或胞内信号转导结构域活化免疫细胞的正常效应功能或应答的至少一种，例如，工程改造的t细胞以表达该car。例如，在一些情况中，car诱导t细胞的功能，例如溶细胞活性或辅助性t细胞活性，例如细胞因子或其它因子的分泌。在一些实施方式中，采用抗原受体部分或共刺激分子的胞内信号转导结构域的截短部分来替代完整免疫刺激链，例如，如果其转导效应物功能信号的话。在一些实施方式中，所述一种或多种胞内信号转导结构域包括t细胞受体(tcr)的胞质序列，且在一些方面中，在天然情况下与此类受体一起作用以在抗原受体衔接之后起始信号转导的共同受体的那些，和/或此类分子的任何衍生物或变体，和/或具有相同功能性能力的任何合成序列。

在天然tcr的情况中，完全活化一般不仅需要通过tcr的信号转导，而且需要共刺激信号。因此，在一些实施方式中，为了促进完全活化，用于产生第二或共刺激信号的组分也包括在所述car中。在其他实施方式中，car不包括用于生成共刺激信号的组分。在一些方面中，其他car在同一细胞中表达并且提供用于生成第二或共刺激信号的组分。

在一些方面中，t细胞活化描述为通过两类胞质信号转导序列介导：通过tcr起始抗原依赖性第一活化的那些(第一胞质信号转导序列)，和以抗原非依赖性方式作用以提供第二或共刺激信号的那些(第二胞质信号转导序列)。在一些方面中，所述car包括此类信号转导组分之一或两者。

在一些方面中，所述car包括主要胞质信号转导序列，其调节tcr复合物的初始活化。以刺激方式作用的第一胞质信号转导序列可包含信号转导基序，其已知是免疫受体基于酪氨酸的活化基序或itam。itam的实例包括第一胞质信号转导序列，其包括源自如下的那些：tcr或cd3ζ，fcrγ，fcrβ，cd3γ，cd3δ，cd3ε，cds，cd22，cd79a，cd79b，和cd66d。在一些实施方式中，car中的胞质信号转导分子包含胞质信号转导结构域，其部分或源自cd3ζ的序列。

在一些实施方式中，所述car包括共刺激受体的跨膜部分和/或信号转导结构域，例如cd28、4-1bb、ox40、dap10，和icos。在一些方面中，同一car同时包括活化和共刺激部分。

在一些实施方式中，激活结构域包括在一个car内，而共刺激组分由识别另一种抗原的另一car提供。在一些实施方式中，所述car包括活化或刺激car、共刺激car，其均表达在同一细胞上(参见wo2014/055668)。在一些方面中，ror1-靶向car是刺激性或活化性car；在其它方面中，其是共刺激car。在一些实施方式中，所述细胞还包括抑制性car(icar，参见fedorov等，sci.transl.medicine，5(215)(2013年12月)，例如识别非ror1抗原的car，由此通过ror1-靶向car递送的活化信号被抑制性car与其配体的结合而减弱或抑制，例如，以减少脱靶效应。

在某些实施方式中，所述胞内信号转导结构域包含cd28跨膜和信号转导结构域，其连接至cd3(例如，cd3-ζ)胞内结构域。在一些实施方式中，所述胞内信号转导结构域包含嵌合cd28和cd137(4-1bb，tnfrsf9)共刺激结构域，其连接至cd3ζ胞内结构域。

在一些实施方式中，所述car涵盖一个或多个，例如，两个或更多个，共刺激结构域和活化结构域，例如，胞质部分中的初始活化结构域。示例性的car包括cd3-ζ、cd28和4-1bb的胞内部分。

在一些实施方式中，所述car或其它抗原受体还包括标志物，例如细胞表面标志物，其可用于确定所述细胞用于表达所述受体的转导或工程改造，例如细胞表面受体的截短形式，例如截短的egfr(tegfr)。在一些方面，标记物包括cd34、ngfr或表皮生长因子受体(例如tegfr)的全部或部分(例如截短形式)。在一些实施方式中，编码所述标志物的核酸经操作性地连接至编码接头序列(例如可切割接头序列，例如，t2a)的多核苷酸。参见wo2014031687。在一些实施方式中，通过引入编码被t2a核糖体开关隔开的car和egfrt的构建体可以从相同构建体表达两种蛋白质，使得egfrt可被用作检测表达该构建体的细胞的标志物。在一些实施方式中，标志物，和任选地，接头序列，可以是公开的专利申请号wo2014031687中描述的任意种。例如，所述标志物可以是截短的egfr(tegfr)，其任选地连接至接头序列，例如t2a可切割接头序列。用于截短的egfr(例如tegfr)的示例性的多肽包含示于seqidno：154的氨基酸序列，或与seqidno：154显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。示例性t2a接头序列包含seqidno：153所示的氨基酸序列或显示出与seqidno：153有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列相同性的氨基酸序列。

在一些实施方式中，所述标志物是分子，例如，细胞表面蛋白质，其非天然见于t细胞上的或非天然见于t细胞表面或其部分。

在一些实施方式中，所述分子是非自体分子，例如，非自体蛋白质，即，不被待向其过继转移所述细胞的宿主的免疫系统识别为“自身”的蛋白质。

在一些实施方式中，所述标志物无治疗性功能和/或除了用作遗传工程改造的标志物(例如，用于选择成功地工程改造的细胞)之外没有任何作用。在其它实施方式中，所述标志物可以是治疗性分子或在其它情况中发挥一些所需效果的分子，例如用于待在体内遇到的细胞的配体，例如共刺激或免疫检查点分子，以增强和/或抑制所述细胞在过继转移和遇到配体之后的响应。

在一些情况中，car被称为第一、第二和/或第三代car。在一些方面中，第一代car是仅在抗原结合后提供cd3-链诱导的信号的car；在一些方面中，第二代car是提供信号和共刺激信号的car、如包含来自共刺激受体如cd28或cd137的共刺激受体的胞内信号转导结构域的car；在一些方面中，第三代car在一些方面中是包含不同共刺激受体的多种共刺激结构域的car。

在一些实施方式中，所述嵌合抗原受体包括胞外部分，其包含本文所述的抗体或片段。在一些方面中，所述嵌合抗原受体包括胞外部分，其包含本文所述的抗体或片段和胞内信号转导结构域。在一些实施方式中，所述抗体或片段包括scfv或单结构域vh抗体，且所述胞内结构域包含itam。在一些方面中，所述胞内信号转导结构域包括cd3-ζ链的ζ链的信号转导结构域。在一些实施方式中，所述嵌合抗原受体包括跨膜结构域，其连接胞外结构域和胞内信号转导结构域。

在一些方面中，所述跨膜结构域包含cd28的跨膜部分。胞外结构域和跨膜可直接或间接相连。在一些实施方式中，所述胞外结构域和跨膜通过间隔物，例如本文所述的任何间隔物连接。在一些实施方式中，所述嵌合抗原受体包含t细胞共刺激分子的胞内结构域，例如在跨膜结构域和胞内信号转导结构域之间。在一些方面中，t细胞共刺激分子是cd28或41bb。

在一些实施方式中，car含有抗体，例如抗体片段，是或含有cd28的跨膜部分或其功能变体的跨膜结构域，以及含有cd28的信号转导部分或功能性变体的细胞内信号转导结构域，和cd3ζ的信号转导部分或其功能变体。在一些实施方式中，car含有抗体，例如抗体片段，是包含或含有cd28的跨膜部分或其功能变体的跨膜结构域，以及含有4-1bb的信号转导部分或功能变体的细胞内信号转导结构域，以及cd3ζ的信号转导部分或其功能变体。在一些所述实施方式中，所述受体还包括间隔物，其包含ig分子(例如人ig分子)的部分，例如ig铰链，例如igg4铰链，例如仅铰链间隔物。

在一些实施方式中，所述重组受体(例如，car)的跨膜结构域是人cd28或其变体的跨膜结构域，例如人cd28的27个氨基酸跨膜结构域(登录号p01747.1)，例如包含示于seqidno：145的氨基酸序列的跨膜结构域，或与seqidno：145显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列；在一些实施方式中，包含重组受体的部分的跨膜-结构域包含示于seqidno：146的氨基酸序列，或与其具有至少是或约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。

在一些实施方式中，嵌合抗原受体含有t细胞共刺激分子的细胞内结构域。在一些方面中，t细胞共刺激分子是cd28或41bb。

在一些实施方式中，胞内信号转导结构域包含人cd28的胞内共刺激信号转导结构域或其功能变体或部分，如其41个氨基酸结构域，和/或在天然cd28蛋白的186-187位置处具有ll至gg取代的结构域。在一些实施方式中，胞内信号转导结构域可包含示于seqidno：147或148的氨基酸序列，或与seqidno：147或148显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。在一些实施方式中，所述胞内结构域包含4-1bb(登录号q07011.1)或功能变体或其部分的胞内共刺激信号转导结构域，例如，人4-1bb的42个氨基酸胞质结构域或其功能变体或部分，如示于seqidno：149的氨基酸序列，或与seqidno：149显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。

在一些实施方式中，胞内信号转导结构域包含人cd3ζ刺激信号转导结构域或其功能变体，例如人cd3ζ(登录号：p20963.2)同种型3的112aa胞质结构域，或cd3ζ信号转导结构域，其描述于美国专利号：7,446,190或美国专利号8,911,993。在一些实施方式中，胞内信号转导结构域包含示于seqidno：150、151或152的氨基酸序列，或与seqidno：150、151或152显示至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列相同性的氨基酸序列。

在一些方面中，所述间隔物仅包含igg的铰链区，例如仅igg4或igg1的铰链，例如仅示于seqidno：108的间隔物铰链。在其它实施方式中，所述间隔物是ig铰链，例如，igg4铰链，其连接至ch2和/或ch3结构域。在一些实施方式中，所述间隔物是ig铰链，例如，igg4铰链，其连接至ch2和ch3结构域，例如示于seqidno：143。在一些实施方式中，所述间隔物是ig铰链，例如，igg4铰链，其仅连接至ch3结构域，例如示于seqidno：142。在一些实施方式中，所述间隔物是或包含富含甘氨酸-丝氨酸的序列或其它柔性接头，例如已知柔性接头。

例如，在一些实施方式中，car包含ror1抗体或其片段，如本文所述的任何人ror1抗体，包括sdab(例如，仅含vh区)和scfv，间隔物如任何含ig铰链的间隔物，cd28跨膜结构域，cd28胞内信号转导结构域，和cd3-ζ信号转导结构域。在一些实施方式中，car包含ror1抗体或其片段，如本文所述的任何人ror1抗体，包括sdab和scfv，间隔物如任何含ig铰链的间隔物，cd28跨膜结构域，cd28胞内信号转导结构域，和cd3-ζ信号转导结构域。在一些实施方式中，这种car构建体还包含t2a核糖体跳跃元件和/或tegfr序列，例如，在car的下游。

c.工程改造的细胞

还提供了细胞，如含有工程改造的抗原受体的细胞，例如，含有包含本文所述的抗ror1抗体或片段的胞外结构域的细胞。还提供了这类细胞的群，含有这类细胞或富集这类细胞的组合物，如其中表达ror1结合分子的细胞占组合物中的总细胞或某些类型的细胞如t细胞或cd8+或cd4+细胞的至少50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或更高百分比。组合物包括用于给药的药物组合物和制剂，如用于过继细胞治疗。还提供治疗方法，例如，将所述细胞和组合物给予对象(例如患者)的治疗方法。

因此，还提供经遗传工程改造的细胞，其表达包含所述抗体的重组受体，例如，包含所述car的细胞。所述细胞一般是真核细胞，例如哺乳动物细胞，并且通常是人细胞。在一些实施方式中，细胞衍生自血液、骨髓、淋巴或淋巴器官，是免疫系统的细胞，如先天或适应性免疫的细胞，例如，骨髓或淋巴样细胞，包括淋巴细胞，一般是t细胞和/或nk细胞。其他示例性的细胞包括干细胞，如专能(multipotent)和多能(pluripotent)干细胞，包括诱导性多能干细胞(ipsc)。细胞一般是原代细胞，如直接从对象分离和/或从对象分离并冷冻的那些细胞。在一些实施方式中，细胞包括t细胞或其他细胞类型的一个或多个亚组，如全t细胞群、cd4+细胞、cd8+细胞及其亚群，如由功能、活化状态、成熟、分化潜力、扩增、再循环、定位，和/或持久能力、抗原特异性、抗原受体类型、特定器官或隔室中的存在、标志物或细胞因子分泌概况，和/或分化程度限定的那些。关于待治疗的对象，细胞可以是同种异体和/或自体的。方法包括现成的方法。在一些方面中，如对于现成的技术，细胞是多能和/或专能的，如干细胞，如诱导性多能干细胞(ipsc)。在一些实施方式中，该方法包括从对象分离细胞，对其进行制备、处理、培养和/或工程改造，如本文所述，并且在冷冻保存前或后将其再导入同一患者。

t细胞和/或cd4⁺和/或cd8⁺t细胞的亚型和亚群包括：原初t(tn)细胞、效应t细胞(teff)、记忆t细胞及其亚型，例如干细胞记忆t(tscm)、中心记忆t(tcm)、效应记忆t(tem)、或最终分化的效应记忆t细胞、肿瘤-浸润性淋巴细胞(til)、不成熟t细胞、成熟t细胞、辅助性t细胞、细胞毒性t细胞、粘膜相关的非变体t(mait)细胞、天然产生的和过继性调节t(treg)细胞、辅助性t细胞，例如th1细胞、th2细胞、th3细胞、th17细胞、th9细胞、th22细胞、滤泡辅助性t细胞、α/βt细胞，和δ/γt细胞。

在一些实施方式中，所述细胞是自然杀伤(nk)细胞。在一些实施方式中，所述细胞是单核细胞或粒细胞，例如，骨髓细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞，和/或嗜碱性粒细胞。

在一些实施方式中，所述细胞包括通过遗传工程改造导入的一种或多种核酸，并，由此表达所述核酸的重组或经遗传工程改造的产物。在一些实施方式中，核酸是异源性的，即，通常不存在于细胞或从该细胞获得的样品中，如从另一个生物体或细胞获得的样品，其例如通常不在工程改造中的细胞和/或这类细胞来源的生物体中发现。在一些实施方式中，核酸不是天然存在的，如核酸不是自然中发现的，包括包含编码来自多种不同细胞类型的各种结构域的核酸的嵌合组合。

用于遗传工程改造的方法和载体

还提供方法、核酸、组合物，和试剂盒，其用于表达所述结合分子，包括含有所述抗体的受体，且用于产生表达所述结合分子的经遗传工程改造的细胞。遗传工程改造一般涉及将编码所述重组或经工程改造的部分的核酸导入细胞，例如，通过逆转录病毒转导、转染或转化进行。

在一些实施方式中，基因转移通过如下方式进行：首先，刺激细胞，例如，通过将其与刺激物合并，所述刺激物诱导响应，例如增殖、存活和/或活化，例如，通过细胞因子或活化标志物的表达来检测，然后转导该活化的细胞，并且在培养物中扩增至足以供于临床应用的数量。

在一些情况中，刺激因子(例如，淋巴因子或细胞因子)的过表达可能对对象具有毒性。因此，在一些情况中，工程改造的细胞包括，例如在过继免疫治疗中给予之后，使细胞对体内负选择易感的基因区段。例如在一些方面中，所述细胞经工程改造，从而它们可因它们所给予的患者的体内状况的变化而被消除。可负选择的表型可通过将提供对给予的试剂(例如，化合物)的敏感性的基因来产生。可负选择的基因包括：单纯疱疹病毒i型胸苷激酶(hsv-itk)基因(wigler等，cellii：223，i977)，其提供更昔洛韦敏感性；细胞次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(hprt)基因，细胞腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(aprt)基因，细菌胞嘧啶脱氨酶(mullen等，proc.natl.acad.sci.usa.89：33(1992))。

在一些方面中，细胞还经工程改造以促进细胞因子或其他因子的表达。用于引入遗传工程改造的组分，例如，抗原受体(例如，car)的各种方法是熟知的，并可采用本文提供的方法和组合物。示例性方法包括用于转移编码受体的核酸的那些，包括通过病毒，例如，逆转录病毒或慢病毒，转导，转座子，和电穿孔。

在一些实施方式中，采用重组感染性病毒颗粒将重组核酸转移进入细胞，例如，源自猿病毒40(sv40)、腺病毒、腺相关病毒(aav)的载体。在一些实施方式中，采用重组慢病毒载体或逆转录病毒载体，例如γ-逆转录病毒载体，将重组核酸转移进入t细胞(参见例如，koste等，(2014)genetherapy2014年4月3日.doi：10.1038/gt.2014.25；carlens等，(2000)exphematol28(10)：1137-46；alonso-camino等，(2013)molthernuclacids2，e93；park等，trendsbiotechnol.2011年11月；29(11)：550-557)。

在一些实施方式中，所述逆转录病毒载体具有长末端重复序列(ltr)，例如，源自莫洛尼鼠白血病病毒(momlv)，骨髓增生性肉瘤病毒(mpsv)，鼠胚胎干细胞病毒(mesv)，鼠干细胞病毒(mscv)，脾病灶形成病毒(sffv)或腺相关病毒(aav)的逆转录病毒载体。大多数逆转录病毒载体源自鼠逆转录病毒。在一些实施方式中，所述逆转录病毒包括源自任何禽或哺乳动物细胞来源的那些。逆转录病毒通常是双嗜性的，这意味着它们能够感染数种物种(包括人类)的宿主细胞。在一个实施方式中，用待表达的基因替代逆转录病毒gag、pol和/或env序列。已描述许多示例性逆转录病毒系统(例如，美国专利号5,219,740；6,207,453；5,219,740；miller和rosman(1989)biotechniques7：980-990；miller，a.d.(1990)humangenetherapy1：5-14；scarpa等(1991)virology180：849-852；burns等(1993)proc.natl.acad.sci.usa90：8033-8037；和boris-lawrie和temin(1993)cur.opin.genet.develop.3：102-109。

慢病毒转导方法是已知的。示例性方法描述于，例如，wang等，(2012)j.immunother.35(9)：689-701；cooper等，(2003)blood.101：1637-1644；verhoeyen等，(2009)methodsmolbiol.506：97-114；和cavalieri等，(2003)blood.102(2)：497-505。

在一些实施方式中，通过电穿孔将重组核酸转移进入t细胞(参见例如，chicaybam等，(2013)plosone8(3)：e60298和vantedeloo等.(2000)genetherapy7(16)：1431-1437)。在一些实施方式中，通过转位将重组核酸转移进入t细胞(参见例如，manuri等(2010)humgenether21(4)：427-437；sharma等，(2013)molecthernuclacids2，e74；和huang等，(2009)methodsmolbiol506：115-126)。在免疫细胞中引入和表达遗传物质的其它方法包括磷酸钙转染(例如，描述于《分子生物学方案新编》(currentprotocolsinmolecularbiology)，约翰威利父子公司(johnwiley&sons)，纽约州纽约)、原生质体融合、阳离子脂质体介导的转染；钨颗粒促进的微粒轰击(johnston，nature，346：776-777(1990))；和磷酸锶dna共沉淀(brash等，mol.cellbiol.，7：2031-2034(1987))。

用于转移编码重组产物的核酸的其他方法和载体是描述于，例如，国际专利申请公开号wo2014055668和美国专利号7,446,190的那些。

用于引入的其他核酸(例如基因)包括用以例如通过促进转移的细胞的活力和/或功能改善治疗功效的那些；用以提供遗传标志物以供选择和/或评价细胞的基因，例如以评估体内存活或定位；用以改善安全性的基因，例如，通过使细胞对体内负选择易感，如luptons.d.等，mol.andcellbiol.，11：6(1991)；和riddell等，humangenetherapy3：319-338(1992)所述；也参见lupton的公开号pct/us91/08442和pct/us94/05601等，其描述显性阳性可选择的标志物与阴性可选择的标志物的融合衍生的双功能可选择的融合基因的应用。参见例如riddell等，美国专利号6,040,177，第14-17栏处。

用于工程改造的细胞的制备

在一些实施方式中，经工程改造的细胞的制备包括一种或多种培养和/或一个或多个制备步骤。用于导入ror1-结合分子(例如，car)的细胞可从样品(例如生物样品，例如获自或源自对象的样品)分离。在一些实施方式中，从中分离细胞的对象是患有一定疾病或病症或需要细胞治疗或将给予细胞治疗的对象。在一些实施方式中，对象是需要特定治疗性介入的人，例如，需要过继细胞疗法的人，用于该疗法的细胞是经分离、加工和/或经工程改造的。

因此，在一些实施方式中，所述细胞是原代细胞，例如，原代人细胞。所述样品包括直接取自对象的组织、体液和其它样品，以及获自一个或多个处理步骤，例如分离、离心、遗传工程改造(例如采用病毒载体的转导)、清洗和/或孵育的样品。所述生物样品可以是直接获自生物来源的样品或经处理的样品。生物样品包括但不限于，体液，例如血液、血浆、血清、脑脊髓液、滑膜液、尿液和汗液，组织和器官样品，包括源自它们的经处理的样品。

在一些方面中，从中衍生或分离细胞的样品是血液或血液源性的样品或者，是或源自单采或白细胞去除术产物。示例性样品包括全血、外周血单核细胞(pbmc)、白细胞、骨髓、胸腺、组织活检物、肿瘤、白血病、淋巴瘤、淋巴结、肠相关的淋巴样组织、粘膜相关的淋巴样组织、脾、其它淋巴样组织、肝、肺、胃、肠、结肠、肾、胰腺、乳腺、骨、前列腺、子宫颈、睾丸、卵巢、扁桃体或其它器官，和/或源自其中的细胞。在细胞治疗(例如，过继细胞治疗)的情况中，样品包括来自自体和同种异体来源的样品。

在一些实施方式中，所述细胞源自细胞系，例如，t细胞系。在一些实施方式中，细胞获自异种异体来源，例如，获自小鼠、大鼠、非人灵长类，或猪。

在一些实施方式中，细胞的分离包括一个或多个制备和/或不基于亲和性的细胞分离步骤。在一些实例中，细胞在一种或多种物质的存在下经清洗、离心和/或孵育，例如，以移除不需要的组分，富集所需组分，裂解或移除对具体物质敏感的细胞。在一些实例中，细胞基于一种或多种性质，例如密度、粘附性质、尺寸、对具体组分的敏感性和/或抗性被分离。

在一些实例中，例如，通过单采或白细胞去除术，获得来自对象循环血液的细胞。在一些方面中，所述样品包括淋巴细胞，包括t细胞、单核细胞、粒细胞、b细胞、其它有核血液白细胞、血红细胞，和/或血小板，和，在一些方面中包括与血红细胞和血小板不同的细胞。

在一些实施方式中，从所述对象收集的血液细胞经清洗，例如，以移除血浆部分，并将该细胞置于合适的缓冲液或培养基中以供后施处理步骤。在一些实施方式中，所述细胞用磷酸盐缓冲盐水(pbs)清洗。在一些实施方式中，清洗溶液缺乏钙和/或镁和/或许多或全部二价阳离子。在一些方面中，清洗步骤按照生产商说明，通过半自动化的“流通”离心法(例如，cobe2991细胞处理器，百特公司(baxter))完成。在一些方面中，清洗步骤按照生产商说明，通过内切流过滤(tff)完成。在一些实施方式中，在清洗后，所述细胞在多种生物相容缓冲液中重悬，例如，无ca⁺⁺/mg⁺⁺pbs。在某些实施方式中，移除血液细胞样品组分，并将细胞直接重悬于培养基中。

在一些实施方式中，所述方法包括基于密度的细胞分离方法，例如，通过裂解血红细胞并通过percoll或ficoll梯度离心来从外周血制备血液白细胞。

在一些实施方式中，所述分离方法包括，基于细胞中一种或多种特定分子，例如表面标志物，例如，表面蛋白质、胞内标志物或核酸的表达或存在来分离不同的细胞类型。在一些实施方式中，可采用基于此类标志物进行分离的任何已知方法。在一些实施方式中，所述分离是基于亲和性或基于免疫亲和性的分离。例如，在一些方面中，所述分离包括基于细胞的一种或多种标志物(通常是细胞表面标志物)的表达或表达水平来分离细胞和细胞群，例如，通过与特异性地结合至此类标志物的抗体或结合伴侣孵育，随后通常是清洗步骤，和从尚未结合至所述抗体或结合伴侣的那些细胞分离已结合所述抗体或结合伴侣的细胞。

此类分离步骤可基于正选择，其中已结合所述试剂的细胞被保留用于进一步应用，和/或，负选择，其中尚未结合至所述抗体或结合伴侣的细胞被保留。在一些实例中，两种部分均保留用于进一步应用。在一些方面中，当没有可用于在异质群中特异性地鉴定细胞类型的抗体时，负选择可能是特别有用的，从而分离最好基于通过与所需群不同的细胞表达的标志物进行。

所述分离不需导致具体细胞群或表达具体标志物的细胞的100％的富集或移除。例如，正选择或富集具体类型的细胞，例如表达标志物的那些，指的是，增加所述细胞的数量或百分数，但不需要导致不表达所述标志物的细胞完全不存在。同样地，负选择、移除或消耗具体类型的细胞，例如表达标志物的那些，指的是，减少所述细胞的数量或百分数，但不需要导致所有此类细胞的完全移除。

在一些实例中，进行多轮分离步骤，其中，对来自一个步骤的正或负选择的部分进行另一分离步骤，例如后施正或负选择。在一些实例中，单一分离步骤同时消耗表达多重标志物的细胞，例如通过孵育使细胞与各自对负选择靶向的标志物具有特异性的多种抗体或结合伴侣孵育。同样地，可通过将细胞与各种细胞类型上表达的多种抗体或结合伴侣孵育来对多重细胞类型进行同时正选择。

例如，在一些方面中，t细胞的特定亚群，例如一种或多种表面标志物阳性细胞或表达高水平的一种或多种表面标志物的细胞，例如，cd28⁺、cd62l⁺、ccr7⁺、cd27⁺、cd127⁺、cd4⁺、cd8⁺、cd45ra⁺和/或cd45ro⁺t细胞，通过正或负选择技术分离。

例如，cd3⁺、cd28⁺t细胞可以采用cd3/cd28连接的磁珠(例如，dyna珠甅-450cd3/cd28t细胞扩增器)来正选择。

在一些实施方式中，分离通过如下方式进行：通过正选择富集具体细胞群或通过负选择消耗具体细胞群。在一些实施方式中，正或负选择通过将细胞与特异性地结合至一种或多种表面标志物的一种或多种抗体或其它结合试剂孵育来完成，所述一种或多种表面标志物分别在正选择或负选择的细胞上表达(标志物⁺)或以相对较高水平表达(标志物^高)。

在一些实施方式中，t细胞通过对在非t细胞(例如b细胞、单核细胞或其它血液白细胞)上表达的标志物(例如cd14)进行负选择来从pbmc样品分离分离。在一些方面中，使用cd4⁺或cd8⁺选择步骤来分离辅助性cd4⁺和cd8⁺细胞毒性t细胞。通过针对一种或多种原初、记忆和/或效应t细胞亚群上表达或以相对较高的程度表达的标志物进行正或负选择，可将此类cd4⁺和cd8⁺群进一步分选成亚群。

在一些实施方式中，cd8⁺细胞针对原初、中心记忆、效应记忆和/或中心记忆干细胞进行进一步富集或消耗，例如通过基于与对应亚群相关联的表面抗原进行正或负选择。在一些实施方式中，进行针对中心记忆t(tcm)细胞的富集，以增加功效，例如以改善长期存活、扩增和/或给予后的植入，在一些方面中，其在此类亚群中特别强健。参见terakura等.(2012)blood.1：72-82；wang等(2012)jimmunother.35(9)：689-701。在一些实施方式中，将tcm-富集的cd8⁺t细胞与cd4⁺t细胞合并以进一步增强功效。

在实施方式中，记忆t细胞在cd8⁺外周血淋巴细胞的cd62l⁺和cd62l-亚组中存在。pbmc可以针对cd62l-cd8⁺和/或cd62l⁺cd8⁺部分进行富集或消耗，例如采用抗cd8和抗cd62l抗体。

在一些实施方式中，针对中心记忆t(tcm)细胞的富集基于cd45ro、cd62l、ccr7、cd28、cd3、和/或cd127阳性或高表面表达；在一些方面中，其基于cd45ra和/或粒酶b表达或高度表达的细胞进行负选择。在一些方面中，针对tcm细胞富集的cd8⁺群的分离通过如下方式进行：消耗表达cd4、cd14、cd45ra的细胞，和正选择或针对表达cd62l的细胞进行富集。一方面，针对中心记忆t(tcm)细胞的富集通过如下方式进行：由基于cd4表达选择的细胞的阴性部分起始，其基于cd14和cd45ra的表达进行负选择，和基于cd62l进行正选择。在一些方面中，此类选择同时进行，且在其它方面中，此类选择以某一顺序依次进行。在一些方面中，相同的基于cd4表达的选择步骤用于制备cd8⁺细胞群或亚群，也用以产生cd4⁺细胞群或亚群，从而保留来自基于cd4分离的阳性和阴性部分，并任选地在一种或多种进一步正或负选择步骤之后，用于所述方法的后施步骤。

在具体实例中，对pbmc样品或其它血液白细胞样品进行cd4⁺细胞选择，其中保留阴性和阳性部分。然后，基于cd14和cd45ra或ror1的表达对阴性部分进行负选择，并基于中心记忆t细胞特征性标志物，例如cd62l或ccr7、进行正选择，其中，所述正和负选择以某一顺序进行。

通过鉴定具有细胞表面抗原的细胞群，将辅助性cd4⁺t细胞分选成原初、中心记忆和效应细胞。cd4⁺淋巴细胞可通过标准方法获得。在一些实施方式中，原初cd4⁺t淋巴细胞是cd45ro^-、cd45ra⁺、cd62l⁺、cd4⁺t细胞。在一些实施方式中，中心记忆cd4⁺细胞是cd62l⁺和cd45ro⁺。在一些实施方式中，效应cd4⁺细胞是cd62l^-和cd45ro^-。

在一个实例中，为了通过负选择对cd4⁺细胞进行富集，单克隆抗体混合物通常包括针对cd14、cd20、cd11b、cd16、hla-dr，和cd8的抗体。在一些实施方式中，使所述抗体或结合伴侣结合至固体支持物或基质，例如磁珠或顺磁珠，以允许分离用于正和/或负选择的细胞。例如，在一些实施方式中，所述细胞和细胞群采用免疫磁性(或亲和性磁性)分离技术分开(separated)或分离(isolated)(综述参见《分子医学方法》(methodsinmolecularmedicine)，第58卷：代谢研究方法(metastasisresearchprotocols)，第2卷：细胞体外和体内性能(cellbehaviorinvitroandinvivo)，第17-25页，s.a.brooks和u.schumacher编新泽西州托托华的胡玛纳出版社(humanapressinc.))。

在一些方面中，使待分离的样品或细胞组合物与较小的可磁化或磁响应性材料(如磁响应性颗粒或微粒，例如顺磁珠(例如，dynalbeads珠或macs珠))孵育。所述磁响应性材料(例如，颗粒)一般直接或间接连接至结合伴侣(例如，抗体)，其特异性地结合至某一分子，例如，需要分离(例如需要进行负或正选择)的一种或多种细胞或细胞群上存在的表面标志物。

在一些实施方式中，所述磁性颗粒或珠包含磁响应性材料，其结合至特异性的结合部分，例如抗体或其它结合伴侣。有多种熟知的磁响应性材料用于磁性分离方法。合适的磁性颗粒包括描述于molday，美国专利号4,452,773和欧洲专利说明书ep452342b中的那些，其通过引用纳入本文。胶体定形的颗粒，例如描述于owen美国专利号4,795,698的那些，而liberti等，美国专利号5,200,084是其它实例。

孵育一般在一定条件下进行，由此，所述抗体或结合伴侣或分子，例如二抗或其它试剂，其特异性地结合至所述抗体或结合伴侣，其连接至所述磁性颗粒或珠，特异性地结合至所述样品中的细胞上(如果)存在的细胞表面分子。

在一些方面中，将所述样品置于磁场中，并且，具有与其连接的磁性响应或可磁化颗粒的那些细胞将被磁铁吸引，并与未标记的细胞分离。对于正选择而言，保留被磁铁吸引的细胞；对于负选择而言，保留不被吸引的细胞(未标记的细胞)。在一些方面中，在相同选择步骤中进行正和负选择的组合，其中，保留阳性和阴性部分，并进一步处理或进行进一步分离步骤。

在某些实施方式中，所述磁响应性颗粒在一抗或其它结合伴侣、二抗、凝集素、酶或链霉亲和素中被覆。在某些实施方式中，所述磁性颗粒通过对一种或多种标志物具有特异性的一抗的覆层连接至细胞。在某些实施方式中，所述细胞，而非珠，用一抗或结合伴侣标记，然后，添加细胞类型特异性的二抗或其它结合伴侣(例如，链霉亲和素)被覆的磁性颗粒。在某些实施方式中，链霉亲和素被覆的磁性颗粒与生物素化一抗或二抗联用。

在一些实施方式中，使所述磁响应性颗粒保留连接至待经后施孵育、培养和/或工程改造的细胞；在一些方面中，保留所述颗粒连接至用于给予患者的细胞。在一些实施方式中，从所述细胞移去可磁化的或磁响应性颗粒。用于从细胞移去可磁化颗粒的方法是已知的，并且包括，例如，采用竞争性非标记的抗体、可磁化颗粒或连接至可切割接头的抗体等。在一些实施方式中，所述可磁化颗粒是生物可降解的。

在一些实施方式中，所述基于亲和性的选择通过磁性活化的细胞分选(macs)(加利福尼亚奥本的美天旎生物技术公司(miltenyibiotech))进行。磁性活化的细胞分选(macs)系统能够高纯度选择其上连接有磁化的颗粒的细胞。在某些实施方式中，macs以如下模式操作，其中在施加外部磁场之后，依次洗脱非靶标和靶标物质。即，使附接至磁化的颗粒的细胞保持在原位，而洗脱未附接的物质。然后，在该第一洗脱步骤完成后，将滞留在磁场中且防止被洗脱的物质以某种方式解放，从而它们可以被洗脱和回收。在某些实施方式中，所述非靶细胞带标记并从异质细胞群消耗。

在某些实施方式中，所述分离(isolation)或分开(separation)采用进行所述方法的分离、细胞制备、分离、处理、孵育、培养和/或配制步骤中的一种或多种的系统、装置或设备来进行。在一些方面中，所述系统用以在封闭或为空菌环境中进行这些步骤中的各个步骤，例如，以使错误、用户处理和/或污染最小化。在一个实例中，所述系统是国际专利申请公开号wo2009/072003或us20110003380a1中描述的系统。

在一些实施方式中，所述系统或设备在整合或独立系统中，和/或以自动化的或可编程的形式，进行分离、处理、工程改造和配制步骤中的一个或多个，例如，全部。在一些方面中，所述系统或设备包括与所述系统或设备信息连通的计算机和/或计算机程序，其允许用户编程、控制、评估处理、分离、工程改造和配制步骤的结果，和/或调节处理、分离、工程改造和配制步骤的各方面。

在一些方面中，进行所述分离和/或其它步骤使用clinimacs系统(美天旎生物技术公司(miltenyibiotic))进行，例如，以供在封闭和无菌系统中进行临床级别水平的细胞的自动化分离。组件可包括整合的微型计算机、磁性分离单元、蠕动泵，和各种夹管阀。在一些方面中，整合的计算机控制所述仪器的所有组件，并指示所述系统以标准化的顺序进行重复的步骤。在一些方面中，所述磁性分离单元包括可移动的永久磁铁和用于所述选择柱的支持物(holder)。所述蠕动泵控制通过管组的流速，并且，与夹管阀一起，确保通过所述系统的缓冲液的受控流和细胞的连续悬液。

在一些方面中，clinimacs系统使用以无菌、无热源溶液的形式提供的抗体-偶联的可磁化颗粒。在一些实施方式中，在用磁性颗粒标记细胞之后，所述细胞经清洗以移除过量的颗粒。然后，将细胞制备袋连接至管组，其进一步连接至包含缓冲液的袋和细胞收集袋。所述管组由预组装的无菌管道组成，包括前置柱和分离柱，并且仅用于单一使用。在分离程序起始之后，所述系统自动化地将所述细胞样品施加至分离柱上。使带标记的细胞保留在柱中，而通过一系列清洗步骤移除未标记的细胞。在一些实施方式中，用于本文所述方法的细胞群是未标记的，并且不被保留在柱中。在一些实施方式中，用于本文所述方法的细胞群是经标记的，并且被保留在柱中。在一些实施方式中，在移除磁场之后，从所述柱洗脱用于本文所述方法的细胞群，并收集在细胞收集袋中。

在一些实施方式中，分离和/或其它步骤采用clinimacsprodigy系统(美天旎生物技术公司)进行。在一些方面中，clinimacsprodigy系统装配有细胞处理单元，所述细胞处理单元允许自动化清洗和通过离心分级分离细胞。clinimacsprodigy系统还可包括内置摄像机和图像识别软件，其通过识别来源细胞产物的肉眼可见层来确定最优选细胞分级分离终点。例如，外周血可被自动化地分离成红细胞、血液白细胞和血浆层。clinimacsprodigy系统还可包括整合的细胞培育腔室，其完成细胞培养方案，例如，细胞分化和扩增、抗原加载和长期细胞培养。输入端口可允许无菌移除和补充培养基，并且细胞可采用整合显微镜来监测。参见例如klebanoff等.(2012)jimmunother.35(9)：651-660，terakura等.(2012)blood.1：72-82，和wang等.(2012)jimmunother.35(9)：689-701。

在一些实施方式中，本文所述的细胞群通过流式细胞术收集和富集(或消耗)，其中针对多重细胞表面标志物被染色的细胞携载于流体中。在一些实施方式中，本文所述的细胞群通过制备规模(facs)-分选法收集和富集(或消耗)。在某些实施方式中，本文所述的细胞群通过采用微电机系统(mems)芯片联合基于facs的检测系统来收集和富集(或消耗)(参见例如，wo2010/033140，cho等(2010)labchip10，1567-1573；和godin等(2008)jbiophoton.1(5)：355-376。在这两种情况中，细胞可以用多重标志物标记，以允许以高纯度分离明确界定的t细胞亚组。

在一些实施方式中，所述抗体或结合伴侣用一种或多种可检测标志物标记，以促进用于正和/或负选择的分离。例如，分离可基于与荧光标记的抗体的结合。在一些实例中，将基于抗体或对一种或多种细胞表面标志物具有特异性的其它结合伴侣的结合所进行的细胞分离携载于流体流中，例如通过荧光活化的细胞分选(facs)(其包括制备规模(facs)和/或微电机系统(mems)芯片)，例如，与流式细胞术检测系统联合。此类方法允许进行基于多重标志物的同时正和负选择。

在一些实施方式中，制备方法包括：冷冻步骤，例如，在分离、孵育和/或工程改造之前或之后，冻存所述细胞。在一些实施方式中，所述冷冻和后施融化步骤移除粒细胞，并且，在某种程度上，移除细胞群中的单核细胞。在一些实施方式中，例如，在清洗步骤以移除血浆和血小板之后，将所述细胞悬浮于冷冻溶液中。在一些方面中，可采用任何各种已知冷冻溶液和参数。一个实例涉及采用包含20％dmso和8％人血清白蛋白(has)的pbs或其它合适的细胞冷冻培养基。然后，其用培养基1∶1稀释，从而dmso和hsa的终浓度分别是10％和4％。然后，以1°/分钟的速率将细胞冷冻至-80℃，并贮存在液氮储罐的汽相中。

在一些实施方式中，提供的方法包括培育、孵育、培养，和/或遗传工程改造步骤。例如，在一些实施方式中，提供了用于对消耗的细胞群和培养起始组合物进行孵育和/或工程改造的方法。

因此，在一些实施方式中，所述细胞群在培养起始组合物中孵育。可在培养器皿，如单元、腔室、孔、柱、管、管组、阀、小瓶、培养皿、袋或用于培养或培育细胞的其它容器中进行孵育和/或工程改造。

在一些实施方式中，在遗传工程改造之前或与遗传工程改造一起孵育和/或培养细胞。孵育步骤可包括培养、培育、刺激、活化，和/或增殖。在一些实施方式中，在刺激条件或刺激性试剂存在下孵育细胞或组合物。这类条件包括设计成在群中诱导细胞增殖、繁殖、活化，和/或存活以模拟抗原接触，和/或引发细胞用于遗传工程改造，如用于导入重组抗原受体的那些。

所述条件可包括如下一种或多种：具体培养基、温度、含氧量、二氧化碳含量、时间、试剂，例如，营养物、氨基酸、抗生素、离子，和/或刺激因子，例如细胞因子、趋化因子、抗原、结合伴侣、融合蛋白、重组可溶性受体，和经设计以活化细胞的任何其它物质。

在一些实施方式中，刺激条件或试剂包括一种或多种物质，例如，配体，其能够活化tcr复合物的胞内信号转导结构域。在一些方面中，所述物质开启或启动t细胞中的tcr/cd3胞内信号转导级联。此类物质可包括抗体，例如对tcr组分和/或共刺激受体具有特异性的那些，例如，抗cd3、抗cd28，例如，其结合至固体支持物，例如珠，和/或一种或多种细胞因子。任选地，扩增方法还可包括如下步骤：向培养基(例如，以至少约0.5ng/ml的浓度)添加抗cd3和/或抗cd28抗体。在一些实施方式中，刺激剂包括1l-2和/或il-15，例如，至少约10单位/ml浓度的il-2。

在一些方面中，孵育按照一些技术，例如授予riddell等的美国专利号6,040,177，klebanoff等.(2012)jimmunother.35(9)：651-660，terakura等.(2012)blood.1：72-82和/或wang等.(2012)jimmunother.35(9)：689-701中所述的那些进行。

在一些实施方式中，t细胞群通过如下方式扩增：添加至培养起始组合物饲养层细胞，例如非分裂型外周血单核细胞(pbmc)，(例如，从而针对待扩增的初始群中的各t淋巴细胞，所得细胞群包含至少约5、10、20或40或更多pbmc饲养层细胞)；并孵育所述培养物(例如足以扩增所述数量的t细胞的时间)。在一些方面中，所述非分裂型饲养层细胞可包括γ-辐照的pbmc饲养层细胞。在一些实施方式中，所述pbmc用约3000-3600拉德范围内的γ射线辐照以防止细胞分裂。在一些方面中，所述饲养层细胞在添加t细胞的群之前添加至培养基。

在一些实施方式中，所述刺激条件包括适于人t淋巴细胞生长的温度，例如，至少约25摄氏度，一般至少约30度，且一般是或约是37摄氏度。任选地，孵育还可包括添加非分裂型ebv-转化的类淋巴母细胞(lcl)作为饲养层细胞。lcl可以用约6000-10000拉德范围内的γ射线辐照。在一些方面中，lcl饲养层细胞以任何合适的量提供，例如lcl饲养层细胞与初始t淋巴细胞的比率是至少约10∶1。

在实施方式中，通过用抗原刺激天然或抗原特异性t淋巴细胞来获得抗原特异性t细胞，如抗原特异性cd4+和/或cd8+t细胞。例如，抗原特异性t细胞系或克隆可针对巨细胞病毒抗原产生，通过从感染的对象分离t细胞并采用相同抗原体外刺激细胞来进行。

ii.组合物、方法和应用

还提供组合物，其包括所述ror1结合分子和经工程改造的细胞，包括药物组合物和制剂，和，应用所述分子和组合物的方法，和所述分子和组合物的应用，例如，用于治疗其中表达ror1的疾病、病症和紊乱，和/或检测，诊断性方法和预后性方法。

a.药物组合物和制剂

提供了药物制剂，其包括所述ror1-结合分子，例如，抗体或嵌合受体，和/或表达所述分子的经工程改造的细胞。所述药物组合物和制剂一般包括一种或多种任选的药学上可接受的运载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述组合物包括至少一种其它治疗剂。

术语“药物制剂”指此类形式的制剂：所述制剂允许其中所含活性成分的生物学活性有效，并且不含具有待给予该制剂的对象不可接受的毒性的额外成分。

“药学上可接受的运载体”指，药物制剂中的一种成分，其不是活性成分，其对于对象无毒性。药学上可接受的运载体包括但是不限于，缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。

在一些方面中，运载体的选择部分通过特定细胞、结合分子和/或抗体来确定，和/或通过给予方法来确定。因此，存在多种合适的配方。例如，所述药物组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂可包括，例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠和苯扎氯铵。在一些方面中，采用两种或更多种防腐剂的混合物。防腐剂或其混合物的存在量通常是约0.0001％至约2％(以组合物总重量计)。运载体描述于，例如，《雷明顿药物科学》(remington′spharmaceuticalsciences)，第16版，osol，a.编(1980)。在所用剂量和浓度下，药学上可接受的运载体通常是对受者无毒的，包括但不限于：缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸缓冲剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷酯，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷胺酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它糖，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如edta；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；形成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(如zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，例如聚乙二醇(peg)。

在一些方面中，所述组合物包含缓冲剂。合适的缓冲剂包括，例如，柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸钾和多种其他酸和盐。在一些方面中，采用两种或更多种缓冲剂的混合物。缓冲剂或其混合物的存在量通常是约0.001％至约4％(以组合物总重量计)。用于制备可给予的药物组合物的方法是已知的。示例性方法具体描述于，例如，《雷明顿：药物科学与实践》(remington：thescienceandpracticeofpharmacy)，lww公司(lippincottwilliams&wilkins)；第21版(2005年5月1日)。

所述抗体的制剂可包括冻干的制剂和水性溶液。

所述制剂或组合物还可包含多于一种活性成分，该活性成分有利于待用所述结合分子或细胞治疗的特定适应症、疾病或病症，优选对所述结合分子或细胞具有补充活性的那些，其中相应活性剂彼此不产生负面影响。这类活性成分适合以有效用于所需目的的用量联合存在。因此，在一些实施方式中，所述药物组合物还包含其它药学活性物质或药物，例如化疗剂，例如，天冬酰胺酶，白消安，卡铂，顺铂，柔红霉素，多柔比星，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，甲氨蝶呤，紫杉醇，利妥昔单抗，长春碱，长春新碱等.在一些实施方式中，所述细胞或抗体以盐，例如，药学上可接受的盐，的形式给予。合适的药学上可接受的酸加成盐包括源自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和有机酸，例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸，例如，对甲苯磺酸。

活性成分可包封在微囊剂中，在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在大乳液(macroemulsion)中。在某些实施方式中，所述药物组合物配制为包合复合物，例如环糊精包合复合物或配制为脂质体。脂质体可用以靶向宿主细胞(例如，t-细胞或nk细胞)至具体组织。许多方法可用于制备脂质体，例如描述于，例如，szoka等，ann.rev.biophys.bioeng.，9：467(1980)和美国专利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中的那些。

在一些方面中，所述药物组合物采用时间-释放、延迟释放和持续释放递送系统，从而所述组合物的递送在待治疗的部位敏化之前发生，并且具有足够的时间造成该部位敏化。许多类型的释放递送系统是可得并已知的。此类系统能避免重复给予所述组合物，由此提高对象和医师的便利度。

在一些实施方式中，药物组合物包含有效治疗或预防疾病或病症的量，如治疗有效或预防有效量的结合分子和/或细胞。在一些实施方式中，通过定期评估治疗的对象来监测治疗或预防性功效。对于经数天或更长时间的重复给药，可根据所述病症使治疗重复直至疾病症状得到所需阻遏。然而，其它剂量方案可能是有用的并可以确定。所需剂量可以通过单药丸给予所述组合物，通过多药丸给予所述组合物或通过连续输注给予组合物来递送。

在某些实施方式中，在包含所述结合分子的经遗传工程改造的细胞的情况中，以如下范围给予所述对象：约100万-约1000亿细胞，例如，100万-约500亿细胞(例如，约5百万细胞，约2500万细胞，约500亿细胞，约10亿细胞，约50亿细胞，约200亿细胞，约300亿细胞，约400亿细胞或前述任何两个值之间确定的范围)，例如约1000万-约1000亿细胞(例如，约2000万细胞，约3000万细胞，约4000万细胞，约6000万细胞，约7000万细胞，约8000万细胞，约9000万细胞，约100亿细胞，约250亿细胞，约500亿细胞，约750亿细胞，约900亿细胞或前述任何两个值之间确定的范围)，和在一些情况中，约1亿细胞-约500亿细胞(例如，约1.2亿细胞，约2.5亿细胞，约3.5亿细胞，约4.5亿细胞，约6.5亿细胞，约8亿细胞，约9亿细胞，约30亿细胞，约300亿细胞，约450亿细胞)或这些范围之间任何值，和/或该数量的细胞/千克对象体重。

它们可采用标准给予技术、制剂和/或装置给予。提供了用于组合物储存和给予的制剂和装置，如注射器和瓶。所述细胞的给予可以是自体同源或异源的。例如，免疫抑制细胞或祖细胞可获自一个对象，并给予相同对象或不同的相容对象。外周血衍生的免疫抑制细胞或其后代(例如，体内、离体或体外衍生的)可通过局部注射给予，包括导管给药、全身注射、局部注射、静脉注射、或胃肠外给药。当给予治疗性组合物(例如，含有遗传修饰的免疫抑制细胞的药物组合物)时，其通常被配制成单位剂型的可注射形式(溶液、悬液、乳液)。

制剂包括用于口服、静脉内、腹膜内、皮下、肺、透皮、肌肉内、鼻内、粘膜、舌下或栓剂给药的那些。在一些实施方式中，所述细胞群胃肠外给予。本文所用的术语“胃肠外”，包括静脉内、肌内、皮下、直肠、阴道、颅内、胸内、和腹膜内给予。在一些实施方式中，所述细胞群通过静脉内，腹膜内或皮下注射采用外围全身递送给予对象。

在一些实施方式中，组合物以无菌液体制剂的形式提供，例如，等渗水性溶液、悬液、乳液、分散体或粘性组合物，其在一些方面中可缓冲至选择的ph。液体制剂通常比凝胶、其他粘性组合物和固体组合物更容易制备。另外，液体组合物多少更便于给药，尤其是通过注射。在另一方面，粘性组合物可在合适的粘度范围内配制以提供与特定组织更长的接触时间。液体或粘性组合物可包括运载体，其可以是溶剂或分散介质，其含有，例如，水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、多羟基化合物(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)及其合适混合物。

可通过将所述结合分子纳入溶剂中，如与合适运载体、稀释剂、或赋形剂如无菌水、生理盐水、葡萄糖、右旋糖等来制备无菌可注射溶液。该组合物也可被冻干。组合物可含有辅助性物质，如润湿、分散、或乳化剂(例如，甲基纤维素)、ph缓冲剂、胶凝或粘度增强添加剂、防腐剂、风味剂、色素等，取决于所需的给药和制备途径。在一些方面中，可查阅标准教科书来制备合适制备物。

可添加增强组合物稳定性和无菌性的各种添加剂，包括抗微生物防腐剂、抗氧化剂、螯合剂和缓冲剂。也可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。可通过使用延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶演唱可注射药物形式的吸收。

可制备缓释制剂。缓释制剂的合适例子包括抗体含于固体疏水性聚合物的半渗透基质中，其中基质是成型制品的形式，例如膜或微胶囊。

用于体内给药的制剂一般为无菌的。无菌可例如通过无菌滤膜过滤来容易地实现。

b.治疗和预防方法和用途

还提供了ror1结合分子，包括抗ror1抗体，例如抗体片段或含有其的蛋白质，如嵌合受体，和/或工程改造的表达重组受体的细胞的给药方法和用途，如治疗和预防用途。所述方法和应用包括治疗性方法和应用，例如，涉及将所述分子、包含所述分子的细胞或组合物给予具有疾病、病症或紊乱的对象，所述疾病、病症或紊乱表达或与ror1表达相关联，和/或其中细胞或组织表达，例如特异性表达ror1。在一些实施方式中，所述分子、细胞和/或组合物以有效量于治疗所述疾病或紊乱的有效量给予。应用包括所述结合分子，car，抗体和细胞在所述方法和治疗中的应用，以及在用于进行所述治疗性方法的药物的制备中的应用。在一些实施方式中，所述方法通过将所述抗体或细胞或包含它们的组合物给予具有、已有或疑似具有所述疾病或病症的对象来进行。在一些实施方式中，所述方法由此治疗所述对象中的所述疾病或病症或紊乱。

本文中所用的术语“治疗”(及其语法变化形式例如“治疗的”和“治疗性”)指完全或部分减轻或减少疾病或病症或紊乱或与其相关的症状、不利作用或结果或表型。所需的治疗效果包括但不限于，预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理学结果、防止转移、减缓疾病进展速率、改善或减轻疾病状态，和减轻或改善预后。该术语不表示完全治愈疾病或完全消除任何症状或对所有症状或结果具有效果。

本文中所用的“延迟疾病的发展″表示推迟、阻碍、减缓、减慢、稳定、遏制和/或拖延所述疾病(例如癌症)的发展。该延迟可具有不同的时间长度，这取决于疾病史和/或待治疗的个体。本领域技术人员应明了，实际上，充分或显著的延迟可涵盖预防(对于未发展所述疾病的个体而言)。例如，晚期癌症，例如转移的发展，可被延迟。

本文中所用的“预防”包括对于疾病在倾向于发展疾病但尚未被诊断患病的对象中的发生或复发提供预防方法。在一些实施方式中，所提供的分子和组合物用于延迟疾病发展或减缓疾病进展。

本文中所用的“遏制”功能或活性意指，在与其它情况下的相同(除感兴趣病症或参数)病症相比时或者相较于另一病症，功能或活性的减少。例如，遏制肿瘤生长的抗体或组合物或细胞减少肿瘤的生长速率，相较于在不存在所述抗体或组合物或细胞的情况下的肿瘤的生长速率而言。

试剂，例如，药物制剂、结合分子、抗体或细胞或组合物，在给予情况下的“有效量”，指某一个量，其在一定剂量/量下且作用必要的时间长度时，有效于实现所需结果，例如治疗或预防结果。

试剂，例如，药物制剂、抗体或细胞的“治疗有效量”，指某一个量，其在剂量上和必需时程上，有效于实现所需治疗结果，例如疾病、病症或紊乱的治疗，和/或该治疗的药物动力学或药代动力学效果。治疗有效量可根据多种因素变化，例如，疾病状态、年龄、性别，和对象体重，以及给予的细胞群。在一些实施方式中，所提供的方法涉及给予有效量(例如，治疗有效量)的所述分子、细胞和/或组合物。

“预防有效量”指，某一个量，其对于一定剂量和必要时程而言，有效于实现所需预防结果。通常而言(但不一定)，由于预防剂量在疾病的早期或之前用于对象，预防有效量将小于治疗有效量。

本文中所用的“对象”是哺乳动物，例如人或其它动物，并且通常是人。

待治疗的疾病是任何ror1-相关疾病或病症或其中特异性表达ror1的疾病或病症。在某些疾病和病症中，ror1在恶性细胞和癌症上表达。在一些实施方式中，疾病或病症是ror1-表达癌症。可被治疗的ror-1-相关疾病或病症包括，但不限于b细胞白血病、淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、aml、急性髓细胞样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胃癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和头颈癌。

在一些实施方式中，该方法可鉴定患有，疑似患有，或处于发生ror1-相关疾病或病症的风险中的对象。因此，提供了鉴定具有与升高的ror1表达相关的疾病或病症的对象，并选择它们用提供的ror1结合分子，包括任何抗ror1抗体，例如，抗体片段或含有其的蛋白质，如嵌合受体，和/或表达重组受体的工程改造的细胞治疗的方法。

例如，可筛选对象与升高的ror1表达相关的疾病或病症，如ror1-表达癌症的存在。在一些实施方式中，该方法包括筛选或检测ror1-相关疾病，例如癌症的存在。因此，在一些方面中，可从疑似具有与升高的ror1表达相关的疾病或病症的对象获得样品并测定ror1的表达水平。在一些方面中，可选择针对ror1-相关的疾病或病症测试为阳性的对象用于通过本发明的方法治疗，并且可向其给予治疗有效量的ror1抗体、表达ror1的car、含有car的细胞或其药物组合物，如本文所述。在一些实施方式中，可使用该方法来监测ror1-表达组织，例如，肿瘤随时间，例如，在通过所述的方法治疗之前、期间或之后的尺寸或密度。

在一些实施方式中，所述对象具有持久的或复发的疾病，例如，在用另一ror1特异性抗体和/或表达ror1-靶向嵌合受体的细胞和/或其它疗法(包括化疗、放疗和/或造血干细胞移植(hsct)，例如，同种异体hsct)处理之后。在一些实施方式中，所述给予有效地治疗对象，无论该对象是否已对另一种ror1靶向的疗法具有抗性。在一些实施方式中，所述对象尚未复发但是经测定具有复发风险，例如处于复发高风险中，由此预防性地给予所述化合物或组合物，例如，以减小复发可能性或预防复发。

在一些实施方式中，所述治疗不诱导对象对于所述疗法的免疫应答，和/或不诱导此类应答至阻止有效治疗疾病或病症的程度。在一些方面中，免疫原性的程度和/或移植物针对性的宿主应答低于采用不同但相当的治疗所观察到的情况。例如，在采用细胞表达car(包括所提供的抗ror1抗体)的过继细胞疗法的情况中，在一些实施方式中，免疫原性的程度相较于包括结合至相似(例如，重叠表位)和/或与所提供的抗体竞争结合至ror1的不同抗体(例如小鼠或兔或人源化抗体)的car而言是减少的。

在一些实施方式中，所述方法包括过继细胞疗法，由此将表达包含所提供的抗ror1的受体(例如，ror1靶向的car)的经遗传工程改造的细胞给予对象。此类给予能促进所述细胞以ror1靶向的方式的活化(例如，t细胞活化)，从而靶向所述疾病或紊乱的细胞并破坏它们。

因此，所提供的方法和应用包括用于过继细胞疗法的方法和应用。在一些实施方式中，该方法包括向对象、组织或细胞，如具有疾病、病症或紊乱风险或疑似具有疾病、病症或紊乱的对象、组织或细胞给予细胞或含有该细胞的组合物。在一些实施方式中，将所述细胞、群和组合物给予具有具体待治疗(例如，通过过继细胞治疗，例如过继t细胞治疗)的疾病或病症的对象。在一些实施方式中，向对象，如具有疾病或病症或者处于疾病或病症风险中的对象给予细胞或组合物。在一些方面中，所述方法由此治疗，例如，减轻所述疾病或病症的一种或多种症状，例如通过减小表达ror1的癌症中的肿瘤负荷。

用于给予用于过继细胞治疗的细胞的方法是已知的，并可与本文提供的方法和组合物联用。例如，过继t细胞治疗方法描述于，例如，gruenberg等的美国专利申请公开号2003/0170238；rosenberg的美国专利号4,690,915；rosenberg(2011)natrevclinoncol.8(10)：577-85)。参见例如themeli等.(2013)natbiotechnol.31(10)：928-933；tsukahara等.(2013)biochembiophysrescommun438(1)：84-9；davila等.(2013)plosone8(4)：e61338。

在一些实施方式中，所述细胞治疗，例如，过继t细胞治疗，通过如下方式进行：自体转移，其中，所述细胞经分离和/或在其它情况中从接受所述细胞治疗的对象或从源自此类对象的样品制备。因此，在一些方面中，所述细胞源自需要治疗和所述细胞的对象(例如，患者)，其在分离和处理之后给予同一对象。

在一些实施方式中，所述细胞治疗，例如，过继t细胞治疗，通过如下方式进行：同种异体转移，其中，所述细胞分离和/或在其它情况中从对象制备，该对象与待接受或最终接受所述细胞治疗的对象(例如，第一对象)不同。在此类实施方式中，然后将所述细胞给予相同物种的不同对象，例如，第二对象。在一些实施方式中，所述第一和第二对象是遗传学相同的。在一些实施方式中，所述第一和第二对象是遗传学相似的。在一些实施方式中，所述第二对象表达与第一对象相同的hla类别或超类型。

在一些实施方式中，待给予所述细胞、细胞群或组合物的对象是灵长类动物，例如人。在一些实施方式中，所述灵长类是猴子或猿。所述对象可以是男性或女性，并且可以是任何合适的年龄，包括婴儿，少年，青少年，成人，和老年对象。在一些实施方式中，所述对象是非灵长类哺乳动物，例如啮齿类。在一些示例中，患者或对象是针对疾病、过继细胞治疗，和/或评价毒性结果如细胞因子释放综合征(crs)的验证的动物模型。

所述ror1-结合分子，例如抗体和包含所述抗体的嵌合受体，和表达它们的细胞，可通过任何合适的方式给予，例如，通过注射，例如，静脉内或皮下注射、眼内注射、眼底注射、视网膜下注射、玻璃体内注射、反间隔注射、巩膜下注射、脉络膜内注射、前房注射、结膜下(subconjectval)注射、结膜下(subconjuntival)注射、巩膜上腔注射、球后注射、眼周注射或球周递送。在一些实施方式中，它们通过胃肠外、肺内的和鼻内，以及如果希望局部治疗，病灶内给予。腹膜外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、胸内、颅内或皮下给予。给药和给予可部分取决于该给予是短期还是长期的。不同给药方案包括但不限于在不同时间点单次或多次给予、大丸药给予和脉冲输注。

对于疾病的预防或治疗，结合分子或细胞的合适剂量可取决于待治疗的疾病类型、结合分子的类型、疾病严重性和病程、结合分子是以预防还是治疗目的给予、先前疗法、患者的临床史和对所述结合分子的响应，以及主治医师的考虑判断。在一些实施方式中，所述组合物和分子和细胞适合在一个时间点或以一系列治疗来给予患者。

取决于疾病的类型和严重性，抗体剂量可包括约1μg/kg-15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)、约1μg/kg-100mg/kg或更多、约0.05mg/kg-约10mg/kg、0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg。多重剂量可间歇给予，例如每周或每三周给予。可以先给予较高的加载剂量，然后给予一次或多次较低剂量。

在某些实施方式中，在包含所述结合分子的经遗传工程改造的细胞的情况中，以如下范围给予所述对象：约100万-约1000亿细胞，和/或该数量的细胞/千克体重，例如，100万-约500亿细胞(例如，约5百万细胞，约2500万细胞，约500亿细胞，约10亿细胞，约50亿细胞，约200亿细胞，约300亿细胞，约400亿细胞或前述任何两个值之间确定的范围)，例如约1000万-约1000亿细胞(例如，约2000万细胞，约3000万细胞，约4000万细胞，约6000万细胞，约7000万细胞，约8000万细胞，约9000万细胞，约100亿细胞，约250亿细胞，约500亿细胞，约750亿细胞，约900亿细胞或前述任何两个值之间确定的范围)，和在一些情况中，约1亿细胞-约500亿细胞(例如，约1.2亿细胞，约2.5亿细胞，约3.5亿细胞，约4.5亿细胞，约6.5亿细胞，约8亿细胞，约9亿细胞，约30亿细胞，约300亿细胞，约450亿细胞)或这些范围之间任何值，和/或该数量的细胞/千克体重。同样，剂量可取决于所述疾病或紊乱和/或患者和/或其它治疗的具体属性。

在一些实施方式中，所述细胞或抗体作为联合治疗的部分给予，例如，与另一治疗性介入，例如另一抗体或经工程改造的细胞或受体或试剂，例如细胞毒性或治疗剂，同时或依次地，以任何顺序给予。

在一些实施方式中，细胞或抗体与一种或多种其它治疗剂共同给予或与另一治疗介入联合，同时或以任何顺序依次进行。在一些情况中，所述细胞与另一治疗在足够接近的时间共同给予，从而所述细胞群增强一种或多种其它治疗剂的作用，反之亦然。在一些实施方式中，所述细胞或抗体在一种或多种其它治疗剂之前给予。在一些实施方式中，所述细胞或抗体在一种或多种其它治疗剂之后给予。

一旦向哺乳动物(例如，人)给予细胞，在一些方面中，通过多种已知方法中的任一种来测量工程改造的细胞群和/或抗体的生物活性。用以评估的参数包括：工程改造的或天然t细胞或其它免疫细胞与抗原的特异性结合，体内方式(例如，通过成像)或离体方式(例如，通过elisa或流式细胞术)。在某些实施方式中，工程改造的细胞破坏靶细胞的能力可采用本领域已知的任何合适的方法来检测，例如描述于如下文献的细胞毒性试验，例如，kochenderfer等，j.immunotherapy,32(7)：689-702(2009)，和herman等.j.immunologicalmethods，285(1)：25-40(2004)。在某些实施方式中，也可通过测定某些细胞因子，例如cd107a，ifnγ，il-2和tnf的表达和/或分泌，来测量细胞的生物活性。在一些方面中，生物活性通过评估临床结果，例如肿瘤负荷或负载的减少，来检测。

在某些实施方式中，工程改造的细胞以任何数量的方式修饰，从而增加其治疗或预防性功效。例如，在一些实施方式中，通过所述群表达的工程改造的car或tcr通过接头直接或间接连接靶向部分。连接化合物，例如，将car或tcr连接至靶向部分的实践是本领域已知的。参见例如，wadwa等，j.drugtargeting3：111(1995)，和美国专利5,087,616。

c.诊断性和检测方法

还提供了方法，包括在监测ror1中，例如，在与ror1-表达疾病或病症相关的诊断和/或预后方法中使用提供的结合分子，例如，抗体。在一些实施方式中，所述方法包括用所述抗体孵育和/或给予所述抗体至对象。在某些实施方式中，生物样品包括细胞或组织，如肿瘤或癌组织。在某些实施方式中，接触是在允许抗ror1抗体与ror1结合，并监测是否在抗ror1抗体和ror1之间形成复合物的条件下。所述方法可以是体外或体内方法。在一个实施方式中，抗ror1抗体用于选择适于用抗ror1抗体或经工程改造的抗原受体来治疗的对象，例如其中ror1是用于选择患者的生物标志物。

在一些实施方式中，使样品，例如细胞、组织样品、裂解物、组合物或原子其中的其它样品，与抗ror1抗体接触，并测定或检测所述抗体与所述样品(例如，样品中的ror1)的结合或复合物的形成。当与相同组织类型的参比细胞相比检测到或证明测试样品中的结合时，可能表明存在相关的疾病或病症。在一些实施方式中，样品来自人组织。

可采用本领域已知检测特异性抗体-抗原结合的不同方法。示例性的免疫分析包括荧光极化免疫分析(fpia)、荧光免疫分析(fia)、酶免疫分析(eia)、抑制免疫散射浊度分析(nia)、酶联免疫吸附测定(elisa)，和放射免疫检定法(ria)。可使指示部分或标记物基团连接至对象抗体，并且可经选择从而满足常由试验器具和相容的免疫分析操作支配的不同方法应用的需要。示例性的标记物包括放射性核素(例如，¹²⁵i、¹³¹i、³⁵s、³h、或³²p)、酶(例如，碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、荧光素酶或β-半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如，荧光素、罗丹明、藻红蛋白、gfp或bfp)、或发光部分(例如，加利福尼亚州帕洛阿尔托的量子点公司(quantumdotcorporation)供应的qdot^tm纳米颗粒)。用于进行各种上述免疫试验的一般技术是本领域普通技术人员已知的。

对于诊断目的，抗体可用可检测部分标记，包括但不限于放射性同位素、荧光标记物，和本领域已知的不同酶-底物标记物。用于偶联标记物和抗体的方法是本领域已知的。

在一些实施方式中，抗体不需被标记，但其存在可用结合至所述抗体的带标记的抗体来检测。

在一些实施方式中，提供的抗体可用于任何已知试验方法，例如竞争性结合试验、直接和间接夹心试验，和免疫沉淀试验。zola，《单克隆抗体：技术手册》(monoclonalantibodies：amanualoftechniques)，第147-158页(crc出版公司.1987)。

所述抗体和多肽还可用于体内诊断试验，例如体内成像。一般而言，所述抗体用放射性核素(例如¹¹¹in、⁹⁹tc、¹⁴c、¹³¹i、¹²⁵i或³h)标记，从而感兴趣的细胞或组织可在给予对象后体内定位。

所述抗体还可用作病理学染色试剂，例如，采用已知技术。

iii.制品

还提供包含所提供的结合分子，例如，抗体和car，和/或经遗传工程改造的细胞，和/或组合物的制品。所述制品可包括容器和标记物或所述容器上或与所述容器相关的包装说明书。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、iv溶液袋等。该容器可由各种材料如玻璃或塑料制成。所述容器在一些实施方式中容纳组合物本身或与有效于治疗、预防和/或诊断所述病症的另一组合物的合并物。在一些实施方式中，所述容器具有无菌入口。示例性的容器包括静脉内溶液袋、小瓶，包括具有可通过注射用针头穿破的塞盖的那些。所述标记物或包装说明书可指示所述组合物用于治疗表达ror1的或与ror1相关的疾病或病症。所述制品可包括(a)其中包含组合物第一容器，其中该组合物包括所述抗体或经工程改造的抗原受体；和(b)其中包含组合物的第二容器，其中该组合物包括其它试剂，例如细胞毒剂或其它治疗剂。所述制品还可包括包装说明书，其指示所述组合物可用于治疗特定病症。或者或此外，所述制品还可包括包含药学上可接受的缓冲剂的另一或相同容器。其还可包括其它材料，例如其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头，和/或注射器。

本文中所用的，述及抗体的“对应形式”，表示当比较两种抗体的性质或活性时，所比较的性质采用的是所述抗体的相同形式。例如，若述及某一抗体相较于第一抗体的对应形式具有较大活性，则表示该抗体的特定形式，例如scfv，的活性大于第一抗体的scfv形式。

“效应(物)功能”指归因于抗体的fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。示例性的“效应(物)功能”包括：c1q结合和补体依赖性细胞毒性(cdc)；fc受体结合；抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，b细胞受体)的下调；和b细胞活化。

本文中术语“fc区”用于定义包含至少一部分恒定区的免疫球蛋白重链的c端区。所述术语包括天然序列fc区和变体fc区。在一个实施方式中，人igg重链fc区从cys226或pro230延伸至该重链的羧基末端。然而，fc区的c末端赖氨酸(lys447)可以存在或可以不存在。除非本文中另有定义，fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据eu编号系统(也称为eu索引，参见kabat等，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(《免疫学感兴趣的蛋白质序列》)，第5版，公共健康服务部(publichealthservices)，国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)，马里兰州贝塞斯达，1991)。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换使用，以表示具有与天然抗体结构基本类似的结构或者具有包含本文所定义的fc区的重链的抗体。

“分离的”抗体是已从其天然环境部分分离的抗体。在一些实施方式中，抗体经纯化至高于95％或99％纯度，通过例如电泳(例如，sds-page、等电聚焦(ief)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相hplc)测定。用于评估抗体纯度的方法的综述参见，例如，flatman等，j.chromatogr.b848：79-87(2007)。

“分离的”核酸指，已从其天然环境部分分离的核酸分子。分离的核酸包括包含在通常含有该核酸分子但该核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置处的细胞中的核酸分子。

“编码抗ror1抗体的分离的核酸”指，一种或多种核酸分子，其编码抗体重链和轻链(或其片段)，包括单一载体或分开的载体中的所述核酸分子，并且所述核酸分子存在于宿主细胞中的一个或多个位置处。

术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，并且指已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化株”和“转化细胞”，其包括最初转化的细胞及其衍生的子代，不计传代次数。子代的核酸含量可不与亲本细胞完全相同，并可包含突变。本文包括功能或生物活性与在初始转化细胞中筛选或选择的功能或生物活性相同的突变子代。

当用于氨基酸序列(参照多肽序列)时，本文中所用的“氨基酸序列相同性百分数(％)”和“相同性百分数”定义为，序列比对和引入间隙(必要时)以实现最大序列相同性百分比之后，候选序列(例如，对象抗体或片段)中与参照多肽序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分数，且不考虑任何保守取代作为序列相同性的部分。以测定氨基酸序列相同性百分率为目的比对可以本领域技术范围内的不同方式实现，例如，使用公共渠道可获得的计算机软件如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)软件。本领域技术人员能够确定用于比对序列的合适参数，包括使比较的序列实现全长最大对齐所需的任何算法。

氨基酸取代可包括多肽中的一种氨基酸被另一种氨基酸替代。示例性取代示于表1。可将氨基酸取代导入结合分子，例如，感兴趣的抗体，并且筛选所得产物的所需活性，例如，保留的/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的adcc或cdc。

氨基酸一般可以根据如下常规侧链性质分类：

(1)疏水：正亮氨酸，met，ala，val，leu，ile；

(2)中性亲水：cys，ser，thr，asn，gln；

(3)酸性：asp，glu；

(4)碱性：his，lys，arg；

(5)影响链取向的残基：gly，pro；

(6)芳香族：trp，tyr，phe。

非保守性氨基酸取代将涉及这些类别之一的成员与另一类别交换。

本文所用术语“载体”指一种核酸分子，所述核酸分子能够增殖其连接的另一核酸。该术语包括自复制核酸结构形式的载体，以及被导入已将其导入的宿主细胞基因组的载体。某些载体能够引导与其操作性连接的核酸的表达。所述载体在本文中称为“表达载体”。

术语“包装插页”指治疗性产品的商品包装中常包括的说明书，所述说明书包含关于这类治疗性产品使用的说明、用法、剂量、给药、联合治疗、禁忌症和/或警告的信息。

除非另外定义，本文使用的所有专业术语、符号和其它技术和科学术语或专有词汇旨在具有本发明所属领域技术人员通常所理解的相同含义。在一些情况中，本文出于阐明和/或便于引用目的对具有常规理解含义的术语加以限定，本文中包括此类限定不应理解为表示与本领域常规理解的有显著差异。

如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象，除非文本中另有明确说明。例如，“一种”或“一个”指“至少一种或一个”或“一种(个)或多种(个)”。应理解本文中所述的方面和变化形式包括：“由(这些方面和变化形式)组成”和/或“基本由(这些方面和变化形式)组成”。

本公开内容中，请求保护的主题的各个方面均以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被解释为对所要求保护的主题的范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，在提供值的范围的情况下，应当理解，在该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在所述范围内的任何其他所述的或中间的值均被包括在要求保护的主题内。所述较小范围内可独立地包含这些较小范围的上下限，它们也属于请求保护的主题的范围，除非明确地排除所述范围的上下限。设定范围包含一个或两个限值时，请求保护的主题也包括排除所述限值之一个或两个的范围。这适用而无关范围的宽度。

本文使用的术语“约”是指本技术领域技术人员容易知晓的各值的通常误差范围。本文中述及“约”值或参数，包括(并描述)指向该值或参数本身的实施方式。例如，关于“约x”的描述包括“x”的描述。

本文中所用的组合物指，两种或更多种产物、物质或化合物，包括细胞，的任何混合物。其可以是溶液、悬液、液体、粉末、糊剂、水性、非水性或其任何组合。

本文中所用的，称细胞或细胞群针对具体标志物呈“阳性”指，所述细胞上或细胞中具体标志物(通常是表面标志物)的可检测的存在。当述及表面标志物时，该术语指，通过流式细胞术检测到存在表面表达，例如，通过用特异性地结合至所述标志物的抗体染色，并检测所述抗体，其中，所述染色可被流式细胞术以一定水平检测到，所述水平显著高于采用同种型匹配的对照在其它条件相同的情况下进行相同步骤时检测到的染色的水平，和/或基本相似于已知对所述标志物呈阳性的细胞的水平，和/或显著高于已知对所述标志物呈阴性的细胞的水平。

本文中所用的，称细胞或细胞群针对具体标志物呈“阴性”指，所述细胞上或细胞中具有具体标志物，通常是表面标志物，的基本可检测的不存在。当述及表面标志物时，该术语指，通过流式细胞术检测到存在表面表达，例如，通过用特异性地结合至所述标志物的抗体染色，并检测所述抗体，其中，所述染色可被流式细胞术以一定水平检测到，所述水平显著高于采用同种型匹配的对照在其它条件相同的情况下进行相同步骤时检测到的染色的水平，和/或显著低于已知对所述标志物呈阳性的细胞的水平，和/或基本相似于已知对所述标志物呈阴性的细胞的水平。

本发明中提及的所有出版物，包括专利文件、学术论文和数据集，均以各个体出版物好似独立地通过引用纳入的相同程度通过引用其全文纳入本文用于所有目的。如果本文所示的定义与通过引用纳入本文的专利、公开申请和其它出版物中所示的定义不同或其它情况下不一致，则相对于通过引用纳入本文的文件中的定义，以本文所示的定义为主。

本文所用章节标题仅用于组织目的，而不应理解为限制所述客体。

iv.示例性实施方式

本文中提供的实施方式包括：

1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变(vh)区，其包含：

包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)；或

在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的重链可变(vh)序列内含有的cdr-h3。

2.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包括与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列有至少90％序列相同性的重链可变(vh)区。

3.如实施方式2所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段包含重链可变(vh)区，其包含与seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列至少90％序列相同性。

4.如实施方式2或实施方式3所述的抗体或片段，其中所述vh区包含重链互补决定区3(cdr-h3)，所述cdr-h3包含seqidno：92、93、94、109或110所示的氨基酸序列。

5.如实施方式2-4中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)；或

在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h3。

6.如实施方式2-5中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)；或

在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h3。

7.如实施方式2-6中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：22、29、35或52所示的氨基酸序列的重链互补决定区3(cdr-h3)；或

在seqidno：10、13、15或19所示的vh序列内含有的cdr-h3。

8.如实施方式2或实施方式3所述的抗体或片段，其中所述vh区包含含有seqidno：72所示的氨基酸序列的cdr-h3或含有seqidno：85所示的氨基酸序列的cdr-h3。

9.如实施方式1-8中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：95或97所示的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr-h1)；和/或

包含seqidno：96或98所示的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr-h2)。

10.如实施方式1-9中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：20、27、33、155、156、157、158、159、160、161、162或163所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：269、270、271、272、273、274、275、276、278或279所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：75、77、79、280、281、282、283、284、285、286、287、288或289所示的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr-h1)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h1；和/或

包含seqidno：21、26、28、34、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、或318所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302或303所示的氨基酸序列和/或包含seqidno：304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316或317所示的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr-h2)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列内含有的cdr-h2。

11.如实施方式1-10中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：20、27、或33所示的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr-h1)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h1；和/或

包含seqidno：21、26、28、或34所示的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr-h2)和/或在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列内含有的cdr-h2。

12.如实施方式1-11中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含：

包含seqidno：20、27、或33所示的氨基酸序列的重链互补决定区1(cdr-h1)和/或在seqidno：10、13、15或19所示的vh序列内含有的cdr-h1；和/或

包含seqidno：26、28、或34所示的氨基酸序列的重链互补决定区2(cdr-h2)和/或在seqidno：10、13、15或19所示的vh序列内含有的cdr-h2。

13.一种抗体或其抗原结合片段，包含含有重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2、和cdr-h3的重链可变(vh)区，其中：

所述cdr-h1包含seqidno：20、27、33、75、77、79、155、156、157、158、159、160、161、162、163、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278或279所示的氨基酸序列；

所述cdr-h2包含seqidno：21、26、28、34、80、81、82、83、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303或318所示的氨基酸序列；和/或

所述cdr-h3包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或174所示的氨基酸序列。

14.如实施方式11所述的抗体或抗原结合片段，其中：

cdr-h1包含seqidno：20、27、或33所示的氨基酸序列；

所述cdr-h2包含seqidno：21、26、28、或34所示的氨基酸序列；和/或

所述cdr-h3包含seqidno：22、29、35、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或71所示的氨基酸序列。

15.如实施方式1、4-7和9-14中任一项所述的抗体或片段，其中所述cdr-h3包含氨基酸序列vsnyeyyfdy(seqidno：29)、dfgrwgyyfdy(seqidno：52)、dfgrwsyyfdy(seqidno：35)或dssydafdi(seqidno：22)。

16.如实施方式1-7和9-15中任一项所述的抗体或片段，包含含有重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2、和cdr-h3的重链可变(vh)区，其中：

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：20、21、和22的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：20、26、和22的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、28和29；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和35；或

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和52；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和45；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和68；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和64；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、164和66；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别具有seqidno：33、318、和35的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和70的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和55的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和53的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和56的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和61的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和59的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、171和60的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：155、34和35的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：156、34和35的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和50的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：162、170和51的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：161、169和54的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：159、167和57的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：160、168和58的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和62的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和63的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：158、166和65的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：157、165和67的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：163、173和69的序列；或

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、71的序列；或

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：160、172、174的序列。

17.如实施方式1-7和9-16中任一项所述的抗体或片段，包含含有重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2、和cdr-h3的重链可变(vh)区，其中：

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：20、21、和22的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：20、26、和22的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：27、28、和29的序列；

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和35的序列；或

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：33、34和52的序列。

18.一种抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变(vh)区，其包含重链互补决定区1(cdr-h1)、cdr-h2和cdr-h3，分别包含在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的氨基酸序列。

19.如实施方式18所述的抗体或抗原结合片段，其中所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含在seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3的氨基酸序列。

20.如实施方式1-19中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4，其分别包含与seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的氨基酸序列的fri、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。

21.如实施方式1-20中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4，其分别包含与seqidno：8、10、13、15、17或19所示的氨基酸序列的fri、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。

22.如实施方式1-7和9-21中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的氨基酸序列。

23.如实施方式1-7和9-22中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的氨基酸序列。

24.如实施方式23所述的抗体或片段，其中所述vh区包含seqidno：8或10所示的氨基酸序列。

25.如实施方式1-7和9-24中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含分别如seqidno：20、26、和22所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：19所示的氨基酸序列。

26.如实施方式1-7和9-24中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含分别如seqidno：33、34、和52所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：10所示的氨基酸序列。

27.如实施方式1-7和9-24中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含分别如seqidno：33、34、和35所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：13所示的氨基酸序列。

28.如实施方式1-7和9-24中任一项所述的抗体或片段，其中所述vh区包含分别如seqidno：27、28、和29所示的cdr-h1、cdr-h2、和cdr-h3，和/或所述vh区包含seqidno：15所示的氨基酸序列。

29.如实施方式1-28中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段不含轻链可变(vl)区，不含cdr-l1、cdr-l2和/或cdr-l3，和/或是仅含vh区的单结构域抗体(sdab)。

30.如实施方式1-29中任一项所述的抗体或片段，其是仅含vh区的sdab。

31.如实施方式1-28中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段还包含轻链可变(vl)区。

32.如实施方式31所述的抗体或片段，其中所述vl区包含与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vi区氨基酸序列至少90％序列相同性。

33.如实施方式31或实施方式32所述的抗体或片段，其中所述vl区包含与seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列至少90％序列相同性。

34.如实施方式31-33中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含轻链互补决定区3(cdr-l3)，所述cdr-l3包含seqidno：99或100所示的氨基酸序列。

35.如实施方式中31-34中任一项所述的抗体或片段，其中所述vi区包含轻链互补决定区3(cdr-l3)，其包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的氨基酸序列。

36.如实施方式中31-35中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含轻链互补决定区3(cdr-l3)，其包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48或49所示的氨基酸序列。

37.如实施方式31-36中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含轻链互补决定区1(cdr-l1)，所述cdr-l1包含seqidno：101所示的氨基酸序列和/或轻链互补决定区2(cdr-l2)，所述cdr-l2包含seqidno：102所示的氨基酸序列。

38.如实施方式31-38中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含：

包含seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219或220所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)和/或在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl序列内含有的cdr-l1；和/或

包含seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)和/或在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vl序列内含有的cdr-l2。

39.如实施方式31-38中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含：

包含seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)和/或在seqidno：14、16、或18所示的vl序列内含有的cdr-l1；和/或

包含seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)和/或在seqidno：14、16、或18所示的vl序列内含有的cdr-l2。

40.如实施方式31-39中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含：

包含seqidno：23、30、36、210、211、212、213、214、215、217、216、218、219或220所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)；

包含seqidno：24、31、37、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230或231所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)；和

包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、49、232或233所示的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr-l3)。

41.如实施方式31-40中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含：

包含seqidno：23、30、或36所示的氨基酸序列的轻链互补决定区1(cdr-l1)：

包含seqidno：24、31、或37所示的氨基酸序列的轻链互补决定区2(cdr-l2)；和

包含seqidno：25、32、38、39、40、41、42、43、44、46、47、48、或49所示的氨基酸序列的轻链互补决定区3(cdr-l3)。

42.如实施方式36-41中任一项所述的抗体或片段，其中所述cdr-l3包含seqidno：25、32或38所示的氨基酸序列。

43.如实施方式36-42中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含选自以下的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3：

分别包含seqidno：23、24和25的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：30、31和32的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：36、37和38的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：216、227和40的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：218、229和39的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：219、230和43的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：220、231和46的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：210、221和49的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：210、221和233的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：211、222和48的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：212、223和42的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：214、225和232的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：215、226和44的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：217、228和41的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或

分别包含seqidno：213、224和47的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。

44.如实施方式36-43中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含选自以下的cdr-l1、cdr-l2、和cdr-l3：

分别包含seqidno：23、24和25的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；

分别包含seqidno：30、31和32的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3；或

分别包含seqidno：36、37和38的序列的所述cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3。

45.如实施方式中31-44中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含分别在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的vi区氨基酸序列内含有的轻链互补决定区1(cdr-l1)、cdr-l2和cdr-l3。

46.如实施方式中31-45中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含分别在seqidno：14、16、或18所示的vl区氨基酸序列内含有的轻链互补决定区1(cdr-l1)、cdr-l2和cdr-l3。

47.如实施方式31-46中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区含有框架区1(fr1)、fr2、fr3、和/或fr4，其分别包含与seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列的fri、fr2、fr3、和/或fr4至少90％序列相同性。

48.如实施方式31-47中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含与seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的氨基酸序列。

49.如实施方式31-48中任一项所述的抗体或片段，其中所述vl区包含seqidno：14、16、或18所示的氨基酸序列

50.一种抗体或其抗原结合片段，包含：

重链互补决定区1、2和3(cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3)，分别包含在seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的氨基酸序列；和/或

轻链互补决定区1、2和3(cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3)，其分别包含在seqidno：14、16、18、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247或248所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列的氨基酸序列。

51.如实施方式50所述的抗体或抗原结合片段，其中：

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：8、10、13、15、17或19所示的vh区氨基酸序列内含有的cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3序列的氨基酸序列；和/或

所述cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3分别包含seqidno：14、16或18所示的轻链可变(vl)区氨基酸序列内含有的cdr-l1、cdr-l2和cdr-l3序列的氨基酸序列。

52.一种抗体或其抗原结合片段，包含：

分别包含具有与seqidno：19和18至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：17和18至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：15和16至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；或

分别包含具有与seqidno：13和14至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：182和242至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：182和246至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：182和247至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：185和248至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：186和248至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：175和234至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：175和235至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：176和236至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：176和237至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：177和238至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：179和240至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：180和241至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：181和241至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：183和243至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：183和244至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：184和243至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：184和244至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：183和245至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：184和245至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；或

分别包含具有与seqidno：178和239至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区。

53.如实施方式52所述的抗体或抗原结合片段，包含：

分别包含具有与seqidno：19和18至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：17和18至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；

分别包含具有与seqidno：15和16至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区；或

分别包含具有与seqidno：13和14至少90％相同性的氨基酸序列的vh和vl区。

54.如实施方式5253中任一项所述的抗体或片段，其中：

所述vh和vl区分别包含seqidno：19和18的氨基酸序列；

所述vh和vl区分别包含seqidno：17和18的氨基酸序列；

所述vh和vl区分别包含seqidno：15和16的氨基酸序列；或

所述vh和vl区分别包含seqidno：13和14的氨基酸序列。

55.如实施方式1-54中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段特异性结合至ror1蛋白。

56.如实施方式55所述的抗体或片段，其中所述ror1蛋白是人ror1蛋白。

57.如实施方式55所述的抗体或片段，其中所述ror1蛋白是小鼠ror1蛋白。

58.如实施方式1-57中任一项所述的抗体或片段，其中：

所述抗体或片段具有针对ror1蛋白的结合亲和性，其ec50为或约0.1nm至100nm、0.5nm至50nm或1nm至10nm；或

所述抗体或片段具有针对ror1蛋白的结合亲和性，其ec50小于或小于约100nm、小于或小于约50nm、小于或小于约10nm或者小于或小于约1nm。

59.如实施方式1-58中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段具有针对人ror1蛋白的结合亲和性，其与抗ror1抗体r12的相应形式或其抗原结合片段针对所述ror1蛋白的结合亲和性至少一样高或至少基本一样高，所述r12的抗原结合片段任选地是r12的scfv片段。

60.如实施方式1-59中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段特异性结合至与由抗ror1抗体r12或其抗原结合片段特异性结合的表位相同或重叠的人ror1蛋白的表位，所述r12的抗原结合片段任选地是r12的scfv片段。

61.如实施方式1-60中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段与抗ror1抗体r12或其抗原结合片段竞争结合人ror1蛋白，所述r12的抗原结合片段任选地是r12的scfv片段。

62.如实施方式1-61中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段抑制抗ror1抗体r12或其抗原结合片段与人ror1蛋白的结合超过或超过约80％或者超过或超过约90％，所述r12的抗原结合片段任选地是r12的scfv片段。

63.如实施方式1-62中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段结合至与由抗ror1抗体r12或其抗原结合片段特异性结合的表位相同或重叠的人ror1蛋白的表位，所述r12的抗原结合片段任选地是r12的scfv片段并且所述抗体或片段结合至小鼠ror1。

64.如实施方式55、56和58-63中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述人ror1蛋白包含seqidno：103所示的氨基酸序列。

65.如实施方式55、56和58-64中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其

结合所述ror1蛋白的胞外部分内的表位；和/或

结合至包含所述ror1蛋白的ig结构域或fz结构域内的残基的所述ror1蛋白的表位。

66.如实施方式65所述的抗体或抗原结合片段，其中所述表位包含在所述ror1蛋白的fz结构域内的残基和在所述ror1蛋白的ig结构域内的残基。

67.如实施方式65或实施方式66所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述ig结构域包含seqidno：103所示的氨基酸序列的残基13-118；和/或所述fz结构域包含seqidno：103所示的氨基酸序列的残基136-270。

68.如实施方式65所述的抗体或抗原结合片段，其中所述胞外部分包含seqidno：103的氨基酸1-377。

69.如实施方式1-56、58-62和64-68中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体不特异性结合至小鼠ror1蛋白或不特异性结合至具有seqidno：106所示的氨基酸序列的蛋白。

70.如实施方式1-7和9-69中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段不包含抗ror1抗体，r12和/或抗ror1抗体2a2的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3和/或cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3序列。

71.如实施方式1-7和9-70中任一项所述的抗体或片段，所述抗体或片段不包含与抗ror1抗体，r12和/或抗ror1抗体2a2的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3和/或cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3序列有至少90％相同性的cdr-h1、cdr-h2、cdr-h3和/或cdr-l1、cdr-l2、cdr-l3序列。

72.如实施方式1-71中任一项所述的抗体或片段，其中，所述抗体或片段是人抗体或片段。

73.一种人抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至与由参比抗体特异性结合的表位相同或重叠的ror1蛋白的表位，其中所述参比抗体是实施方式1-72中任一项所述的抗体或其片段或者是抗ror1抗体r12或其抗原结合片段，所述人抗体或片段包含与r12和/或2a2中存在的cdr不同的重链和轻链cdr。

74.一种人抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至ror1并与参比抗体竞争结合ror1，其中所述参比抗体是实施方式1-72中任一项所述的抗体或其片段或者是抗ror1抗体r12或其抗原结合片段，所述人抗体或片段包含与r12和/或2a2中存在的cdr不同的重链和轻链cdr。

75.如实施方式72-74中任一项所述的人抗体或片段，其中：

所述抗体包含重链可变(vh)区，所述vh区包含与由种系核苷酸人重链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，与由种系核苷酸人重链d区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，和/或与由种系核苷酸人重链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分；和/或

所述抗体包含轻链可变(vl)区，所述vl区包含与由种系核苷酸人κ或λ链v区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分，和/或与由种系核苷酸人κ或λ链j区段编码的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％、或100％序列相同性的部分。

76.如实施方式72-75中任一项所述的人抗体或片段，其中：

所述cdr-h1和/或cdr-h2分别包含与由种系核苷酸人重链v区段编码的序列内的cdr-h1和/或cdr-h2的氨基酸序列相比100％相同或具有不超过1个氨基酸差异的序列；和/或

所述cdr-l1和/或cdr-l2分别包含与由种系核苷酸人κ或λv区段编码的序列内的cdr-l1和/或cdr-l2的氨基酸序列相比100％相同或具有不超过1个氨基酸差异的序列。

77.如实施方式1-76中任一项所述的抗体或片段，其中，所述抗体或片段是重组抗体或片段。

78.如实施方式1-77中任一项所述的抗体或片段，其是单克隆抗体或片段。

79.如实施方式1-78中任一项所述的抗体或片段，其是抗原结合片段。

80.如实施方式1-79中任一项所述的抗体或片段，是单链片段。

81.如实施方式31-80中任一项所述的抗体或片段，其是包含由柔性接头接合的抗体vh和vl区的片段。

82.如实施方式80或实施方式81所述的抗体或片段，其中，所述片段包含scfv。

83.如实施方式82所述的抗体或片段，其中，所述scfv包含含有seqidno：91所示序列的接头。

84.如实施方式82或实施方式83所述的抗体或片段，其中所述scfv包含seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列，或与seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的氨基酸序列显示至少90％序列相同性的氨基酸序列。

85.如实施方式82-84中任一项所述的抗体或片段，其中所述scfv包含seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列，或显示与seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列至少90％序列相同性的氨基酸序列。

86.如实施方式82-85中任一项所述的抗体或片段，其中，所述scfv包含seqidno：2、4、6、或12所示的氨基酸序列。

87.如实施方式31-86中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含seqidno：19所示的vh区和seqidno：18所示的vl区，和/或所述抗体或片段包含seqidno：12所示的氨基酸序列。

88.如实施方式31-86中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含seqidno：13所示的vh区和seqidno：14所示的vl区，和/或所述抗体或片段包含seqidno：6所示的氨基酸序列。

89.如实施方式31-86中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含seqidno：15所示的vh区和seqidno：16所示的vl区，和/或所述抗体或片段包含seqidno：4所示的氨基酸序列。

90.如实施方式31-86中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含seqidno：17所示的vh区和seqidno：18所示的vl区，和/或所述抗体或片段包含seqidno：2所示的氨基酸序列。

91.一种单链细胞表面蛋白，包含实施方式1-90中任一项所述的抗体或片段。

92.一种单链细胞表面蛋白，其包含seqidno：2、4、6、12、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267或268所示的scfv序列或包含seqidno：8、10、13、15、17、19、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208或209所示的vh序列。

93.如实施方式92所述的单链细胞表面蛋白，包含seqidno：2、4、6或12所示的scfv序列或包含seqidno：8、10、13、15、17、或19所示的vh序列。

94.如实施方式1-90中任一项所述的抗体或片段，其还包含免疫球蛋白恒定区的至少部分。

95.如实施方式94所述的抗体或片段，还包含seqidno：108所示的间隔物。

96.如实施方式94所述的抗体或片段，其中，所述免疫球蛋白恒定区的至少部分包含fc区。

97.如实施方式96所述的抗体或片段，其中，所述fc区是人igg的fc区。

98.一种偶联物，其包含实施方式1-97中任一项所述的抗体或片段和异源分子或部分。

99.一种嵌合抗原受体(car)，其包含胞外部分，所述胞外部分包含如实施方式1-97中任一项所述的抗体或片段，和胞内信号转导结构域。

100.如实施方式99所述的嵌合抗原受体，其中，所述抗体或片段包含vhsdab，scfv，并且所述胞内信号转导结构域包含itam。

101.如实施方式99或100所述的嵌合抗原受体，其中，所述胞内信号转导结构域包含cd3-ζ(cd3ζ)链的ζ链的信号转导结构域。

102.如实施方式99-101中任一项所述的嵌合抗原受体，还包含连接所述胞外结构域和所述胞内信号转导结构域的跨膜结构域。

103.如实施方式102所述的嵌合抗原受体，其中，所述跨膜结构域包含cd28的跨膜部分。

104.如实施方式99-103中任一项所述的嵌合抗原受体，还包含t细胞共刺激分子的胞内信号转导结构域。

105.如实施方式104所述的嵌合抗原受体，其中，所述t细胞共刺激分子选自下组：cd28和41bb。

106.编码如实施方式1-97中任一项所述的抗体或其片段，如实施方式98所述的偶联物或如实施方式99-105中任一项所述的嵌合抗原受体的核酸。

107.一种经工程改造的细胞，其表达包含如下部分的受体：如实施方式1-97中任一项所述的抗体或片段、如实施方式98所述的偶联物，或，如实施方式99-105中任一项所述的嵌合抗原受体。

108.如实施方式107所述的经工程改造的细胞，其是t细胞。

109.一种组合物，其包含如实施方式1-97中任一项所述的抗体或其片段、如实施方式98所述的偶联物、如实施方式99-105中任一项所述的car，或如实施方式107或108所述的细胞。

110.如实施方式109所述的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。

111.一种治疗方法，包括将如实施方式109或实施方式110所述的组合物给予具有与ror1相关联的疾病或病症的对象。

112.一种治疗方法，包括将如实施方式1-97中任一项所述的抗体或片段，如实施方式98所述的偶联物，如实施方式99-103中任一项所述的car或如实施方式107或108所述的细胞给予具有与ror1相关联的疾病或病症的对象。

113.一种治疗方法，包括将如实施方式107或实施方式108所述的细胞给予具有与ror1相关联的疾病或病症的对象。

114.如实施方式112-113中任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是ror1-表达型癌症。

115.如实施方式112-114中任一项所述的方法，其中所述ror1-表达型癌症选自下组：b细胞白血病、淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、aml、急性髓细胞样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胃癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和头颈癌。

116.如实施方式109或实施方式110所述的组合物，其用于治疗与ror1相关联的疾病或病症。

117.如实施方式109或110所述的组合物在制备用于治疗与ror1相关联的疾病或病症的药物中的用途。

118.如实施方式116所述的组合物或如实施方式117所述的用途，其中所述疾病或病症是ror1-表达型癌症。

119.如实施方式118所述的用途的组合物，其中所述ror1-表达型癌症选自下组：b细胞白血病、淋巴瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病(cll)、aml、急性髓细胞样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mcl)、非小细胞肺癌(nsclc)、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胃癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和头颈癌。

v.实施例

下面的实施例仅是为了阐述，而不是用来限制本发明的范围。

实施例1：抗ror1抗体(vh)的生成和评价

生成并评价示例性的抗ror1抗体，特异性结合至ror1的可变重(vh)链，甚至在没有可变轻(vl)链的情况下也是如此。基于特异性结合ror1-表达细胞，和/或与兔衍生的抗ror1参比抗体竞争结合的能力的选择得到的抗ror1抗体(vh)。

1a.文库选择、抗体制备

示例性的抗ror1抗体(vh)通过一系列选择步骤产生，所述步骤对无细胞系统中展示的编码dsdna的人原初抗体vh文库进行。通过五轮连续选择，针对与活细胞的结合选择vh文库成员，富集特异性地结合至稳定转染的表达ror1的chok1、k562和/或hek293细胞但不结合至不表达ror1的亲代k562和/或chok1细胞。为了回收vh结合剂，进行进一步选择。在分支(a)中，将表面剥离应用于全部5轮选择以回收覆盖广泛的表位和亲和性范围的ror1vh结合剂。在另一个分支(b)中，在2轮表面剥离之后，使用兔抗ror1抗体，r12scfv(具有seqidno：84所示的序列，包含来自命名为r12的兔-人抗体的vh和vl序列)来施加竞争性洗脱，以富集与r12scfv竞争结合ror1，如r12scfv表位的粘合剂。

使用正向和反向引物来对某些所得的克隆进行测序以确定氨基酸序列。表2a列出了示例性克隆的vh序列和其中的相应示例性cdr-h1、cdr-h2和cdr-h3的标识符。表2b列出了对应于示例性克隆的示例性cdr-h3(kabat)氨基酸序列的标识符。克隆v70的vh序列示于seqidno：8，其具有分别如seqidno：27和28所示的cdr-h1和cdr-h2(kabat)序列。克隆v353的vh序列示于seqidno：10，其具有分别如seqidno：33和34所示的cdr-h1和cdr-h2(kabat)序列。表2b也列出了兔衍生的参比抗体r12的cdr-h3(kabat)序列(其具有seqidno：85所示的vh序列)，在该研究中用作对照的scfv片段。克隆v355具有重链框架，其具有衍生自vh1序列的序列，克隆v331和v345具有具有衍生自人vh4序列的序列的重链框架。表2a和2b中列出的所有其他克隆(除了r12)含有具有衍生自人vh3序列的序列的框架。

表2b：

1b.结合亲和性、与参比抗体的竞争

进一步评价在实施例1a中所述的选择过程中生成的示例性ror1结合vh克隆。克隆经纯化和滴定，且通过流式细胞术评价它们与表达ror1的k562和chok1细胞的结合亲和性(ec50)，采用参比抗体(r12scfv)的ec50作为阳性对照。

还进行试验来评价克隆与参比抗体(r12scfv)竞争结合ror1表达细胞。vh克隆在ror1/k562细胞上针对2nmmyc-r12滴定并且用抗-myc-a1exa647二抗评价竞争，针对相应克隆确定半最大抑制浓度(ic50)。

另外，计算与ror1表达细胞的最大结合百分比(％)和与参比抗体(r12scfv)的最大竞争％。基于预测的平台期来计算最大结合和竞争百分比的值(通过使用四参数非线性回归的测量)，分别相对于在各研究中指定为100％的r12scfv结合和抑制的值。

结果示于表2c，列出了基于各种克隆的实验的所示数字的平均ec50(结合亲和性)、ic50(竞争)、最大结合％、和最大竞争％值。如预期那样，在该研究中确认了参比抗体(r12scfv)特异性结合至ror1并与其自身竞争。结果证明各种克隆有不同程度的ror1-特异性结合和与r12scfv参比抗体的竞争。生成的克隆中是显示与参比抗体类似的针对ror1的亲和性(ec50)的那些克隆和类似水平的与ror1结合的竞争。

在单个r12scfv竞争试验中测试了克隆v9的2个制备物并且发现没有任何可检测的竞争结合活性。

nd＝未检测到

实施例2：抗ror1抗体(scfv)的生成和评价

生成并评价特异性结合至ror1的示例性抗ror1抗体(scfv)，包括与r12scfv参比抗体竞争结合的那些。

2a.文库选择、抗体制备

示例性的抗ror1scfv抗体通过各种选择方法产生，所述方法对无细胞系统中展示的编码dsdna的人原初抗体文库进行。在一些方法中，vl文库成员与在实施例1所述的研究中生成的ror1特异性仅vh抗体配对。

在一种方法中，通过连续3轮的针对vh文库富集特异性结合至稳定转导的ror1表达chok1、k562、和/或hek293细胞，而非亲本ror1-阴性细胞。所得的富集的vh文库通过用vh-(g4s)3-vl形式的天然人vl文库该组来转化成scfv文库。该组的scfv文库然后在通过表面剥离洗脱针对特异性结合至ror1-表达(但非亲本)chok1细胞选择的第四轮和第五轮中富集。在第六轮中，进行阴性选择以富集不结合亲本细胞(k562，chok1)的成员，之后是针对结合至ror1-表达k562和/或chok1细胞的阳性选择。通过(a)表面剥离或(b)r12竞争性洗脱来生成洗脱池。

在另一个方法中，通过以下来进行从头选择：在多轮中富集与or1-hek293、ror1-cho、和ror1-k562细胞而非hek293、cho-k1、和k562亲本细胞的ror1-特异性结合的天然scfv文库，每轮替换细胞系，之后通过表面剥离(r1)、与r12scfv的竞争性洗脱(r2-4)和免疫沉淀(r5)的组合来恢复scfv结合剂。

在另一个方法中，在实施例1b所述的研究中生成的ror1-特异性仅vh抗体与人天然vl文库(从与天然vh文库相同的供体组构建)的成员非共价配对，通过dsdna展示，之后通过连续3轮用ror1-hek293和ror1-cho细胞选择ror1结合。使用选择的vl序列来生成scfv克隆。

对于在这些不同方法中选择的scfv克隆，通过用体外翻译的粗制细胞裂解物或用细菌产生的上清液来评价与不表达ror1的对照细胞相比，与ror1-表达k562细胞的结合。进一步分析显示对ror1的结合优先性的某些克隆。

使用正向和反向引物来对克隆进行测序。示例性克隆的示例性的cdr-h3(kabat)氨基酸序列和相应的序列标识符示于表3a。通过在vh位置53(kabat)处引入丝氨酸(s)至天冬酰胺(n)取代以去除克隆83的n-糖基化基序来生成克隆“83b”，一种克隆83的去糖基化变体。表3b列出了示例性克隆的示例性cdr-h1、2、和3(kabat)和cdr-l序列以及vh和vl序列的序列标识符。表3a也列出了从中衍生单个抗体的框架序列的相应轻链人v-区段。该表中的各抗体包含衍生自人vh3序列的重链框架序列。

2b.结合亲和性、与参比抗体的竞争

克隆经纯化和滴定，并且通过流式细胞术评价它们与ror1-表达k562和chok1细胞的结合亲和性(ec50)。该研究中r12scfv参比抗体的ec50用作阳性对照。

还进行试验来评价克隆与r12scfv参比抗体竞争(如半最大抑制浓度(ic50)测量)结合ror1表达细胞，如实施例1所述。如实施例1所述，确定与r12scfv参比抗体相比的最大ror1百分比(％)和最大竞争％。

结果示于表3c，列出了多个实验中测定的各种克隆的平均ec50(结合亲和性)、ic50(竞争)、最大结合％、和最大竞争％值。如预期那样，在该研究中确认参比抗体显示ror1-特异性结合和与其自身竞争。结果证明各种克隆有不同程度的ror1-特异性结合亲和性和与r12scfv参比抗体的竞争。测试的克隆中是具有与参比抗体相比相似的ror1结合亲和性的那些和与参比抗体本身相比相似程度的与参比抗体竞争结合的那些。

nd＝未检测到

实施例3：生成针对ror1的嵌合抗原受体(car)，对表达这类car的细胞的工程改造，和评价这类car-表达细胞的效应功能

产生不同示例性的嵌合抗原受体(car)，其具有实施例1所述的包含人抗ror1抗原结合结构域的抗原结合区。具体地，生成核酸分子，其编码含有vh-vl形式的scfv抗原结合结构域(克隆83b，克隆298或克隆48)或仅vh抗原结合结构域(克隆v70和克隆353)的car。对于示例性的含scfv抗原结合结构域，还产生编码具有相同vh和vl序列，但以反向取向(vl-vh)存在的car的构建体。包含源自fmc63的兔抗ror1scfv(r12)(以vh-vl取向)的car用作对照。各car还包含ig源性的仅铰链间隔物；人cd28源性的跨膜结构域；人4-1bb源性的胞内信号转导结构域；和人cd3ζ源性的信号转导结构域，截短的egfr(tegfr)序列，用作转导标志物，其通过自切割t2a序列从car序列分离。

产生表达不同car的原代人t细胞群。编码各car的核酸分子分别克隆进入慢病毒载体，其用于转导从获自健康供者的人pbmc样品分离的群中的cd8+t细胞(由其如yam等所述.(2002)mol.ther.5：479；wo2015/095895)。作为对照，使用含有仅编码tegfr序列的核酸的慢病毒载体来生成仅表达tegfr的对照细胞。评价如上所述生成的表达各种含有人抗ror1抗原结合结构域的car的遗传工程改造的人cd8+t细胞在与ror1表达细胞共培养后的各种响应。

a.溶细胞活性

ror1-表达靶细胞与表达各种car或仅tegfr(阴性对照)的cd8+t细胞孵育。孵育后，监测靶细胞裂解。具体地，测试ror1-转导的k562细胞(k562/ror1)、jeko-1(套细胞淋巴瘤系)细胞、非转导的k562对照细胞(阴性对照)(图1a)的裂解。

靶细胞(k562/ror1、jeko-1、或非转导的k562对照细胞)用⁵¹cr标记过夜。标记的细胞经清洗并与效应t细胞(car-表达型和阴性对照cd8+细胞)以单一效应：靶标(e：t)比孵育。为检测自发裂解，靶细胞与等体积的培养基但不与效应细胞孵育，并在靶细胞和去污剂孵育以完全裂解靶细胞之后测定最大裂解。4小时孵育后，上清液收获用于γ-计数。实验条件的具体裂解百分数计算为：[(实验释放-自发释放)/(最大释放-自发释放)]x100。

结果示于图1a。如图1a所示，表达各种含人抗ror1抗原结合结构域的car的工程改造的cd8+t细胞显示出针对k562/ror1细胞的抗原特异性溶细胞活性，如表达含有兔抗ror1(r12)scfv的car的细胞那样。针对不表达ror1的对照k562细胞一般未显示该溶细胞活性。结果显示，用含有仅含vh结构域的示例性v353克隆的car工程改造的细胞显示出与含有scfv形式的抗原结合结构域的car相当的溶细胞活性。表达具有以vh-vl取向的给定的人scfv的car的细胞显示的溶细胞活性的程度一般大于表达具有以反向vl-vh取向(lh)的对应scfv的car的细胞。

b.细胞因子释放

在car-表达型细胞于抗原-表达型细胞和对照靶细胞孵育后评估细胞因子释放。转导的cd8+t细胞与靶细胞(k562，k562/ror1，jeko-1)以单一效应：靶标(e：t)比孵育。共培养的细胞孵育约24小时，然后收集上清液用于使用细胞因子免疫试验来测量ifn-γ。

结果示于图1b。观察到表达各种含人抗ror1抗原结合结构域的car的工程改造的cd8+t细胞在与k562/ror1细胞孵育之后以抗原特异性的方式分泌ifn-γ，如表达含有兔抗ror1(r12)scfv的car的细胞那样。在与不表达ror1的对照k562细胞孵育之后一般未观察到细胞因子分泌。结果显示，用含有仅含vh结构域的示例性v353克隆的car工程改造的细胞显示出与含有scfv形式的抗原结合结构域的car相当的ifn-γ分泌水平。对于表达具有以vh-vl取向的给定的人scfv的car的细胞观察到的ifnγ分泌程度一般大于对于表达具有以反向(vl-vh)取向的对应scfv的car的细胞观察到的结果。

实施例4：评价car表达细胞针对表达人或小鼠ror1的细胞的效应功能

如实施例3所述，生成各种示例性亲和抗原受体(car)并用于生成car表达cd8+t细胞。

评价用k562/人ror1(hror1)或k562/小鼠ror1(mror1)抗原表达细胞孵育car-表达细胞之后的细胞因子释放。转导的cd8+t细胞与抗原表达细胞以单一效应物：靶标(e：t)比共培养。共培养的细胞孵育约24小时，然后收集上清液用于使用细胞因子免疫试验来测量ifn-γ。

结果如图2所示。观察到表达各种含人抗ror1抗原结合结构域的car的示例性cd8+t细胞在与hror1-表达细胞或mror1-表达细胞孵育之后以相当的水平分离ifn-γ。相反，用兔抗ror1(r12)scfv工程改造的细胞观察到仅在与hror-1-表达细胞孵育之后而非与mror-1-表达细胞孵育之后分泌ifn-γ。该结果与r12报道的针对人而非小鼠ror1的特异性-致(yang等，(2011)plosone，6：e21018)。因此，与实施例2中的结果-起，该结果显示测试的car的人抗ror1抗原结合结构域结合至可能与r12重叠的人ror1中的表位，但也结合至r12不识别的小鼠ror1中的表位。

本发明并不意在将范围限制于具体公开的实施方式，这些实施方式仅为提供，例如，对于本发明不同方面的说明。本文所述的组合物和方法的各种修饰将在本文的说明和启示后变得显而易见。可实施这类变化而不偏离本公开的真正范围和精神，并且落入本发明的范围内。

序列

序列表

<110>朱诺治疗学股份有限公司（junotherapeutics,inc.）

<120>ror1特异性抗体和嵌合抗原受体

<130>735042001740

<140>未分配

<141>同时附上

<150>us62/104,664

<151>2015-01-16

<160>318

<170>fastseqforwindowsversion4.0

<210>1

<211>720

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83scfv

<400>1

caggtccagcttgtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtt60

tcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcc120

cctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctagtggtggtagcacaagctac180

gcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctac240

atggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagagatagc300

agctatgatgcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcctcaggtgga360

ggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcggatcggccatccagttgacccaatct420

ccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggcgagtcag480

gacatcagcaattatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctg540

atcaacgatgcatcctatttggagacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatct600

gggacagattttactttaaccatcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattac660

tgtcaacagtatgaaagtctcccgtacacttttggccaggggaccaagctggagatcaaa720

<210>2

<211>240

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83scfv

<400>2

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

tyrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyileileasnproserglyglyserthrsertyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrmetthrargaspthrserthrserthrvaltyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspsersertyraspalapheaspiletrpglyglnglythr

100105110

metvalthrvalserserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

115120125

glyglyglyglyseralaileglnleuthrglnserproserthrleu

130135140

seralaservalglyaspargvalthrilethrcysglnalasergln

145150155160

aspileserasntyrleuasntrptyrglnglnlysproglylysala

165170175

prolysleuleuileasnaspalasertyrleugluthrglyvalpro

180185190

serargpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrile

195200205

serserleuglnprogluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyr

210215220

gluserleuprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

225230235240

<210>3

<211>726

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298scfv

<400>3

gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagccagggcggtccctgagactc60

tcctgtacagcttctggattcacctttggtgattatgcgatgagctgggtccgccaggct120

ccagggaaggggctggagtgggtctcaagtattagtggtagtggtcgtagcacagaccac180

gcagactacgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacggtatat240

ctgcaaatgaacaggctgagagccgaggacacggccgtgtattactgtgcaaaagtcagt300

aactacgagtattactttgactactgggcccagggaaccctggtcaccgtctcctcaggt360

ggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcggatcggaaattgtgctgactcag420

tctccctcggtgtcagtggccccaggacagacggccagaattacctgtgggggaagcaac480

attggatctgagagtgtcaactggtaccagtggaagtcgggccaggttcctgtcttggtc540

gtctctgacactaccgaccgaccctcagggatccctgggcgattcactggcacccggtct600

gggaccacggccaccttgaccatcagtggggtcgaagccggggatgaggccgactatcac660

tgtcaggtgtgggatgacactggtgatcatcctgtcttcggcggagggaccaagctgacc720

gtccta726

<210>4

<211>242

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298scfv

<400>4

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserserglyglyglyglyserglyglyglygly

115120125

serglyglyglyglysergluilevalleuthrglnserproserval

130135140

servalalaproglyglnthralaargilethrcysglyglyserasn

145150155160

ileglysergluservalasntrptyrglntrplysserglyglnval

165170175

provalleuvalvalseraspthrthraspargproserglyilepro

180185190

glyargphethrglythrargserglythrthralathrleuthrile

195200205

serglyvalglualaglyaspglualaasptyrhiscysglnvaltrp

210215220

aspaspthrglyasphisprovalpheglyglyglythrlysleuthr

225230235240

valleu

<210>5

<211>741

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48scfv

<400>5

caggtcaccttgaaggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactc60

tcctgtgcagcctctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggct120

ccagggaaggggctggagtgggttggccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaaca180

gactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatctcaagagatgattcaaaaaacacg240

ctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtattactgtgcgaga300

gatttcggacgatggagctactactttgactactggagccagggaaccctggtcaccgtc360

tcctcaggtggaggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcggatcgcagtctgtg420

ctgactcagccatcctcagtgtctgggacccccgggcagagggtcaccatctcttgttct480

ggaagcagctccaacatcggaagtaattatgtatactggtaccagcagctcccaggaacg540

gcccccaaactcctcatctataggaataatcagcggccctcaggggtccctgaccgattc600

tctggctccaagtctggcacctcagcctccctggccatcagtgggctccggtccgaggat660

gaggctgattattactgtgcagcatgggatgacagcctgagtggtgtggtattcggcgga720

gggaccaagctcaccgtccta741

<210>6

<211>247

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48scfv

<400>6

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglyglyglyglysergly

115120125

glyglyglyserglyglyglyglyserglnservalleuthrglnpro

130135140

serservalserglythrproglyglnargvalthrilesercysser

145150155160

glyserserserasnileglyserasntyrvaltyrtrptyrglngln

165170175

leuproglythralaprolysleuleuiletyrargasnasnglnarg

180185190

proserglyvalproaspargpheserglyserlysserglythrser

195200205

alaserleualaileserglyleuargsergluaspglualaasptyr

210215220

tyrcysalaalatrpaspaspserleuserglyvalvalpheglygly

225230235240

glythrlysleuthrvalleu

245

<210>7

<211>357

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v70vh

<400>7

caggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagccagggcggtccctgagactc60

tcctgtacagcttctggattcacctttggtgattatgcgatgagctgggtccgccaggct120

ccagggaaggggctggagtgggtctcaagtattagtggtagtggtcgtagcacagaccac180

gcagactacgtgaagggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacggtatat240

ctgcaaatgaacaggctgagagccgaggacacggccgtgtattactgtgcaaaagtcagt300

aactacgagtattactttgactactgggcccagggaaccctggtcaccgtctcctca357

<210>8

<211>119

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v70vh

<400>8

glnvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>9

<211>366

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v353vh

<400>9

caggtcaccttgaaggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactc60

tcctgtgcagcctctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggct120

ccagggaaggggctggagtgggttggccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaaca180

gactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatctcaagagatgattcaaaaaacacg240

ctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtattactgtgcgaga300

gatttcggacgatggggctactactttgactactggagccagggaaccctggtcaccgtc360

tcctca366

<210>10

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v353vh

<400>10

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpglytyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>11

<211>720

<212>dna

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83bscfv

<400>11

caggtccagcttgtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtt60

tcctgcaaggcatctggatacaccttcaccagctactatatgcactgggtgcgacaggcc120

cctggacaagggcttgagtggatgggaataatcaaccctaatggtggtagcacaagctac180

gcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctac240

atggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgcgagagatagc300

agctatgatgcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcctcaggtgga360

ggcggttcaggcggaggtggctctggcggtggcggatcggccatccagttgacccaatct420

ccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggcgagtcag480

gacatcagcaattatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctg540

atcaacgatgcatcctatttggagacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatct600

gggacagattttactttaaccatcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattac660

tgtcaacagtatgaaagtctcccgtacacttttggccaggggaccaagctggagatcaaa720

<210>12

<211>240

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83bscfv

<400>12

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

tyrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyileileasnproasnglyglyserthrsertyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrmetthrargaspthrserthrserthrvaltyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspsersertyraspalapheaspiletrpglyglnglythr

100105110

metvalthrvalserserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

115120125

glyglyglyglyseralaileglnleuthrglnserproserthrleu

130135140

seralaservalglyaspargvalthrilethrcysglnalasergln

145150155160

aspileserasntyrleuasntrptyrglnglnlysproglylysala

165170175

prolysleuleuileasnaspalasertyrleugluthrglyvalpro

180185190

serargpheserglyserglyserglythraspphethrleuthrile

195200205

serserleuglnprogluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyr

210215220

gluserleuprotyrthrpheglyglnglythrlysleugluilelys

225230235240

<210>13

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48vh

<400>13

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>14

<211>110

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48vl

<400>14

glnservalleuthrglnproserservalserglythrproglygln

151015

argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn

202530

tyrvaltyrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu

354045

iletyrargasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser

505560

glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleuarg

65707580

sergluaspglualaasptyrtyrcysalaalatrpaspaspserleu

859095

serglyvalvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105110

<210>15

<211>119

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298vh

<400>15

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>16

<211>108

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298vl

<400>16

gluilevalleuthrglnserproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyserasnileglysergluserval

202530

asntrptyrglntrplysserglyglnvalprovalleuvalvalser

354045

aspthrthraspargproserglyileproglyargphethrglythr

505560

argserglythrthralathrleuthrileserglyvalglualagly

65707580

aspglualaasptyrhiscysglnvaltrpaspaspthrglyasphis

859095

provalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>17

<211>118

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83vh

<400>17

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

tyrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyileileasnproserglyglyserthrsertyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrmetthrargaspthrserthrserthrvaltyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspsersertyraspalapheaspiletrpglyglnglythr

100105110

metvalthrvalserser

115

<210>18

<211>107

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bvl

<400>18

alaileglnleuthrglnserproserthrleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnaspileserasntyr

202530

leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

asnaspalasertyrleugluthrglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyrgluserleuprotyr

859095

thrpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105

<210>19

<211>118

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83bvh

<400>19

glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala

151015

servallysvalsercyslysalaserglytyrthrphethrsertyr

202530

tyrmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyileileasnproasnglyglyserthrsertyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrmetthrargaspthrserthrserthrvaltyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargaspsersertyraspalapheaspiletrpglyglnglythr

100105110

metvalthrvalserser

115

<210>20

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-h1

<400>20

sertyrtyrmethis

15

<210>21

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83cdr-h2

<400>21

ileileasnproserglyglyserthrsertyralaglnlysphegln

151015

gly

<210>22

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-h3

<400>22

aspsersertyraspalapheaspile

15

<210>23

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-l1

<400>23

glnalaserglnaspileserasntyrleuasn

1510

<210>24

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-l2

<400>24

aspalasertyrleugluthr

15

<210>25

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-l3

<400>25

glnglntyrgluserleuprotyrthr

15

<210>26

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83bcdr-h2

<400>26

ileileasnproasnglyglyserthrsertyralaglnlysphegln

151015

gly

<210>27

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70cdr-h1

<400>27

asptyralametser

15

<210>28

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70cdr-h2

<400>28

serileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrvallys

151015

gly

<210>29

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,305,350,366,v70cdr-h3

<400>29

valserasntyrglutyrtyrpheasptyr

1510

<210>30

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298cdr-l1

<400>30

glyglyserasnileglysergluservalasn

1510

<210>31

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298cdr-l2

<400>31

aspthrthraspargproser

15

<210>32

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298cdr-l3

<400>32

glnvaltrpaspaspthrglyasphisproval

1510

<210>33

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353cdr-h1

<400>33

asnalatrpmetser

15

<210>34

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353cdr-h2

<400>34

argilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaalapro

151015

vallysgly

<210>35

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16,20,43,48,40,65,81,7,v128,v18cdr-h3

<400>35

asppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyr

1510

<210>36

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48cdr-l1

<400>36

serglyserserserasnileglyserasntyrvaltyr

1510

<210>37

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48cdr-l2

<400>37

argasnasnglnargproser

15

<210>38

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆43,48cdr-l3

<400>38

alaalatrpaspaspserleuserglyvalval

1510

<210>39

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆305cdr-l3

<400>39

glnvaltrpaspasnaspserasphisargval

1510

<210>40

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350cdr-l3

<400>40

glnsertyraspserserasnhisval

15

<210>41

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20cdr-l3

<400>41

glnglnleulysserargproleuser

15

<210>42

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16cdr-l3

<400>42

glnglnleuasnsertyrproleuthr

15

<210>43

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆366cdr-l3

<400>43

alaalatrpaspaspserleuasnglytyrval

1510

<210>44

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40cdr-l3

<400>44

glnsertyraspglyargasnleumet

15

<210>45

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461cdr-h3

<400>45

aspphegluvalargglualahisleusertyrpheasptyr

1510

<210>46

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461cdr-l3

<400>46

glnvaltrpaspserserserasphisargval

1510

<210>47

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65cdr-l3

<400>47

lyssertrpaspserserglyserleutyrval

1510

<210>48

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81cdr-l3

<400>48

glnvaltrpaspserserserasphistyrval

1510

<210>49

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-l3

<400>49

glnalatrpaspserserthrvalval

15

<210>50

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v420cdr-h3

<400>50

valasnglyglyglutyrtyrpheasptyr

1510

<210>51

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282cdr-h3

<400>51

valargglyserglutyrtyrpheasptyr

1510

<210>52

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v353cdr-h3

<400>52

asppheglyargtrpglytyrtyrpheasptyr

1510

<210>53

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v163cdr-h3

<400>53

glnglyaspsersersertrptyrvalgluvaltyrtyrpheasptyr

151015

<210>54

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h3

<400>54

ilethrproproaspalapheaspile

15

<210>55

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v224cdr-h3

<400>55

thrtyrsersersertrptyrgluserleuleupheasptyr

1510

<210>56

<211>15

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v95cdr-h3

<400>56

glyserglygluleuargpheleuglusertyrtyrpheasptyr

151015

<210>57

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h3

<400>57

valaspsergluargpheleuglutrptyrtyrpheasptyr

1510

<210>58

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331cdr-h3

<400>58

glyglnilealaalahisvaltrpglytrppheasppro

1510

<210>59

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v357cdr-h3

<400>59

aspmetvalglyalatrpleuvalleusertyrpheasptyr

1510

<210>60

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v397cdr-h3

<400>60

alalysglyleutrppheglyglusertyrtyrpheasptyr

1510

<210>61

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v312cdr-h3

<400>61

thrserargglyargpheleuglutrpleuleupheasptyr

1510

<210>62

<211>12

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v278cdr-h3

<400>62

gluargserargtrpglyaspasntrppheasppro

1510

<210>63

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86cdr-h3

<400>63

valilepheglyvalvalasnileproasptyr

1510

<210>64

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v102cdr-h3

<400>64

valglyprosertrpasptyrtyrpheasptyr

1510

<210>65

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v365cdr-h3

<400>65

glyileglytyrsersersertrptyrgluiletrpthrpheasptyr

151015

<210>66

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v181cdr-h3

<400>66

aspphegluvalargglualahisleusertyrpheasptyr

1510

<210>67

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h3

<400>67

valleuargserglypheleuglutrpasnleupheasptyr

1510

<210>68

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v68cdr-h3

<400>68

aspphegluvalargglyalahisleusertyrpheasptyr

1510

<210>69

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h3

<400>69

valtyrglytyrasptyrargasppheglytrppheasppro

1510

<210>70

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v9cdr-h3

<400>70

glyserasngluargpheleuglutrpleuasnpheasptyr

1510

<210>71

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v345cdr-h3

<400>71

glyproleuargproglnlysvalleupropheglnile

1510

<210>72

<211>12

<212>prt

<213>兔（兔（rabbit））

<220>

<223>r12cdr-h3

<400>72

aspsertyralaaspaspglyalaleupheasnile

1510

<210>73

<211>9

<212>prt

<213>兔（兔（rabbit））

<220>

<223>r12cdr-l3

<400>73

glyalaasptyrileglyglytyrval

15

<210>74

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-h1

<400>74

glytyrthrphethrser

15

<210>75

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-h1

<400>75

glytyrthrphethrsertyrtyrmethis

1510

<210>76

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70cdr-h1

<400>76

glyphethrpheglyasp

15

<210>77

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70cdr-h1

<400>77

glyphethrpheglyasptyralametser

1510

<210>78

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353cdr-h1

<400>78

glyphethrpheserasn

15

<210>79

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353cdr-h1

<400>79

glyphethrpheserasnalatrpmetser

1510

<210>80

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83cdr-h2

<400>80

ileileasnproserglyglyser

15

<210>81

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70cdr-h2

<400>81

serileserglyserglyargser

15

<210>82

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353cdr-h2

<400>82

argilelysserlysthraspglyglythr

1510

<210>83

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83bcdr-h2

<400>83

ileileasnproasnglyglyser

15

<210>84

<211>248

<212>prt

<213>兔（兔（rabbit））

<220>

<223>r12scfv

<400>84

glngluglnleuvalgluserglyglyargleuvalthrproglygly

151015

serleuthrleusercyslysalaserglypheasppheseralatyr

202530

tyrmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpile

354045

alathriletyrproserserglylysthrtyrtyralathrtrpval

505560

asnglyargphethrileserseraspasnalaglnasnthrvalasp

65707580

leuglnmetasnserleuthralaalaaspargalathrtyrphecys

859095

alaargaspsertyralaaspaspglyalaleupheasniletrpgly

100105110

proglythrleuvalthrileserserglyglyglyglyserglygly

115120125

glyglyserglyglyglyglysergluleuvalleuthrglnserpro

130135140

servalseralaalaleuglyserproalalysilethrcysthrleu

145150155160

serseralahislysthraspthrileasptrptyrglnglnleugln

165170175

glyglualaproargtyrleumetglnvalglnseraspglysertyr

180185190

thrlysargproglyvalproaspargpheserglysersersergly

195200205

alaaspargtyrleuileileproservalglnalaaspaspgluala

210215220

asptyrtyrcysglyalaasptyrileglyglytyrvalpheglygly

225230235240

glythrglnleuthrvalthrgly

245

<210>85

<211>121

<212>prt

<213>兔（兔（rabbit））

<220>

<223>r12vh

<400>85

glngluglnleuvalgluserglyglyargleuvalthrproglygly

151015

serleuthrleusercyslysalaserglypheasppheseralatyr

202530

tyrmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpile

354045

alathriletyrproserserglylysthrtyrtyralathrtrpval

505560

asnglyargphethrileserseraspasnalaglnasnthrvalasp

65707580

leuglnmetasnserleuthralaalaaspargalathrtyrphecys

859095

alaargaspsertyralaaspaspglyalaleupheasniletrpgly

100105110

proglythrleuvalthrileserser

115120

<210>86

<211>112

<212>prt

<213>兔（rabbit）

<220>

<223>r12vl

<400>86

gluleuvalleuthrglnserproservalseralaalaleuglyser

151015

proalalysilethrcysthrleuserseralahislysthraspthr

202530

ileasptrptyrglnglnleuglnglyglualaproargtyrleumet

354045

glnvalglnseraspglysertyrthrlysargproglyvalproasp

505560

argpheserglyserserserglyalaaspargtyrleuileilepro

65707580

servalglnalaaspaspglualaasptyrtyrcysglyalaasptyr

859095

ileglyglytyrvalpheglyglyglythrglnleuthrvalthrgly

100105110

<210>87

<211>5

<212>prt

<213>兔（rabbit）

<220>

<223>r12cdr-h1

<400>87

alatyrtyrmetser

15

<210>88

<211>17

<212>prt

<213>兔（rabbit）

<220>

<223>r12cdr-h2

<400>88

thriletyrproserserglylysthrtyrtyralathrtrpvalasn

151015

gly

<210>89

<211>12

<212>prt

<213>兔（rabbit）

<220>

<223>r12cdr-l1

<400>89

thrleuserseralahislysthraspthrileasp

1510

<210>90

<211>7

<212>prt

<213>兔（rabbit）

<220>

<223>r12cdr-l2

<400>90

glysertyrthrlysargpro

15

<210>91

<211>15

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成接头

<400>91

glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

151015

<210>92

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=d,v,q,i,t,g,a,或e

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=s,f,n,r,g,t,y,d,q,m,k,i,l,或p

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=s,n,g,e,d,p,i,v,r,f,n,或l

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=y,r,v,g,s,p,e,a,或l

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=d,e,w,r,s,l,a,v,g,或p

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=a,w,s,e,g,y,r,f,h,v,d,s,或q

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=f,y,a,w,l,g,d,v,n,s,k,或r

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=f,y,h,e,l,w,v,n,i,d,或无

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=f,l,v,s,e,w,g,p,y,或无

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=s,e,l,y,w,f,n,g,p,或无

<220>

<221>变体

<222>11

<223>xaa=y,v,l,f,i,w,n,或无

<220>

<221>变体

<222>12

<223>xaa=f,y,w,或无

<220>

<221>变体

<222>13

<223>xaa=y,f,t,或无

<220>

<221>变体

<222>14

<223>xaa=f或无

<220>

<221>变体

<222>15

<223>xaa=d或q

<220>

<221>变体

<222>16

<223>xaa=i,y,或p

<400>92

xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa

151015

<210>93

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=d或v

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=s或f

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=s,n,g,或e

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=y,r,或v

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=d,e,w,或r

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=a,y,s,或e

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=f,y,或a

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=f,y,h,或无

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=f,l,或无

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=s或无

<220>

<221>变体

<222>11

<223>xaa=y或无

<220>

<221>变体

<222>12

<223>xaa=f或无

<220>

<221>变体

<222>14

<223>xaa=i或y

<400>93

xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaaspxaa

1510

<210>94

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=v或d

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=s或f

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=n或g

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=y或r

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=e或w

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=y或g

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=f或y

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=f或无

<400>94

xaaxaaxaaxaaxaaxaatyrxaaxaaasptyr

1510

<210>95

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h1

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=s,d,或n

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=y或a

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=y,a,或w

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=h或s

<400>95

xaaxaaxaametxaa

15

<210>96

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h2

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=i,s,或r

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=n,s,或k

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=p,g,或s

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=k或无

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=t或无

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=s,d,或n

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=g或r

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=s或t

<220>

<221>变体

<222>12

<223>xaa=s或d

<220>

<221>变体

<222>13

<223>xaa=y或h

<220>

<221>变体

<222>15

<223>xaa=q,d,或a

<220>

<221>变体

<222>16

<223>xaa=k,y,或p

<220>

<221>变体

<222>17

<223>xaa=f或v

<220>

<221>变体

<222>18

<223>xaa=q或k

<400>96

xaailexaaxaaxaaxaaxaaglyxaaxaathrxaaxaaalaxaaxaa

151015

xaaxaagly

<210>97

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h1

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=d或n

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=y或a

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=a或w

<400>97

xaaxaaxaametser

15

<210>98

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h2

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=i,s,或r

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=n,s,或k

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=p,g,或s

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=k或无

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=t或无

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=s,d,或n

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=g或r

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=s或t

<220>

<221>变体

<222>12

<223>xaa=s或d

<220>

<221>变体

<222>13

<223>xaa=y或h

<220>

<221>变体

<222>15

<223>xaa=q,d,或a

<220>

<221>变体

<222>16

<223>xaa=k,y,或p

<220>

<221>变体

<222>17

<223>xaa=f或v

<220>

<221>变体

<222>18

<223>xaa=q或k

<400>98

xaailexaaxaaxaaxaaxaaglyxaaxaathrxaaxaaalaxaaxaa

151015

xaaxaagly

<210>99

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-l3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=q,a,或k

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=q,v,a,或s

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=y,w,或l

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=e,d,k,或n

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=s,d,n,或g

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=l,t,s,d,r,或y

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=p,g,l,s,n,或t

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=d,s,n,或无

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=h,g,l,或无

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=y,p,v,r,h,或l

<220>

<221>变体

<222>11

<223>xaa=t,v,s,或m

<400>99

xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa

1510

<210>100

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-l3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=q或a

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=q,v,或a

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=y或w

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=e或d

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=s或d

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=l,t,或s

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=p,g,或l

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=d,s,或无

<220>

<221>变体

<222>9

<223>xaa=h,g,或无

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=y,p,或v

<220>

<221>变体

<222>11

<223>xaa=t或v

<400>100

xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa

1510

<210>101

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-l1

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=q,g,或s

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=a或g

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=q,n,或s

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=s或无

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=n或无

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=d或i

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=i或g

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=n或e

<220>

<221>变体

<222>11

<223>xaa=y或s

<220>

<221>变体

<222>12

<223>xaa=l或v

<220>

<221>变体

<222>13

<223>xaa=n或y

<400>101

xaaxaaserxaaxaaxaaxaaxaaserxaaxaaxaaxaa

1510

<210>102

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-l2

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=d或r

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=a,t,或n

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=s,t,或n

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=y,d,或q

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=l或r

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=e或p

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=t或s

<400>102

xaaxaaxaaxaaxaaxaaxaa

15

<210>103

<211>908

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>人ror1,genbank编号np_005003.2

<400>103

glngluthrgluleuservalseralagluleuvalprothrserser

151015

trpasnilesersergluleuasnlysaspsertyrleuthrleuasp

202530

gluprometasnasnilethrthrserleuglyglnthralagluleu

354045

hiscyslysvalserglyasnproproprothrileargtrpphelys

505560

asnaspalaprovalvalglngluproargargleuserpheargser

65707580

thriletyrglyserargleuargileargasnleuaspthrthrasp

859095

thrglytyrpheglncysvalalathrasnglylysgluvalvalser

100105110

serthrglyvalleuphevallyspheglyproproprothralaser

115120125

proglytyrseraspglutyrglugluaspglyphecysglnprotyr

130135140

argglyilealacysalaargpheileglyasnargthrvaltyrmet

145150155160

gluserleuhismetglnglygluilegluasnglnilethralaala

165170175

phethrmetileglythrserserhisleuserasplyscyssergln

180185190

phealaileproserleucyshistyralapheprotyrcysaspglu

195200205

thrserservalprolysproargaspleucysargaspglucysglu

210215220

ileleugluasnvalleucysglnthrglutyrilephealaargser

225230235240

asnprometileleumetargleulysleuproasncysgluaspleu

245250255

proglnprogluserproglualaalaasncysileargileglyile

260265270

prometalaaspproileasnlysasnhislyscystyrasnserthr

275280285

glyvalasptyrargglythrvalservalthrlysserglyarggln

290295300

cysglnprotrpasnserglntyrprohisthrhisthrphethrala

305310315320

leuargpheprogluleuasnglyglyhissertyrcysargasnpro

325330335

glyasnglnlysglualaprotrpcysphethrleuaspgluasnphe

340345350

lysseraspleucysaspileproalacysaspserlysaspserlys

355360365

glulysasnlysmetgluileleutyrileleuvalproservalala

370375380

ileproleualailealaleuleuphephepheilecysvalcysarg

385390395400

asnasnglnlysserserseralaprovalglnargglnprolyshis

405410415

valargglyglnasnvalglumetsermetleuasnalatyrlyspro

420425430

lysserlysalalysgluleuproleuseralavalargphemetglu

435440445

gluleuglyglucysalapheglylysiletyrlysglyhisleutyr

450455460

leuproglymetasphisalaglnleuvalalailelysthrleulys

465470475480

asptyrasnasnproglnglntrpthrglupheglnglnglualaser

485490495

leumetalagluleuhishisproasnilevalcysleuleuglyala

500505510

valthrglngluglnprovalcysmetleupheglutyrileasngln

515520525

glyaspleuhisglupheleuilemetargserprohisseraspval

530535540

glycysserseraspgluaspglythrvallysserserleuasphis

545550555560

glyasppheleuhisilealaileglnilealaalaglymetglutyr

565570575

leuserserhisphephevalhislysaspleualaalaargasnile

580585590

leuileglygluglnleuhisvallysileseraspleuglyleuser

595600605

arggluiletyrseralaasptyrtyrargvalglnserlysserleu

610615620

leuproileargtrpmetproproglualailemettyrglylysphe

625630635640

serseraspseraspiletrpserpheglyvalvalleutrpgluile

645650655

pheserpheglyleuglnprotyrtyrglypheserasnglngluval

660665670

ileglumetvalarglysargglnleuleuprocyssergluaspcys

675680685

proproargmettyrserleumetthrglucystrpasngluilepro

690695700

serargargproargphelysaspilehisvalargleuargsertrp

705710715720

gluglyleuserserhisthrserserthrthrproserglyglyasn

725730735

alathrthrglnthrthrserleuseralaserprovalserasnleu

740745750

serasnproargtyrproasntyrmetpheproserglnglyilethr

755760765

proglnglyglnilealaglypheileglyproproileproglnasn

770775780

glnargpheileproileasnglytyrproileproproglytyrala

785790795800

alapheproalaalahistyrglnprothrglyproproargvalile

805810815

glnhiscysproproprolysserargserproserseralasergly

820825830

serthrserthrglyhisvalthrserleuproserserglyserasn

835840845

glnglualaasnileproleuleuprohismetserileproasnhis

850855860

proglyglymetglyilethrvalpheglyasnlysserglnlyspro

865870875880

tyrlysileaspserlysglnalaserleuleuglyaspalaasnile

885890895

hisglyhisthrglusermetileseralagluleu

900905

<210>104

<211>520

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>ror1同种型短

<400>104

glngluthrgluleuservalseralagluleuvalprothrserser

151015

trpasnilesersergluleuasnlysaspsertyrleuthrleuasp

202530

gluprometasnasnilethrthrserleuglyglnthralagluleu

354045

hiscyslysvalserglyasnproproprothrileargtrpphelys

505560

asnaspalaprovalvalglngluproargargleuserpheargser

65707580

thriletyrglyserargleuargileargasnleuaspthrthrasp

859095

thrglytyrpheglncysvalalathrasnglylysgluvalvalser

100105110

serthrglyvalleuphevallyspheglyproproprothralaser

115120125

proglytyrseraspglutyrglugluaspglyphecysglnprotyr

130135140

argglyilealacysalaargpheileglyasnargthrvaltyrmet

145150155160

gluserleuhismetglnglygluilegluasnglnilethralaala

165170175

phethrmetileglythrserserhisleuserasplyscyssergln

180185190

phealaileproserleucyshistyralapheprotyrcysaspglu

195200205

thrserservalprolysproargaspleucysargaspglucysglu

210215220

ileleugluasnvalleucysglnthrglutyrilephealaargser

225230235240

asnprometileleumetargleulysleuproasncysgluaspleu

245250255

proglnprogluserproglualaalaasncysileargileglyile

260265270

prometalaaspproileasnlysasnhislyscystyrasnserthr

275280285

glyvalasptyrargglythrvalservalthrlysserglyarggln

290295300

cysglnprotrpasnserglntyrprohisthrhisthrphethrala

305310315320

leuargpheprogluleuasnglyglyhissertyrcysargasnpro

325330335

glyasnglnlysglualaprotrpcysphethrleuaspgluasnphe

340345350

lysseraspleucysaspileproalacysaspserlysaspserlys

355360365

glulysasnlysmetgluileleutyrileleuvalproservalala

370375380

ileproleualailealaleuleuphephepheilecysvalcysarg

385390395400

asnasnglnlysserserseralaprovalglnargglnprolyshis

405410415

valargglyglnasnvalglumetsermetleuasnalatyrlyspro

420425430

lysserlysalalysgluleuproleuseralavalargphemetglu

435440445

gluleuglyglucysalapheglylysiletyrlysglyhisleutyr

450455460

leuproglymetasphisalaglnleuvalalailelysthrleulys

465470475480

asptyrasnasnproglnglntrpthrglupheglnglnglualaser

485490495

leumetalagluleuhishisproasnilevalcysleuleuglyala

500505510

valthrglngluglnprovalcys

515520

<210>105

<211>364

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>ror1同种型3

<400>105

glngluthrgluleuservalseralagluleuvalprothrserser

151015

trpasnilesersergluleuasnlysaspsertyrleuthrleuasp

202530

gluprometasnasnilethrthrserleuglyglnthralagluleu

354045

hiscyslysvalserglyasnproproprothrileargtrpphelys

505560

asnaspalaprovalvalglngluproargargleuserpheargser

65707580

thriletyrglyserargleuargileargasnleuaspthrthrasp

859095

thrglytyrpheglncysvalalathrasnglylysgluvalvalser

100105110

serthrglyvalleuphevallyspheglyproproprothralaser

115120125

proglytyrseraspglutyrglugluaspglyphecysglnprotyr

130135140

argglyilealacysalaargpheileglyasnargthrvaltyrmet

145150155160

gluserleuhismetglnglygluilegluasnglnilethralaala

165170175

phethrmetileglythrserserhisleuserasplyscyssergln

180185190

phealaileproserleucyshistyralapheprotyrcysaspglu

195200205

thrserservalprolysproargaspleucysargaspglucysglu

210215220

ileleugluasnvalleucysglnthrglutyrilephealaargser

225230235240

asnprometileleumetargleulysleuproasncysgluaspleu

245250255

proglnprogluserproglualaalaasncysileargileglyile

260265270

prometalaaspproileasnlysasnhislyscystyrasnserthr

275280285

glyvalasptyrargglythrvalservalthrlysserglyarggln

290295300

cysglnprotrpasnserglntyrprohisthrhisthrphethrala

305310315320

leuargpheprogluleuasnglyglyhissertyrcysargasnpro

325330335

glyasnglnlysglualaprotrpcysphethrleuaspgluasnphe

340345350

lysseraspleucysaspileproalacysglylys

355360

<210>106

<211>908

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>小鼠ror1,genbank编号np_038873

<400>106

glngluthrgluleuservalseralagluleuvalprothrserser

151015

trpasnthrsersergluileasplysglysertyrleuthrleuasp

202530

gluprometasnasnilethrthrserleuglyglnthralagluleu

354045

hiscyslysvalserglyasnproproproserileargtrpphelys

505560

asnaspalaprovalvalglngluproargargileserpheargala

65707580

thrasntyrglyserargleuargileargasnleuaspthrthrasp

859095

thrglytyrpheglncysvalalathrasnglylyslysvalvalser

100105110

thrthrglyvalleuphevallyspheglyproproprothralaser

115120125

proglyserseraspglutyrglugluaspglyphecysglnprotyr

130135140

argglyilealacysalaargpheileglyasnargthrvaltyrmet

145150155160

gluserleuhismetglnglygluilegluasnglnilethralaala

165170175

phethrmetileglythrserserhisleuserasplyscyssergln

180185190

phealaileproserleucyshistyralapheprotyrcysaspglu

195200205

thrserservalprolysproargaspleucysargaspglucysglu

210215220

valleugluasnvalleucysglnthrglutyrilephealaargser

225230235240

asnprometileleumetargleulysleuproasncysgluaspleu

245250255

proglnprogluserproglualaalaasncysileargileglyile

260265270

prometalaaspproileasnlysasnhislyscystyrasnserthr

275280285

glyvalasptyrargglythrvalservalthrlysserglyarggln

290295300

cysglnprotrpasnserglntyrprohisthrhisserphethrala

305310315320

leuargpheprogluleuasnglyglyhissertyrcysargasnpro

325330335

glyasnglnlysglualaprotrpcysphethrleuaspgluasnphe

340345350

lysseraspleucysaspileproalacysaspserlysaspserlys

355360365

glulysasnlysmetgluileleutyrileleuvalproservalala

370375380

ileproleualailealapheleuphephepheilecysvalcysarg

385390395400

asnasnglnlysserserserproprovalglnargglnprolyspro

405410415

valargglyglnasnvalglumetsermetleuasnalatyrlyspro

420425430

lysserlysalalysgluleuproleuseralavalargphemetglu

435440445

gluleuglyglucysthrpheglylysiletyrlysglyhisleutyr

450455460

leuproglymetasphisalaglnleuvalalailelysthrleulys

465470475480

asptyrasnasnproglnglntrpthrglupheglnglnglualaser

485490495

leumetalagluleuhishisproasnilevalcysleuleuglyala

500505510

valthrglngluglnprovalcysmetleupheglutyrmetasngln

515520525

glyaspleuhisglupheleuilemetargserprohisseraspval

530535540

glycysserseraspgluaspglythrvallysserserleuasphis

545550555560

glyasppheleuhisilealaileglnilealaalaglymetglutyr

565570575

leuserserhisphephevalhislysaspleualaalaargasnile

580585590

leuileglygluglnleuhisvallysileseraspleuglyleuser

595600605

arggluiletyrseralaasptyrtyrargvalglnserlysserser

610615620

leuproileargtrpmetproproglualailemettyrglylysphe

625630635640

serseraspseraspiletrpserpheglyvalvalleutrpgluile

645650655

pheserpheglyleuglnprotyrtyrglypheserasnglngluval

660665670

ileglumetvalarglysargglnleuleuprocyssergluaspcys

675680685

proproargmettyrserleumetthrglucystrpasngluilepro

690695700

serargargproargphelysaspilehisvalargleuargsertrp

705710715720

gluglyleuserserhisthrserserthrthrproserglyglyasn

725730735

alathrthrglnthrthrserleuseralaserprovalserasnleu

740745750

serasnproargpheproasntyrmetpheproserglnglyilethr

755760765

proglnglyglnilealaglypheileglyproalaileproglnasn

770775780

glnargpheileproileasnglytyrproileproproglytyrala

785790795800

alapheproalaalahistyrglnproalaglyproproargvalile

805810815

glnhiscysproproprolysserargserproserseralasergly

820825830

serthrserthrglyhisvalalaserleuproserserglyserasn

835840845

glnglualaasnvalproleuleuprohismetserileproasnhis

850855860

proglyglymetglyilethrvalpheglyasnlysserglnlyspro

865870875880

tyrlysileaspserlysglnserserleuleuglyaspserhisile

885890895

hisglyhisthrglusermetileseralagluval

900905

<210>107

<211>36

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>间隔物(igg4铰链)

<400>107

gaatctaagtacggaccgccctgccccccttgccct36

<210>108

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>间隔物(igg4铰链)

<400>108

gluserlystyrglyproprocysproprocyspro

1510

<210>109

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=v或d

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=s或n

<220>

<221>变体

<222>5

<223>xaa=d或e

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=y或a

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=f或y

<220>

<221>变体

<222>8

<223>xaa=f或无

<220>

<221>变体

<222>10

<223>xaa=i或y

<400>109

xaaserxaatyrxaaxaaxaaxaaaspxaa

1510

<210>110

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>共有cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>2

<223>xaa=s,n,或r

<220>

<221>变体

<222>3

<223>xaa=n或g

<220>

<221>变体

<222>4

<223>xaa=y,g,或s

<400>110

valxaaxaaxaaglutyrtyrpheasptyr

1510

<210>111

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>4gs接头

<400>111

glyglyglyglyser

15

<210>112

<211>4

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>3gs接头

<400>112

glyglyglyser

1

<210>113

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>接头

<400>113

glyserthrserglyserglylysproglyserglygluglyserthr

151015

lysgly

<210>114

<211>118

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2vh

<400>114

glnvalglnleuglnglnserglyalagluleuvalargproglyala

151015

servalthrleusercyslysalaserglytyrthrpheserasptyr

202530

glumethistrpvalileglnthrprovalhisglyleuglutrpile

354045

glyalaileaspprogluthrglyglythralatyrasnglnlysphe

505560

lysglylysalaileleuthralaasplysserserserthralatyr

65707580

metgluleuargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys

859095

thrglytyrtyrasptyraspserphethrtyrtrpglyglnglythr

100105110

leuvalthrvalserala

115

<210>115

<211>107

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2vl

<400>115

aspilevalmetthrglnserglnlysilemetserthrthrvalgly

151015

aspargvalserilethrcyslysalaserglnasnvalaspalaala

202530

valalatrptyrglnglnlysproglyglnserprolysleuleuile

354045

tyrseralaserasnargtyrthrglyvalproaspargphethrgly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserasnmetglnser

65707580

gluaspleualaasptyrphecysglnglntyraspiletyrprotyr

859095

thrpheglyglyglythrlysleugluilelys

100105

<210>116

<211>5

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-h1

<400>116

asptyrglumethis

15

<210>117

<211>17

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-h2

<400>117

alaileaspprogluthrglyglythralatyrasnglnlysphelys

151015

gly

<210>118

<211>9

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-h3

<400>118

tyrtyrasptyraspserphethrtyr

15

<210>119

<211>11

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-l1

<400>119

lysalaserglnasnvalaspalaalavalala

1510

<210>120

<211>7

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-l2

<400>120

seralaserasnargtyrthr

15

<210>121

<211>9

<212>prt

<213>小家鼠（musmusculus）

<220>

<223>2a2cdr-l3

<400>121

glnglntyraspiletyrprotyrthr

15

<210>122

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vh

<400>122

glnvalglnleuglngluserglyproglyleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysthrvalserglytyralaphethralatyr

202530

asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyserpheaspprotyraspglyglysersertyrasnglnlysphe

505560

lysaspargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargglytrptyrtyrpheasptyrtrpglyhisglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>123

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vh

<400>123

glnvalglnleuglngluserglyproglyleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysthrvalserglytyralaphethralatyr

202530

asnilehistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyserpheaspprotyraspglyglysersertyrasnglnlysphe

505560

lysaspargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargglytrptyrtyrpheasptyrtrpglyhisglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>124

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vh

<400>124

glnvalglnleuglngluserglyproglyleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysthrvalserglytyralaphethralatyr

202530

asnilehistrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile

354045

glyserpheaspprotyraspglyglysersertyrasnglnlysphe

505560

lysaspargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargglytrptyrtyrpheasptyrtrpglyhisglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>125

<211>116

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vh

<400>125

glnvalglnleuglngluserglyproglyleuvallysprosergln

151015

thrleuserleuthrcysthrvalserglytyralaphethralatyr

202530

asnilehistrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile

354045

glyserpheaspprotyraspglyglysersertyrasnglnlysphe

505560

lysaspargleuthrileserlysaspthrserlysasnglnvalval

65707580

leuthrmetthrasnmetaspprovalaspthralathrtyrtyrcys

859095

alaargglytrptyrtyrpheasptyrtrpglyhisglythrleuval

100105110

thrvalserser

115

<210>126

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vl

<400>126

aspilevalmetthrglnthrproleuserleuprovalthrprogly

151015

gluproalaserilesercysargalaserlysserileserlystyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyrserglyserthrleuglnserglyileproproargphesergly

505560

serglytyrglythraspphethrleuthrileasnasnilegluser

65707580

gluaspalaalatyrtyrphecysglnglnhisaspgluserprotyr

859095

thrpheglygluglythrlysvalgluilelys

100105

<210>127

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<400>127

aspvalvalmetthrglnserproleuserleuprovalthrleugly

151015

glnproalaserilesercysargalaserlysserileserlystyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrserglyserthrleuglnserglyileproproargphesergly

505560

serglytyrglythraspphethrleuthrileasnasnilegluser

65707580

gluaspalaalatyrtyrphecysglnglnhisaspgluserprotyr

859095

thrpheglygluglythrlysvalgluilelys

100105

<210>128

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vl

<400>128

aspilevalmetthrglnthrproleuserleuprovalthrprogly

151015

gluproalaserilesercysargalaserlysserileserlystyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnalaproargleuleuile

354045

tyrserglyserthrleuglnserglyileproproargphesergly

505560

serglytyrglythraspphethrleuthrileasnasnilegluser

65707580

gluaspalaalatyrtyrphecysglnglnhisaspgluserprotyr

859095

thrpheglygluglythrlysvalgluilelys

100105

<210>129

<211>107

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化vl

<400>129

aspvalvalmetthrglnserproleuserleuprovalthrleugly

151015

glnproalaserilesercysargalaserlysserileserlystyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrserglyserthrleuglnserglyileproproargphesergly

505560

serglytyrglythraspphethrleuthrileasnasnilegluser

65707580

gluaspalaalatyrtyrphecysglnglnhisaspgluserprotyr

859095

thrpheglygluglythrlysvalgluilelys

100105

<210>130

<211>15

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h1

<400>130

serglytyralaphethralatyrasnilehistrpvalarggln

151015

<210>131

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h2

<400>131

glyserpheaspprotyraspglyglysersertyrasnglnlysphe

151015

lysasp

<210>132

<211>23

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h3

<400>132

tyrtyrcysalaargglytrptyrtyrpheasptyrtrpglyhisgly

151015

thrleuvalthrvalserser

20

<210>133

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h1

<400>133

glytyralaphethralatyrasn

15

<210>134

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h2

<400>134

pheaspprotyraspglyglyser

15

<210>135

<211>7

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-h3

<400>135

glytrptyrtyrpheasptyr

15

<210>136

<211>14

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l1

<400>136

cysargalaserlysserileserlystyrleualatrptyr

1510

<210>137

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l2

<400>137

leuleuiletyrserglyserthrleuglnsergly

1510

<210>138

<211>16

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l3

<400>138

cysglnglnhisaspgluserprotyrthrpheglygluglythrlys

151015

<210>139

<211>6

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l1

<400>139

lysserileserlystyr

15

<210>140

<211>3

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l2

<400>140

serglyser

1

<210>141

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>99961人源化cdr-l3

<400>141

glnglnhisaspgluserprotyr

15

<210>142

<211>119

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>铰链-ch3间隔物

<400>142

gluserlystyrglyproprocysproprocysproglyglnproarg

151015

gluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlys

202530

asnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproserasp

354045

ilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlys

505560

thrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrser

65707580

argleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalpheser

859095

cysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysser

100105110

leuserleuserleuglylys

115

<210>143

<211>229

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>铰链-ch2-ch3间隔物

<400>143

gluserlystyrglyproprocysproprocysproalaprogluphe

151015

leuglyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthr

202530

leumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspval

354045

serglngluaspprogluvalglnpheasntrptyrvalaspglyval

505560

gluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglnpheasnser

65707580

thrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleu

859095

asnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysglyleuproser

100105110

serileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglupro

115120125

glnvaltyrthrleuproproserglngluglumetthrlysasngln

130135140

valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala

145150155160

valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr

165170175

proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserargleu

180185190

thrvalasplysserargtrpglngluglyasnvalphesercysser

195200205

valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser

210215220

leuserleuglylys

225

<210>144

<211>282

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>igd-铰链-fc

<400>144

argtrpprogluserprolysalaglnalaserservalprothrala

151015

glnproglnalagluglyserleualalysalathrthralaproala

202530

thrthrargasnthrglyargglyglygluglulyslyslysglulys

354045

glulysglugluglnglugluarggluthrlysthrproglucyspro

505560

serhisthrglnproleuglyvaltyrleuleuthrproalavalgln

65707580

aspleutrpleuargasplysalathrphethrcysphevalvalgly

859095

seraspleulysaspalahisleuthrtrpgluvalalaglylysval

100105110

prothrglyglyvalglugluglyleuleugluarghisserasngly

115120125

serglnserglnhisserargleuthrleuproargserleutrpasn

130135140

alaglythrservalthrcysthrleuasnhisproserleupropro

145150155160

glnargleumetalaleuarggluproalaalaglnalaprovallys

165170175

leuserleuasnleuleualaserseraspproproglualaalaser

180185190

trpleuleucysgluvalserglypheserproproasnileleuleu

195200205

mettrpleugluaspglnarggluvalasnthrserglyphealapro

210215220

alaargproproproglnproglyserthrthrphetrpalatrpser

225230235240

valleuargvalproalaproproserproglnproalathrtyrthr

245250255

cysvalvalserhisgluaspserargthrleuleuasnalaserarg

260265270

serleugluvalsertyrvalthrasphis

275280

<210>145

<211>27

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd28,登录号p10747

<400>145

phetrpvalleuvalvalvalglyglyvalleualacystyrserleu

151015

leuvalthrvalalapheileilephetrpval

2025

<210>146

<211>66

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd28,登录号p10747

<400>146

ilegluvalmettyrproproprotyrleuaspasnglulysserasn

151015

glythrileilehisvallysglylyshisleucysproserproleu

202530

pheproglyproserlysprophetrpvalleuvalvalvalglygly

354045

valleualacystyrserleuleuvalthrvalalapheileilephe

505560

trpval

65

<210>147

<211>41

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd28,登录号p10747

<400>147

argserlysargserargleuleuhisserasptyrmetasnmetthr

151015

proargargproglyprothrarglyshistyrglnprotyralapro

202530

proargaspphealaalatyrargser

3540

<210>148

<211>41

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd28,ll至gg

<400>148

argserlysargserargglyglyhisserasptyrmetasnmetthr

151015

proargargproglyprothrarglyshistyrglnprotyralapro

202530

proargaspphealaalatyrargser

3540

<210>149

<211>42

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>4-1bb,登录号q07011.1

<400>149

lysargglyarglyslysleuleutyrilephelysglnprophemet

151015

argprovalglnthrthrglnglugluaspglycyssercysargphe

202530

proglugluglugluglyglycysgluleu

3540

<210>150

<211>112

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd3ζ

<400>150

argvallyspheserargseralaaspalaproalatyrglnglngly

151015

glnasnglnleutyrasngluleuasnleuglyargarggluglutyr

202530

aspvalleuasplysargargglyargaspproglumetglyglylys

354045

proargarglysasnproglngluglyleutyrasngluleuglnlys

505560

asplysmetalaglualatyrsergluileglymetlysglygluarg

65707580

argargglylysglyhisaspglyleutyrglnglyleuserthrala

859095

thrlysaspthrtyraspalaleuhismetglnalaleuproproarg

100105110

<210>151

<211>112

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd3ζ

<400>151

argvallyspheserargseralagluproproalatyrglnglngly

151015

glnasnglnleutyrasngluleuasnleuglyargarggluglutyr

202530

aspvalleuasplysargargglyargaspproglumetglyglylys

354045

proargarglysasnproglngluglyleutyrasngluleuglnlys

505560

asplysmetalaglualatyrsergluileglymetlysglygluarg

65707580

argargglylysglyhisaspglyleutyrglnglyleuserthrala

859095

thrlysaspthrtyraspalaleuhismetglnalaleuproproarg

100105110

<210>152

<211>112

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>cd3ζ

<400>152

argvallyspheserargseralaaspalaproalatyrlysglngly

151015

glnasnglnleutyrasngluleuasnleuglyargarggluglutyr

202530

aspvalleuasplysargargglyargaspproglumetglyglylys

354045

proargarglysasnproglngluglyleutyrasngluleuglnlys

505560

asplysmetalaglualatyrsergluileglymetlysglygluarg

65707580

argargglylysglyhisaspglyleutyrglnglyleuserthrala

859095

thrlysaspthrtyraspalaleuhismetglnalaleuproproarg

100105110

<210>153

<211>24

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>t2a

<400>153

leugluglyglyglygluglyargglyserleuleuthrcysglyasp

151015

valglugluasnproglyproarg

20

<210>154

<211>357

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成

<220>

<223>tegfr

<400>154

metleuleuleuvalthrserleuleuleucysgluleuprohispro

151015

alapheleuleuileproarglysvalcysasnglyileglyilegly

202530

gluphelysaspserleuserileasnalathrasnilelyshisphe

354045

lysasncysthrserileserglyaspleuhisileleuprovalala

505560

pheargglyaspserphethrhisthrproproleuaspproglnglu

65707580

leuaspileleulysthrvallysgluilethrglypheleuleuile

859095

glnalatrpprogluasnargthraspleuhisalaphegluasnleu

100105110

gluileileargglyargthrlysglnhisglyglnpheserleuala

115120125

valvalserleuasnilethrserleuglyleuargserleulysglu

130135140

ileseraspglyaspvalileileserglyasnlysasnleucystyr

145150155160

alaasnthrileasntrplyslysleupheglythrserglyglnlys

165170175

thrlysileileserasnargglygluasnsercyslysalathrgly

180185190

glnvalcyshisalaleucysserprogluglycystrpglyproglu

195200205

proargaspcysvalsercysargasnvalserargglyargglucys

210215220

valasplyscysasnleuleugluglygluproarggluphevalglu

225230235240

asnserglucysileglncyshisproglucysleuproglnalamet

245250255

asnilethrcysthrglyargglyproaspasncysileglncysala

260265270

histyrileaspglyprohiscysvallysthrcysproalaglyval

275280285

metglygluasnasnthrleuvaltrplystyralaaspalaglyhis

290295300

valcyshisleucyshisproasncysthrtyrglycysthrglypro

305310315320

glyleugluglycysprothrasnglyprolysileproserileala

325330335

thrglymetvalglyalaleuleuleuleuleuvalvalalaleugly

340345350

ileglyleuphemet

355

<210>155

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65cdr-h1

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=任何氨基酸

<400>155

xaaargleuaspglu

15

<210>156

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v128cdr-h1

<400>156

thrphetrpmetser

15

<210>157

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h1

<400>157

thrseralametser

15

<210>158

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86,v278,v365cdr-h1

<400>158

sertyralametser

15

<210>159

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h1

<400>159

argthrtrpmetser

15

<210>160

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331,v345cdr-h1

<400>160

glytyrtyrtrpser

15

<210>161

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h1

<400>161

sertyralaileser

15

<210>162

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v420,v282cdr-h1

<400>162

sertyrtrpmetser

15

<210>163

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h1

<400>163

sertyralamethis

15

<210>164

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461,v68,v102,v181cdr-h2

<400>164

pheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaalaser

151015

vallysgly

<210>165

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h2

<400>165

thrileserthraspglyalathrthrtrptyralaaspservalarg

151015

gly

<210>166

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86,v278,v365cdr-h2

<400>166

alaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspservallys

151015

gly

<210>167

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h2

<400>167

serileasnaspaspglyserglulystyrtyrvalaspservallys

151015

gly

<210>168

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331cdr-h2

<400>168

lysileasnhisserglyserthrasntyrasnproserleulysser

151015

<210>169

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h2

<400>169

glyileileproilepheglythralaasntyralaglnlysphegln

151015

gly

<210>170

<211>17

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282,v420cdr-h2

<400>170

asnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspservallys

151015

gly

<210>171

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v397cdr-h2

<400>171

argilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaalapro

151015

leulysgly

<210>172

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v345cdr-h2

<400>172

gluileasnhisserglyserthrasntyrasnproserleulysser

151015

<210>173

<211>16

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h2

<220>

<221>变体

<222>15

<223>xaa=任何氨基酸

<400>173

valilesertyraspglyserthrasntyrasnproserleuxaaser

151015

<210>174

<211>14

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h3

<220>

<221>变体

<222>7

<223>xaa=任何氨基酸

<400>174

valtyrglytyrasptyrxaaasppheglytrppheasppro

1510

<210>175

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7vh

<400>175

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargileargserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

leuvallysglyargphethrileserargaspaspsergluasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>176

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81vh

<400>176

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>177

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16vh

<220>

<221>变体

<222>4,11

<223>xaa=任何氨基酸

<400>177

argserproxaaargserleuglyglualaxaavallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetserglyseralaglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>178

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65vh

<220>

<221>变体

<222>31

<223>xaa=任何氨基酸

<400>178

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheglnxaaarg

202530

leuaspglutrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>179

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18vh

<400>179

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnser

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

glyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>180

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40vh

<400>180

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>181

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40vh

<400>181

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>182

<211>119

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350,305,366vh

<400>182

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>183

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20,43vh

<400>183

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>184

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20,43vh

<400>184

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>185

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461vh

<400>185

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglualahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>186

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461vh

<400>186

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglualahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>187

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v9vh

<400>187

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysgluleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlyslysthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargglyserasngluargpheleuglutrpleuasnphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>188

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v128vh

<400>188

gluvalglnleuleugluserglyglyglyvalvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheaspthrphe

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>189

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v68vh

<400>189

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglyalahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>190

<211>123

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71vh

<400>190

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserthrser

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serthrileserthraspglyalathrthrtrptyralaaspserval

505560

argglyargpheservalserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetthrglyleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalleuargserglypheleuglutrpasnleupheasptyr

100105110

trpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>191

<211>120

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86vh

<400>191

glnvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

seralaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalilepheglyvalvalasnileproasptyrtrpglygln

100105110

glythrleuvalthrvalserser

115120

<210>192

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v224vh

<400>192

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheileasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargthrtyrsersersertrptyrgluserleuleuphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>193

<211>127

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v163vh

<400>193

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargglnglyaspsersersertrptyrvalgluvaltyr

100105110

tyrpheasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>194

<211>126

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v95vh

<400>194

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlyslysthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargglyserglygluleuargpheleuglusertyrtyr

100105110

pheasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>195

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v102vh

<400>195

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserglnserile

65707580

alatyrleuglnmetaspserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysvalglyprosertrpasptyrtyrpheasptyrtrp

100105110

glyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>196

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v181vh

<400>196

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglualahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>197

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v312vh

<400>197

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproarggly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargthrserargglyargpheleuglutrpleuleuphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>198

<211>123

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316vh

<400>198

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalargproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyleuthrpheserargthr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaserileasnaspaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalaargasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalaspsergluargpheleuglutrptyrtyrpheasptyr

100105110

trpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>199

<211>121

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331vh

<400>199

glnvalglnleuglnglntrpglyalaglyleuleulysproserglu

151015

thrleuserleuthrcysalavaltyrglyglyserpheserglytyr

202530

tyrtrpsertrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile

354045

glylysileasnhisserglyserthrasntyrasnproserleulys

505560

serargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheserleu

65707580

lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysala

859095

argglyglnilealaalahisvaltrpglytrppheaspprotrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>200

<211>121

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v278vh

<400>200

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

seralaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysgluargserargtrpglyaspasntrppheaspprotrpgly

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>201

<211>118

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355vh

<400>201

gluvalglnleuvalgluserglyalagluvallyslysproglyser

151015

servallysvalsercyslysalaserglyglythrphesersertyr

202530

alailesertrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpmet

354045

glyglyileileproilepheglythralaasntyralaglnlysphe

505560

glnglyargvalthrilethralaaspgluserthrserthralatyr

65707580

metgluleuserserleuargsergluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargiletyrproproaspalapheaspiletrpglyglnglythr

100105110

metvalthrvalserser

115

<210>202

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v357vh

<400>202

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargaspmetvalglyalatrpleuvalleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>203

<211>119

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282vh

<400>203

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalargglyserglutyrtyrpheasptyrtrpglyglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>204

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v365vh

<400>204

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

seralaileserglyserglyglyserthrtyrtyralaaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysglyileglytyrsersersertrptyrgluiletrpthrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>205

<211>125

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v397vh

<400>205

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

proleulysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargalalysglyleutrppheglyglusertyrtyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>206

<211>119

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v420vh

<400>206

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alaasnilelysglnaspglyserglulystyrtyrvalaspserval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnalalysasnserleutyr

65707580

leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alaargvalasnglyglyglutyrtyrpheasptyrtrpglyglngly

100105110

thrleuvalthrvalserser

115

<210>207

<211>121

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v345vh

<400>207

glnvalglnleuglnglntrpglyalaglyleuleulysproserglu

151015

thrleuserleuthrcysalavaltyrglyglyserpheserglytyr

202530

tyrtrpsertrpileargglnproproglylysglyleuglutrpile

354045

glygluileasnhisserglyserthrasntyrasnproserleulys

505560

serargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheserleu

65707580

lysleuserservalthralagluaspthralavaltyrtyrcysala

859095

argglyproleuargproglnlysvalleupropheglnileglyala

100105110

glnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>208

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336vh

<220>

<221>变体

<222>64

<223>xaa=任何氨基酸

<400>208

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

alamethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alavalilesertyraspglyserthrasntyrasnproserleuxaa

505560

serargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheserleu

65707580

lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysala

859095

argvaltyrglytyrasptyrargasppheglytrppheaspprotrp

100105110

glyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>209

<211>122

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336vh

<220>

<221>变体

<222>64,104

<223>xaa=任何氨基酸

<400>209

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr

202530

alamethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

alavalilesertyraspglyserthrasntyrasnproserleuxaa

505560

serargvalthrileservalaspthrserlysasnglnpheserleu

65707580

lysleuserservalthralaalaaspthralavaltyrtyrcysala

859095

argvaltyrglytyrasptyrxaaasppheglytrppheaspprotrp

100105110

glyglnglythrleuvalthrvalserser

115120

<210>210

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-l1

<400>210

serglyasplysleuglyasplystyralacys

1510

<210>211

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81cdr-l1

<400>211

glyglyasnasnileglythrlysservalhis

1510

<210>212

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16cdr-l1

<400>212

argalaserglnglyilesersertyrleuala

1510

<210>213

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65cdr-l1

<400>213

proargargglnproglnlysthrilemetgln

1510

<210>214

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18cdr-l1

<400>214

glyglyasnasnleuglyserlysasnvalhis

1510

<210>215

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40cdr-l1

<400>215

thrargserserglyasnilealaserasnphevalgln

1510

<210>216

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350cdr-l1

<400>216

thrargserserglyserilealaserasntyrvalgln

1510

<210>217

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20cdr-l1

<400>217

argalaserglnserileasnlystrpleuala

1510

<210>218

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆305cdr-l1

<400>218

glyglyasnasnileglyserthrservalhis

1510

<210>219

<211>13

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆366cdr-l1

<400>219

serglyserargpheasnileglyserasnthrvalasn

1510

<210>220

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461cdr-l1

<400>220

glyglyasnargileglythrlysalavalhis

1510

<210>221

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-l2

<400>221

glnaspserlysargproser

15

<210>222

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81cdr-l2

<400>222

aspgluseraspargproser

15

<210>223

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16cdr-l2

<400>223

alaalaserthrleuglnser

15

<210>224

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65cdr-l2

<400>224

glylysasnaspargproser

15

<210>225

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18cdr-l2

<400>225

aspaspaspasnargproser

15

<210>226

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40cdr-l2

<400>226

gluaspthrglnargproser

15

<210>227

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350cdr-l2

<400>227

gluaspasnglnargproser

15

<210>228

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20cdr-l2

<400>228

aspalaserthrleugluser

15

<210>229

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆305cdr-l2

<400>229

aspaspseraspargproser

15

<210>230

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆366cdr-l2

<400>230

serasnasnglnargproser

15

<210>231

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461cdr-l2

<400>231

aspaspthraspargproser

15

<210>232

<211>11

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18cdr-l3

<400>232

glnvaltrpaspserserserarghisvalval

1510

<210>233

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-l3

<220>

<221>变体

<222>1

<223>xaa=任何氨基酸

<400>233

xaaalatrpaspserserthrvalval

15

<210>234

<211>106

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7vl

<220>

<221>变体

<222>(86)...(88)

<223>xaa=任何氨基酸

<400>234

sertyrgluleuthrglnproproservalservalserproglygln

151015

thralaserilethrcysserglyasplysleuglyasplystyrala

202530

cystrptyrglnglnlysproglyglnserprovalleuvaliletyr

354045

glnaspserlysargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

asnserglyasnthralathrleuthrileserglythrglnalamet

65707580

aspglualaasptyrxaaxaaxaaalatrpaspserserthrvalval

859095

pheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>235

<211>106

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7vl

<220>

<221>变体

<222>(86)...(87)

<223>xaa=任何氨基酸

<400>235

sertyrgluleuthrglnproproservalservalserproglygln

151015

thralaserilethrcysserglyasplysleuglyasplystyrala

202530

cystrptyrglnglnlysproglyglnserprovalleuvaliletyr

354045

glnaspserlysargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

asnserglyasnthralathrleuthrileserglythrglnalamet

65707580

aspglualaasptyrxaaxaaglnalatrpaspserserthrvalval

859095

pheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>236

<211>108

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81vl

<220>

<221>变体

<222>65,85,92,93,94,95

<223>xaa=任何氨基酸

<400>236

glnservalleuthrglnproproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyasnasnileglythrlysserval

202530

histrptyrglnglnlysproglyglnalaprovalleuvalleutyr

354045

aspgluseraspargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

xaaserglyasnthralathrleuthrileserargvalglualagly

65707580

aspglualaaspxaaleuleuserglyvalglyxaaxaaxaaxaaser

859095

leucyspheglyserglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>237

<211>108

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81vl

<220>

<221>变体

<222>65,85

<223>xaa=任何氨基酸

<400>237

glnservalleuthrglnproproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyasnasnileglythrlysserval

202530

histrptyrglnglnlysproglyglnalaprovalleuvalleutyr

354045

aspgluseraspargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

xaaserglyasnthralathrleuthrileserargvalglualagly

65707580

aspglualaaspxaaleuleuglnvaltrpaspserserserasphis

859095

tyrvalpheglyserglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>238

<211>88

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16vl

<400>238

gluilevalmetthrglnserproserpheleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnglyilesersertyr

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyralaalaserthrleuglnserglyserhisglnglyphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcys

85

<210>239

<211>87

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65vl

<220>

<221>变体

<222>87

<223>xaa=任何氨基酸

<400>239

glnseralaleuthrglnaspproalavalservalalaleuglythr

151015

aspserglnasphismetproargargglnproglnlysthrilemet

202530

glntrptyrglnglnlysproglyglnalaproalaleuvaliletyr

354045

glylysasnaspargproserglyileproaspargpheserglyser

505560

thrserglyasnthralaserleuthrilethrglyalaglnalaglu

65707580

aspglualaasptyrtyrxaa

85

<210>240

<211>106

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18vl

<400>240

valleuthrglnproproservalservalalaproglylysthrala

151015

argilethrcysglyglyasnasnleuglyserlysasnvalhistrp

202530

tyrglnglnlysproglyglnalaprovalleuvaliletyraspasp

354045

aspasnargproserglyileprogluargpheserglyserasnser

505560

glyasnthralathrleuthrileserargvalglualaglyaspglu

65707580

alaasptyrtyrcysglnvaltrpaspserserserarghisvalval

859095

pheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>241

<211>110

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40vl

<400>241

glnprovalleuthrglnprohisservalsergluserproglylys

151015

thrvalthrilesercysthrargserserglyasnilealaserasn

202530

phevalglntrptyrglnargargproaspglyalathrthrasnval

354045

iletyrgluaspthrglnargproserglyvalserglyargpheser

505560

glyserileaspargserserasnseralaserleuthrilesergly

65707580

leuargalagluaspglualaasptyrtyrcysglnsertyraspgly

859095

argasnleumetpheglyglyglythrlysvalthrvalleu

100105110

<210>242

<211>110

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350vl

<400>242

glnprovalleuthrglnprohisservalsergluserproglylys

151015

thrvalthrilesercysthrargserserglyserilealaserasn

202530

tyrvalglntrptyrglnglnargproglyseralaprothrthrval

354045

iletyrgluaspasnglnargproserglyvalproaspargpheser

505560

glyserileaspserserserasnseralaserleuthrilesergly

65707580

leulysthrgluaspglualaasptyrtyrcysglnsertyraspser

859095

serasnhisvalpheglythrglythrlysleuthrvalleu

100105110

<210>243

<211>107

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20vl

<400>243

asnileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnserileasnlystrp

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

hisaspalaserthrleugluserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuhispro

65707580

aspaspseralathrtyrtyrcysglnglnleulysserproproala

859095

glnpheglygluglythrlysleugluilelys

100105

<210>244

<211>107

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20vl

<400>244

asnileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysargalaserglnserileasnlystrp

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

hisaspalaserthrleugluserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuhispro

65707580

aspaspseralathrtyrtyrcysglnglnleulysserargproleu

859095

serpheglygluglythrlysleugluilelys

100105

<210>245

<211>110

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆43vl

<400>245

glnservalleuthrglnproserservalserglythrproglygln

151015

argvalthrilesercysserglyserserserasnileglyserasn

202530

tyrvaltyrtrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu

354045

iletyrargasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser

505560

glyserlysserglythrseralaserleuglyhisglntrpalapro

65707580

glyproargmetargleuileilethralaalatrpaspaspserleu

859095

serglyvalvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105110

<210>246

<211>108

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆305vl

<400>246

glnservalleuthrglnproproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyasnasnileglyserthrserval

202530

histrppheglnglnlysproglyglnalaprovalleuvalvaltyr

354045

aspaspseraspargproserglyileprogluargpheserglyser

505560

asnserglyasnthralathrleuthrileserargvalglualagly

65707580

aspglualaasptyrtyrcysglnvaltrpaspasnaspserasphis

859095

argvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>247

<211>110

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆366vl

<400>247

glnservalleuthrglnproproservalproglythrproglygln

151015

argvalthrilethrcysserglyserargpheasnileglyserasn

202530

thrvalasntrptyrglnglnleuproglythralaprolysleuleu

354045

iletyrserasnasnglnargproserglyvalproaspargpheser

505560

glyserlysserglythrseralaserleualaileserglyleugln

65707580

sergluaspglualaasptyrtyrcysalaalatrpaspaspserleu

859095

asnglytyrvalpheglythrglythrlysleuthrvalleu

100105110

<210>248

<211>107

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461vl

<220>

<221>变体

<222>69

<223>xaa=任何氨基酸

<400>248

glnservalleuthrglnproproservalservalalaproglygln

151015

thralaargilethrcysglyglyasnargileglythrlysalaval

202530

histrptyrglnglnlysserglyglnalaprovalleuvalvalarg

354045

aspaspthraspargproserglyserleuargaspserleualapro

505560

thrleuglythrxaaalathrleuthrileserglyvalglualagly

65707580

aspglualaasptyrtyrglnvaltrpaspserserserasphisarg

859095

valpheglyglyglythrlysleuthrvalleu

100105

<210>249

<211>228

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7scfv

<220>

<221>变体

<222>(208)...(210)

<223>xaa=任何氨基酸

<400>249

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargileargserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

leuvallysglyargphethrileserargaspaspsergluasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalsersersertyrgluleuthrgln

115120125

proproservalservalserproglyglnthralaserilethrcys

130135140

serglyasplysleuglyasplystyralacystrptyrglnglnlys

145150155160

proglyglnserprovalleuvaliletyrglnaspserlysargpro

165170175

serglyileprogluargpheserglyserasnserglyasnthrala

180185190

thrleuthrileserglythrglnalametaspglualaasptyrxaa

195200205

xaaxaaalatrpaspserserthrvalvalpheglyglyglythrlys

210215220

leuthrvalleu

225

<210>250

<211>228

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7scfv

<220>

<221>变体

<222>(208)...(209)

<223>xaa=任何氨基酸

<400>250

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargileargserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

leuvallysglyargphethrileserargaspaspsergluasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalsersersertyrgluleuthrgln

115120125

proproservalservalserproglyglnthralaserilethrcys

130135140

serglyasplysleuglyasplystyralacystrptyrglnglnlys

145150155160

proglyglnserprovalleuvaliletyrglnaspserlysargpro

165170175

serglyileprogluargpheserglyserasnserglyasnthrala

180185190

thrleuthrileserglythrglnalametaspglualaasptyrxaa

195200205

xaaglnalatrpaspserserthrvalvalpheglyglyglythrlys

210215220

leuthrvalleu

225

<210>251

<211>230

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81scfv

<220>

<221>变体

<222>187,207,214,215,216,217

<223>xaa=任何氨基酸

<400>251

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnservalleuthrgln

115120125

proproservalservalalaproglyglnthralaargilethrcys

130135140

glyglyasnasnileglythrlysservalhistrptyrglnglnlys

145150155160

proglyglnalaprovalleuvalleutyraspgluseraspargpro

165170175

serglyileprogluargpheserglyserxaaserglyasnthrala

180185190

thrleuthrileserargvalglualaglyaspglualaaspxaaleu

195200205

leuserglyvalglyxaaxaaxaaxaaserleucyspheglysergly

210215220

thrlysleuthrvalleu

225230

<210>252

<211>230

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆81scfv

<220>

<221>变体

<222>187,207

<223>xaa=任何氨基酸

<400>252

glnilethrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnservalleuthrgln

115120125

proproservalservalalaproglyglnthralaargilethrcys

130135140

glyglyasnasnileglythrlysservalhistrptyrglnglnlys

145150155160

proglyglnalaprovalleuvalleutyraspgluseraspargpro

165170175

serglyileprogluargpheserglyserxaaserglyasnthrala

180185190

thrleuthrileserargvalglualaglyaspglualaaspxaaleu

195200205

leuglnvaltrpaspserserserasphistyrvalpheglysergly

210215220

thrlysleuthrvalleu

225230

<210>253

<211>210

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆16scfv

<220>

<221>变体

<222>4,11

<223>xaa=任何氨基酸

<400>253

argserproxaaargserleuglyglualaxaavallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetserglyseralaglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalsersergluilevalmetthrgln

115120125

serproserpheleuseralaservalglyaspargvalthrilethr

130135140

cysargalaserglnglyilesersertyrleualatrptyrglngln

145150155160

lysproglylysalaprolysleuleuiletyralaalaserthrleu

165170175

glnserglyserhisglnglypheserglyserglyserglythrglu

180185190

phethrleuthrileserserleuglnprogluaspphealathrtyr

195200205

tyrcys

210

<210>254

<211>209

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65scfv

<220>

<221>变体

<222>31,209

<223>xaa=任何氨基酸

<400>254

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheglnxaaarg

202530

leuaspglutrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnseralaleuthrgln

115120125

aspproalavalservalalaleuglythraspserglnasphismet

130135140

proargargglnproglnlysthrilemetglntrptyrglnglnlys

145150155160

proglyglnalaproalaleuvaliletyrglylysasnaspargpro

165170175

serglyileproaspargpheserglyserthrserglyasnthrala

180185190

serleuthrilethrglyalaglnalagluaspglualaasptyrtyr

195200205

xaa

<210>255

<211>228

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v18scfv

<400>255

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnser

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

glyglnglythrleuvalthrvalserservalleuthrglnpropro

115120125

servalservalalaproglylysthralaargilethrcysglygly

130135140

asnasnleuglyserlysasnvalhistrptyrglnglnlysprogly

145150155160

glnalaprovalleuvaliletyraspaspaspasnargprosergly

165170175

ileprogluargpheserglyserasnserglyasnthralathrleu

180185190

thrileserargvalglualaglyaspglualaasptyrtyrcysgln

195200205

valtrpaspserserserarghisvalvalpheglyglyglythrlys

210215220

leuthrvalleu

225

<210>256

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40scfv

<400>256

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnprovalleuthrgln

115120125

prohisservalsergluserproglylysthrvalthrilesercys

130135140

thrargserserglyasnilealaserasnphevalglntrptyrgln

145150155160

argargproaspglyalathrthrasnvaliletyrgluaspthrgln

165170175

argproserglyvalserglyargpheserglyserileaspargser

180185190

serasnseralaserleuthrileserglyleuargalagluaspglu

195200205

alaasptyrtyrcysglnsertyraspglyargasnleumetphegly

210215220

glyglythrlysvalthrvalleu

225230

<210>257

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆40scfv

<400>257

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnprovalleuthrgln

115120125

prohisservalsergluserproglylysthrvalthrilesercys

130135140

thrargserserglyasnilealaserasnphevalglntrptyrgln

145150155160

argargproaspglyalathrthrasnvaliletyrgluaspthrgln

165170175

argproserglyvalserglyargpheserglyserileaspargser

180185190

serasnseralaserleuthrileserglyleuargalagluaspglu

195200205

alaasptyrtyrcysglnsertyraspglyargasnleumetphegly

210215220

glyglythrlysvalthrvalleu

225230

<210>258

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆350scfv

<400>258

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserserglnprovalleuthrglnprohisser

115120125

valsergluserproglylysthrvalthrilesercysthrargser

130135140

serglyserilealaserasntyrvalglntrptyrglnglnargpro

145150155160

glyseralaprothrthrvaliletyrgluaspasnglnargproser

165170175

glyvalproaspargpheserglyserileaspserserserasnser

180185190

alaserleuthrileserglyleulysthrgluaspglualaasptyr

195200205

tyrcysglnsertyraspserserasnhisvalpheglythrglythr

210215220

lysleuthrvalleu

225

<210>259

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20scfv

<400>259

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserasnileglnmetthrgln

115120125

serproserserleuseralaservalglyaspargvalthrilethr

130135140

cysargalaserglnserileasnlystrpleualatrptyrglngln

145150155160

lysproglylysalaprolysleuleuilehisaspalaserthrleu

165170175

gluserglyvalproserargpheserglyserglyserglythrglu

180185190

phethrleuthrileserserleuhisproaspaspseralathrtyr

195200205

tyrcysglnglnleulysserproproalaglnpheglygluglythr

210215220

lysleugluilelys

225

<210>260

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20scfv

<400>260

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserasnileglnmetthrgln

115120125

serproserserleuseralaservalglyaspargvalthrilethr

130135140

cysargalaserglnserileasnlystrpleualatrptyrglngln

145150155160

lysproglylysalaprolysleuleuilehisaspalaserthrleu

165170175

gluserglyvalproserargpheserglyserglyserglythrglu

180185190

phethrleuthrileserserleuhisproaspaspseralathrtyr

195200205

tyrcysglnglnleulysserargproleuserpheglygluglythr

210215220

lysleugluilelys

225

<210>261

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20scfv

<400>261

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserasnileglnmetthrgln

115120125

serproserserleuseralaservalglyaspargvalthrilethr

130135140

cysargalaserglnserileasnlystrpleualatrptyrglngln

145150155160

lysproglylysalaprolysleuleuilehisaspalaserthrleu

165170175

gluserglyvalproserargpheserglyserglyserglythrglu

180185190

phethrleuthrileserserleuhisproaspaspseralathrtyr

195200205

tyrcysglnglnleulysserproproalaglnpheglygluglythr

210215220

lysleugluilelys

225

<210>262

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆20scfv

<400>262

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserasnileglnmetthrgln

115120125

serproserserleuseralaservalglyaspargvalthrilethr

130135140

cysargalaserglnserileasnlystrpleualatrptyrglngln

145150155160

lysproglylysalaprolysleuleuilehisaspalaserthrleu

165170175

gluserglyvalproserargpheserglyserglyserglythrglu

180185190

phethrleuthrileserserleuhisproaspaspseralathrtyr

195200205

tyrcysglnglnleulysserargproleuserpheglygluglythr

210215220

lysleugluilelys

225

<210>263

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆43scfv

<400>263

glnvalthrleulysgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnservalleuthrgln

115120125

proserservalserglythrproglyglnargvalthrilesercys

130135140

serglyserserserasnileglyserasntyrvaltyrtrptyrgln

145150155160

glnleuproglythralaprolysleuleuiletyrargasnasngln

165170175

argproserglyvalproaspargpheserglyserlysserglythr

180185190

seralaserleuglyhisglntrpalaproglyproargmetargleu

195200205

ileilethralaalatrpaspaspserleuserglyvalvalphegly

210215220

glyglythrlysleuthrvalleu

225230

<210>264

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆43scfv

<400>264

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheserasnala

202530

trpmetsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glyargilelysserlysthraspglyglythrthrasptyralaala

505560

provallysglyargphethrileserargaspaspserlysasnthr

65707580

leutyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalaargasppheglyargtrpsertyrtyrpheasptyrtrp

100105110

serglnglythrleuvalthrvalserserglnservalleuthrgln

115120125

proserservalserglythrproglyglnargvalthrilesercys

130135140

serglyserserserasnileglyserasntyrvaltyrtrptyrgln

145150155160

glnleuproglythralaprolysleuleuiletyrargasnasngln

165170175

argproserglyvalproaspargpheserglyserlysserglythr

180185190

seralaserleuglyhisglntrpalaproglyproargmetargleu

195200205

ileilethralaalatrpaspaspserleuserglyvalvalphegly

210215220

glyglythrlysleuthrvalleu

225230

<210>265

<211>227

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆305scfv

<400>265

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserserglnservalleuthrglnproproser

115120125

valservalalaproglyglnthralaargilethrcysglyglyasn

130135140

asnileglyserthrservalhistrppheglnglnlysproglygln

145150155160

alaprovalleuvalvaltyraspaspseraspargproserglyile

165170175

progluargpheserglyserasnserglyasnthralathrleuthr

180185190

ileserargvalglualaglyaspglualaasptyrtyrcysglnval

195200205

trpaspasnaspserasphisargvalpheglyglyglythrlysleu

210215220

thrvalleu

225

<210>266

<211>229

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆366scfv

<400>266

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

serserileserglyserglyargserthrasphisalaasptyrval

505560

lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrvaltyr

65707580

leuglnmetasnargleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys

859095

alalysvalserasntyrglutyrtyrpheasptyrtrpalaglngly

100105110

thrleuvalthrvalserserglnservalleuthrglnproproser

115120125

valproglythrproglyglnargvalthrilethrcysserglyser

130135140

argpheasnileglyserasnthrvalasntrptyrglnglnleupro

145150155160

glythralaprolysleuleuiletyrserasnasnglnargproser

165170175

glyvalproaspargpheserglyserlysserglythrseralaser

180185190

leualaileserglyleuglnsergluaspglualaasptyrtyrcys

195200205

alaalatrpaspaspserleuasnglytyrvalpheglythrglythr

210215220

lysleuthrvalleu

225

<210>267

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461scfv

<220>

<221>变体

<222>194

<223>xaa=任何氨基酸

<400>267

glnvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglualahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserserglnserval

115120125

leuthrglnproproservalservalalaproglyglnthralaarg

130135140

ilethrcysglyglyasnargileglythrlysalavalhistrptyr

145150155160

glnglnlysserglyglnalaprovalleuvalvalargaspaspthr

165170175

aspargproserglyserleuargaspserleualaprothrleugly

180185190

thrxaaalathrleuthrileserglyvalglualaglyaspgluala

195200205

asptyrtyrglnvaltrpaspserserserasphisargvalphegly

210215220

glyglythrlysleuthrvalleu

225230

<210>268

<211>232

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆461scfv

<220>

<221>变体

<222>194

<223>xaa=任何氨基酸

<400>268

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglyarg

151015

serleuargleusercysthralaserglyphethrpheglyasptyr

202530

alametsertrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpval

354045

glypheileargserlysalatyrglyglythrthrglutyralaala

505560

servallysglyargphethrileserargaspaspserlysserile

65707580

alatyrleuglnmetasnserleulysthrgluaspthralavaltyr

859095

tyrcysalalysaspphegluvalargglualahisleusertyrphe

100105110

asptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserserglnserval

115120125

leuthrglnproproservalservalalaproglyglnthralaarg

130135140

ilethrcysglyglyasnargileglythrlysalavalhistrptyr

145150155160

glnglnlysserglyglnalaprovalleuvalvalargaspaspthr

165170175

aspargproserglyserleuargaspserleualaprothrleugly

180185190

thrxaaalathrleuthrileserglyvalglualaglyaspgluala

195200205

asptyrtyrglnvaltrpaspserserserasphisargvalphegly

210215220

glyglythrlysleuthrvalleu

225230

<210>269

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆83,83bcdr-h1

<400>269

glytyrthrphethrsertyr

15

<210>270

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v70,克隆350,305,366,461,v68,

v102,v181cdr-h1

<400>270

glyphethrpheglyasptyr

15

<210>271

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆48,v353,克隆7,81,16,v18,40,20,43,

v9,v163,v95,v312,v357,v397

cdr-h1

<400>271

glyphethrpheserasnala

15

<210>272

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h1

<400>272

glyphethrpheserthrser

15

<210>273

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86,v278,v282,v365,v420,v336cdr-h1

<400>273

glyphethrphesersertyr

15

<210>274

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=任何氨基酸

<220>

<223>克隆65cdr-h1

<400>274

glyphethrpheglnxaaarg

15

<210>275

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v128cdr-h1

<400>275

glyphethrpheaspthrphe

15

<210>276

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v224cdr-h1

<400>276

glyphethrpheileasnala

15

<210>277

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h1

<400>277

glyleuthrpheserargthr

15

<210>278

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331,v345cdr-h1

<400>278

glyglyserpheserglytyr

15

<210>279

<211>7

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h1

<400>279

glyglythrphesersertyr

15

<210>280

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆65cdr-h1

<220>

<221>变体

<222>6

<223>xaa=任何氨基酸

<400>280

glyphethrpheglnxaaargleuaspglu

1510

<210>281

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h1

<400>281

glyphethrpheserthrseralametser

1510

<210>282

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆86,v278,v365cdr-h1

<400>282

glyphethrphesersertyralametser

1510

<210>283

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v128cdr-h1

<400>283

glyphethrpheaspthrphetrpmetser

1510

<210>284

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v224cdr-h1

<400>284

glyphethrpheileasnalatrpmetser

1510

<210>285

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h1

<400>285

glyleuthrpheserargthrtrpmetser

1510

<210>286

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331cdr-h1

<400>286

glyglyserpheserglytyrtyrtrpser

1510

<210>287

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h1

<400>287

glyglythrphesersertyralaileser

1510

<210>288

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282,v420cdr-h1

<400>288

glyphethrphesersertyrtrpmetser

1510

<210>289

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v345cdr-h1

<400>289

glyglyserpheserglytyrtyrtrpser

1510

<210>290

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h1

<400>290

glyphethrphesersertyralamethis

1510

<210>291

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v353,v48,v81,v16,v65,v18,v40,v20,

v43,v224,v163,v95,v312,v357,v397cdr-h2

<400>291

lysserlysthraspglyglythr

15

<210>292

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v298,v350,v305,v366cdr-h2

<400>292

serglyserglyargser

15

<210>293

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v83cdr-h2

<400>293

asnproserglyglyser

15

<210>294

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v83bcdr-h2

<400>294

asnproasnglyglyser

15

<210>295

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-h2

<400>295

argserlysthraspglyglythr

15

<210>296

<211>8

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v68,v102cdr-h2

<400>296

argserlysalatyrglyglythr

15

<210>297

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h2

<400>297

serthraspglyalathr

15

<210>298

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86,v278,v365cdr-h2

<400>298

serglyserglyglyser

15

<210>299

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h2

<400>299

asnaspaspglyserglu

15

<210>300

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331,v345cdr-h2

<400>300

asnhisserglyser

15

<210>301

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h2

<400>301

ileproilepheglythr

15

<210>302

<211>6

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282,v420cdr-h2

<400>302

lysglnaspglyserglu

15

<210>303

<211>5

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h2

<400>303

sertyraspglyser

15

<210>304

<211>12

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v353,v48,v81,v16,v65,v18,v40,v20,

v43,v224,v163,v95,v312,v357,v397cdr-h2

<400>304

argilelysserlysthraspglyglythrthrasp

1510

<210>305

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆298,v350,v305,v366cdr-h2

<400>305

serileserglyserglyargserthrasp

1510

<210>306

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v83cdr-h2

<400>306

ileileasnproserglyglyserthrser

1510

<210>307

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v83bcdr-h2

<400>307

ileileasnproasnglyglyserthrser

1510

<210>308

<211>12

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-h2

<400>308

argileargserlysthraspglyglythrthrasp

1510

<210>309

<211>12

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v68,v102,v181cdr-h2

<400>309

pheileargserlysalatyrglyglythrthrglu

1510

<210>310

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v71cdr-h2

<400>310

thrileserthraspglyalathrthrtrp

1510

<210>311

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v86,v278,v365cdr-h2

<400>311

alaileserglyserglyglyserthrtyr

1510

<210>312

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v316cdr-h2

<400>312

serileasnaspaspglyserglulystyr

1510

<210>313

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v331cdr-h2

<400>313

lysileasnhisserglyserthrasn

15

<210>314

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v355cdr-h2

<400>314

glyileileproilepheglythralaasn

1510

<210>315

<211>10

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v282,v420cdr-h2

<400>315

asnilelysglnaspglyserglulystyr

1510

<210>316

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v345cdr-h2

<400>316

gluileasnhisserglyserthrasn

15

<210>317

<211>9

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆v336cdr-h2

<400>317

valilesertyraspglyserthrasn

15

<210>318

<211>19

<212>prt

<213>智人（homosapiens）

<220>

<223>克隆7cdr-h2

<400>318

argileargserlysthraspglyglythrthrasptyralaalaleu

151015

vallysgly