本发明涉及新的和有利的氨基磷酸酯、特别是索非布韦(sofosbuvir)的制备方法。新方法的特征是新中间体的氟化，其中根据特别优选的方法，采用工业相容的氟化剂。
索非布韦，结构式如下
iupac名称：(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸异丙酯，是一种抑制丙肝病毒复制其rna所用的rna聚合酶的药物。
在wo2011/123645a、wo2008/121634a和wo2010/135569a中公开了有关索非布韦合成的下列路线：
该路线依赖于氟化核苷衍生物1与活化氨基磷酸酯试剂2的偶联。通过采用晚期或早期氟化的各种路线，可以制备结构单元1。1的基准路线可以是如例如wo2006/031725a和j.org.chem.2009,74,第6819页中公开的总共10个步骤的早期氟化合成。结构单元1也可以购买获得，但是非常昂贵。1和2的偶联可以采用2(其中：x＝cl)来非-非对映异构地实施，然后利用色谱方法或结晶来分离索非布韦的两个非对映异构体；例如参考wo2008/121634a和wo2010/135569a。或者，可以使用其它活化的氨基磷酸酯2，其中x＝如wo2011/123645a中公开的取代的酚盐基团或wo2014/164533a中公开的其它基团。
鉴于上文，本发明的目标是提供氨基磷酸酯的制备方法，特别是索非布韦的制备方法，其中避免了结构单元1的使用。出人意料地发现，如果将后期氟化步骤应用于迄今未知的中间体，能够提供该方法。
因此，本发明涉及式(i)化合物或其盐的制备方法：
该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物
其中pg是惰性吸电子羟基保护基；
(ii)使式(iii)化合物与氟化剂反应得到式(ii)化合物：
(iii)任选地，从(ii)中得到的反应混合物分离式(ii)化合物；
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物。
出人意料地发现，尽管存在手性氨基磷酸酯部分，但是新的式(iii)化合物可以被有效地氟化，而没有分解、差向异构化或其它任何问题。不希望受限于任何理论，据信本发明的新方法的关键特性之一是使用了保护基和氟化试剂的联合。另外，后期氟化步骤减少了脱氧氟化试剂的量，脱氧氟化试剂通常是工业规模生产的成本动因。还发现氨基磷酸酯部分的非对映立体选择性和化学稳定性在氟化中未受损害。
在本发明的文本中，术语“惰性”当用在“惰性吸电子羟基保护基”中时指在呋喃糖环的相邻叔碳(例如2'位)处不发生反应的吸电子羟基保护基。特别地，这些羟基保护基不实施通过在呋喃糖环的叔碳(例如2'位叔碳)处反应的亲核邻基参与。关于该邻基参与的缺失，请参考例如capon,b.；mcmanus,s.p.；neighbouringgroupparticipation；plenum：纽约,1976，第11页；及capon,b.q.rev.chem.soc.1964，18，第45-111页，各自相应的文本引入本文作为参考。
优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnx3-n，其中x为卤素，优选f、cl、br、i，并且其中n为0、1或2。更优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnf3-n，其中n为0、1或2。更优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)cf3。因此，优选式(iii)化合物为：
还优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为so2z，其中z优选为me(甲基)、ph(苯基)、p-me-ph(甲苯磺酰基)、p-no2-ph(对硝基苯磺酰基)、o-no2-ph(邻硝基苯磺酰基)、o-cf3-ph(邻三氟甲基苯基)或cf3(三氟甲磺酰基)。
还优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为式(e)的残基：
其中：虚线表示残基经其与氧原子连接的键，其中re1和re2彼此独立为烷基或芳基，或者一起是与re1和re2所结合的氧原子和所述氧原子结合的p原子一起成环的-(ch2)q-，其中q优选为2、3、4、5、6或7，更优选为2、3、4、5或6，更优选为2、3、4或5，更优选为2、3或4。优选地，re1为c1-c6烷基(更优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基)或芳基(更优选苯基或萘基)。优选地，re2为c1-c6烷基(更优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基)或c3-c6环烷基(更优选c5-c6环烷基)或芳基(更优选苯基或萘基)。
还优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为ch＝ch2-co2rx或c(o)-ch2-co2rx，其中rx为烷基或芳基或环烷基，其中rx优选为c1-c6烷基(更优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基)或c3-c6环烷基(更优选c5-c6环烷基)或芳基(更优选苯基或萘基)。
根据(ii)使用的氟化剂优选包括(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种。更优选地，氟化剂为(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种。更优选地，氟化剂包括、更优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐。
更优选地，惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnx3-n、更优选c(o)cf3，根据(ii)的氟化剂包括、优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐。
优选地，在根据(ii)的反应前，氟化剂相对于式(iii)化合物的摩尔比范围是0.1:1至3:1，更优选0.5:1至2.7:1，更优选1:1至2.3:1，更优选1.25:1至2:1，更优选1.45:1至1.65:1。
优选地，根据(ii)，式(iii)化合物与氟化剂在氟化促进剂的存在下反应。关于氟化促进剂的化学性质，只要根据(ii)的反应能够进行，不存在特殊限制。优选地，氟化促进剂包括、优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)、三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)和二氮杂双环十一碳-7-烯(dbu)中的一种或多种，优选三乙胺三氢氟酸盐和三乙胺二氢氟酸盐中的一种或多种。更优选地，氟化促进剂包括、优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)和三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)中的一种或多种。更优选地，氟化促进剂包括、优选是三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)。
优选地，在根据(ii)的反应前，氟化促进剂相对于式(iii)化合物的摩尔比范围为0.1:1至3:1，更优选范围为0.5:1至2.9:1，更优选范围为1:1至2.7:1，更优选范围为1.75:1至2.5:1，更优选范围为1.9:1至2.1:1，更优选范围为1.95:1至2.05:1。
因此，本发明涉及如上文定义的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnx3-n、更优选c(o)cf3，根据(ii)的氟化剂包括、优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐，并且根据(ii)的反应在氟化促进剂的存在下进行，所述氟化促进剂包括、优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)和三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)中的一种或多种，优选三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)。
优选地，根据(ii)，式(iii)化合物与氟化剂在溶剂中反应。优选的溶剂为有机溶剂，更优选为非质子有机溶剂。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。根据本发明，所用的溶剂优选为无水溶剂。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。
因此，本发明涉及如上文定义的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnx3-n、更优选c(o)cf3，根据(ii)的氟化剂包括、优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐，(ii)的反应在氟化促进剂的存在下进行，所述氟化促进剂包括、优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)和三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)中的一种或多种，优选三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)，并且(ii)的反应在溶剂、优选非质子有机溶剂、更优选二氯甲烷中进行。
关于进行根据(ii)的反应的温度，不存在特殊限制。其中，如果根据(ii)使用溶剂，则温度将取决于溶剂的化学性质。优选地，根据(ii)，反应在0-40℃范围、更优选5-35℃范围、更优选10-30℃范围、更优选15-25℃范围、更优选20-25℃范围的温度下进行。
关于进行根据(ii)的反应的时间期限，不存在特殊限制。优选地，根据(ii)，反应进行0.1-24小时范围、更优选0.15-12小时范围、更优选0.2-6小时范围、更优选0.3-5小时范围、更优选0.4-4小时范围、更优选0.5-2小时范围的时间。
可以想到：在(ii)后，分离式(ii)化合物，优选从(ii)中得到的反应混合物分离，特别是在根据(ii)的反应完成或基本完成后。虽然对所述分离不存在特殊限制，但可以优选该分离步骤
(iii)包括：
(iii.1)从(ii)中得到的混合物提取式(ii)化合物；
(iii.2)从(iii.1)中得到的混合物分出式(ii)化合物。
优选地，所述根据(iii)的分离或所述根据(iii.2)的分出可以包括过滤、离心、干燥或其中两种或更多种的组合。
根据本发明，尤其优选的是：在(ii)之后和在(iv)之前，式(ii)化合物未从(ii)中得到的反应混合物分离。特别地，尤其优选的是：(ii)中得到的反应混合物用作用于根据(iv)的脱保护的起始混合物。新方法的该特征(根据其，在氟化后不需要分离或纯化)代表了新方法的另一个优点。因此，本发明涉及式(i)化合物或其盐的制备方法，该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物；
(ii)使式(iii)化合物与氟化剂反应得到式(ii)化合物，得到反应混合物和采用该反应混合物作为后续步骤(iv)的起始原料；
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物。
关于(iv)的脱保护，只要通过该步骤得到式(i)化合物即可，不存在特殊限制。优选地，(iv)的脱保护包括：
(iv.1)使式(ii)化合物与水性系统反应，得到式(i)化合物。
本发明的优选的水性系统基本由水组成。如果本申请如本文所用的术语“基本由…组成”涉及由水、优选仅含有不可避免的杂质的去离子(di)水组成的水性系统。更优选地，水性系统包括水和酸、优选无机酸，优选基本由水和酸、优选无机酸组成。优选地，至少99％重量、更优选至少99.5％重量、更优选至少99.9％重量的水性系统由水和任选的酸组成。优选的酸包括但不限于hcl、h2so4、hno3、nh4cl、hcooh、hoac或ph在4-7范围的缓冲系统。更优选地，酸、更优选无机酸包括、更优选是hcl。该优选的水性系统优选具有0-6范围、更优选1-6范围、更优选1-5范围、更优选1-4范围、更优选1-3范围、更优选1-2范围的ph，如采用ph敏感玻璃电极所测定。
这里，显示出了新方法的另一优点。具体而言，关于优选的羟基保护基c(o)cf3，发现：该保护基，当氟化产物式(ii)化合物一接触水，化合物就自发脱保护，直接给出索非布韦，并且保护基是“无痕迹”的。
关于进行根据(ii)的反应的温度，不存在特殊限制。优选地，根据(iv.1)的反应在0-40℃范围、更优选在5-35℃范围、更优选在10-35℃范围、更优选在15-30℃范围、更优选在20-30℃范围的温度下进行。
由于如上所述优选在溶剂存在下进行根据(ii)的反应，并且由于进一步优选在步骤(ii)后直接进行步骤(iv)，因此还优选的是，在根据(ii)优选采用的溶剂中获得由(iv)的脱保护得到的式(i)化合物。更进一步而言，由于优选用水性系统进行(iv)的脱保护，因此从(iv)得到包含有机相和水相的反应混合物，其中有机相包含式(i)化合物被包含在有机相中。虽然可以想到将该反应混合物用于特定目的，但是尤其优选的是，从该反应混合物中适宜地分出式(i)化合物。因此，优选本发明的方法包括：
(iv.2)对(iv.1)中得到的反应混合物进行后处理，得到式(i)化合物。
关于反应混合物的所述后处理，不存在特殊限制。优选将上述有机相与上述水相分离，其中还优选对有机相实施干燥，其中适宜地除去有机溶剂。适宜的干燥方法包括但不限于蒸发，例如减压蒸发。由所述干燥获得干燥形式的式(i)化合物。还可能的是，由所述分离获得的水相可能包含少量的式(i)化合物。在这种情况下，优选用适宜的有机溶剂进行水相的洗涤步骤。优选用于该洗涤的溶剂包括但不限于上文被描述为根据(ii)优选采用的溶剂的溶剂。更优选地，用于该洗涤的溶剂为(ii)中优选使用的溶剂。由该洗涤得到的一份或多份有机相优选进行干燥，其中可适宜地除去有机溶剂。适宜的干燥方法包括但不限于蒸发，例如减压蒸发。由所述干燥获得了干燥形式的式(i)化合物。因此，本发明涉及如上文讨论的方法，其中根据(iv.2)的后处理包括：
(iv.2.1)将有机相与水相分离；
(iv.2.2)任选地，用有机溶剂、优选如实施方案23-25任一项、优选实施方案24或25、更优选实施方案25中定义的溶剂洗涤水相；
(iv.2.3)任选地，干燥(iv.2.1)中得到的有机相和任选的(iv.2.2)中得到的有机相，得到式(i)化合物。
优选地，在(iv)后进一步纯化式(i)化合物。该纯化可以包括例如通过色谱法和/或结晶进行纯化。因此，本发明涉及如上文所述的方法，该方法包括：
(v)纯化式(i)化合物；
其中根据(v)的纯化优选包括：
(v.1)使式(i)化合物结晶，获得在其母液中的式(i)化合物，优选从溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷；
(v.2)优选地，从其母液中分离出结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i)化合物，所述分离优选包括：
(v.2.1)将包含结晶的式(i)化合物的母液进行过滤，得到包含式(i)化合物的滤饼；
(v.2.2)任选地，洗涤包含式(i)化合物的滤饼，优选采用洗涤剂进行，所述洗涤剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷；
(v.2.3)干燥任选洗涤的滤饼，得到式(i)化合物。
步骤(i)
优选地，根据(i)的式(iii)化合物的提供包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物。
在步骤(i.2)后，任选地在步骤(i.3)中纯化式(iii)化合物。
关于(i.2)的羟基保护剂y-pg，不存在特殊限制，条件是得到式(iii)化合物。优选地，在羟基保护剂y-pg中，y为卤素，例如f、cl、br、i，优选cl。因此，优选的羟基保护剂为例如clc(o)ccl3、clc(o)cf3、clc(o)ch2cl、cl2hcc(o)cl、f2hcc(o)-cl、fh2cc(o)-cl或cl-so2me。优选的羟基保护剂y-pg也可以是酸酐，特别优选的羟基保护剂y-pg为例如o(c(o)cf3)2或o(c(o)ch2cl)2。更优选地，羟基保护剂y-pg为clc(o)ccl3、o(c(o)cf3)2或o(c(o)ch2cl)2。更优选地，羟基保护剂y-pg为三氟乙酸酐。
优选地，在(i.2)的反应之前，羟基保护剂y-pg相对于式(iv)化合物的摩尔比范围为1:1至3:1，优选范围为1.01:1至2:1，更优选范围为1.02:1至1.5:1。
优选地，根据(i.2)，式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg在溶剂中反应。优选的溶剂为有机溶剂，更优选为非质子有机溶剂。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。根据本发明，所用溶剂优选为无水溶剂。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。更优选地，根据(i.2)使用(ii)优选使用的溶剂。
关于进行根据(i.2)的反应的温度，不存在特殊限制。其中，如果根据(i.2)使用溶剂，则温度将取决于溶剂的化学性质。优选地，根据(i.2)，反应在0-40℃范围、更优选5-35℃范围、更优选10-30℃范围、更优选15-25℃范围、更优选20-25℃范围的温度下进行。
关于进行根据(i.2)的反应的时间期限，不存在特殊限制。优选地，根据(i.2)，反应进行0.1-24小时范围、优选0.2-6小时范围、更优选0.5-3小时范围的时间。
可以想到：在(i.2)后，在步骤(i.3)中纯化式(iii)化合物，优选包括例如从(i.2)得到的反应混合物分离出式(iii)化合物，特别是在(i.2)的反应完成或基本完成后。优选地，(i.3)的所述分离可以包括过滤、离心、干燥或其中两种或更多种的组合。而且，还可以优选的是，(i.3)的纯化包括式(iii)化合物的结晶。
根据本发明，尤其优选的是：在(i.2)之后，特别是在(i.2)之后和在(ii)之前，式(iii)化合物未进行纯化。在该优选的特征中，显示了新方法的另一个重要的优点，即，上文讨论的“无痕迹”保护基策略不要求在保护后进行纯化，并且正如上文讨论的那样，消除了额外的脱保护合成步骤。因此，优选在(ii)中直接使用由(i.2)得到的反应混合物。
进一步而言，本发明涉及可通过或通过上述方法获得的式(iii)化合物。
步骤(i.1)
优选地，(i.1)的式(iv)化合物的提供包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物。
在步骤(i.1.1)之后，式(iv)化合物任选地在步骤(i.1.2)中纯化。根据本发明，优选的是，式(iv)化合物在步骤(i.1.2)中纯化。
因此，特别地，本发明的新方法的特征在于：从式(v)和式(vi)的两个结构单元开始，仅需要2个纯化步骤。
优选地，(i.1.1)的式(v)化合物的残基x为离去基，其适于亲核取代反应。对离去基x的化学性质不存在特殊限制，前提是得到式(iv)化合物。
优选的离去基-x为-(z-)nry，其中n为0或1，且z为o、n或s。关于该离去基，优选的是，例如，n为1，且ry为各自任选被一个或多个吸电子基团取代的烷基、芳基或杂芳基，优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中一个或多个吸电子基团优选为f、cl、br、i或no2。还优选n为1且ry为式(a)的残基：
式(b)的残基
式(c)的残基
或式(d)的残基
其中，在每次出现时，
x1和x2独立地为o或s；
r14和r15独立地为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r14和r15与式(a)中的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，其中所述环任选与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环；
r17为吸电子基团，优选f、cl、br、i、no2、cho、c(o)oh、c(o)-(c1-c6)烷基、cn或c(o)cl；
r18和r18’独立地为f、cl、br、i或c1-c6烷氧基；
q各自独立地为c或n，其中至少一个q为n；
r19和r19'独立地为h、oh、nh2、任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r19和r19'一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环任选地与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；
r20、r21、r22和r23各自独立地为h、芳基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环为芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选为杂芳基。更优选地，n为1，且ry为式(a)的残基
其中
x1和x2独立地为o或s；
r14和r15独立地为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r14和r15与式(a)中的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，其中所述环任选与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环；
其中，ry优选为式(ab)的残基
或式(ac)的残基
其中，x1优选为o，且x2优选为o。还可能的是，n为0，且ry为式(a1)的残基
其中，在每次出现时
r20、r21、r22和r23各自独立地为h、芳基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环为芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选为杂芳基。
另一个优选的离去基-x为-cl。
特别地，关于上述优选的离去基x，式(v)化合物与式(vi)化合物在路易斯酸的存在下反应。关于a)中采用的路易斯酸的化学性质，不存在特殊限制。优选地，路易斯酸包括二价正电荷离子或三价正电荷离子，更优选二价正电荷金属离子或三价正电荷金属离子。通常，还可以想到的是，路易斯酸包含二价正电荷离子和三价正电荷离子，优选二价正电荷金属离子和三价正电荷金属离子。关于二价正电荷离子，优选其包括、更优选是zn离子、mg离子、cu离子或fe离子。更优选地，二价正电荷离子包括、更优选是zn离子或mg离子。更优选地，二价正电荷离子包括、更优选是zn离子。关于三价正电荷离子，优选其包括、更优选是mn离子。关于路易斯酸、包括二价正电荷离子、包括且更优选是zn离子，不存在特殊限制。优选的路易斯酸包括、更优选是zn卤化物。更优选地，路易斯酸包括、优选是znbr2、zncl2和zni2中的一种或多种。更优选地，路易斯酸包括、优选是znbr2。还可以想到的是，路易斯酸为znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰丙酮酸)2和fe(ii)富马酸盐中的一种或多种。关于路易斯酸、包括三价正电荷离子、包括且更优选是mn离子，不存在特殊限制。优选的路易斯酸包括、更优选是mn(乙酰丙酮酸)3。
关于相对于(i.1.1)中所用的式(vi)化合物的量的路易斯酸的量，不存在特殊限制。优选地，在(i.1.1)的反应之前，路易斯酸相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为0.1:1至5:1。更优选地，在(i.1.1)的反应之前，路易斯酸与式(vi)化合物的摩尔比范围为0.2:1至5:1，优选范围为0.5:1至3:1，更优选范围为0.75:1至1.5:1。
优选地，根据(i.1.1)，式(v)化合物与式(vi)化合物在碱、优选有机碱、更优选有机含氮碱的存在下反应。更优选地，有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一种或多种，优选乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一种或多种。更优选地，有机碱包括、优选是三乙胺。
关于相对于(i.1.1)中所用的式(vi)化合物的量的碱的量，不存在特殊限制。优选地，在(i.1.1)的反应之前，碱相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为0.1:1至5:1。更优选地，在(i.1.1)的反应之前，碱相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为1:1至5:1，更优选范围为2:1至5:1，更优选范围为2.5:1至4:1，更优选范围为2.5:1至3.5:1。
通常，可以想到的是，(i.1.1)的反应在路易斯酸的存在下和在没有所述碱的存在下进行。通常，还可以想到的是，(i.1.1)的反应在碱的存在下和在没有所述路易斯酸的存在下进行。优选地，(i.1.1)的反应在所述路易斯酸的存在下和在所述碱的存在下进行。
优选地，在(i.1.1)的反应之前，式(v)化合物相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为0.5:1至5:1，优选范围为0.8:1至2:1，更优选范围为0.9:1至1.2:1。
优选地，根据(i.1.1)，式(v)化合物与式(vi)化合物在溶剂中反应。优选的溶剂为有机溶剂，更优选为非质子有机溶剂。更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种。更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。
关于进行根据(i.1.1)的反应的温度，不存在特殊限制。其中，如果根据(i.1.1)使用溶剂，则温度将取决于溶剂的化学性质。优选地，根据(i.1.1)，反应在0-80℃范围、更优选0-50℃范围、更优选0-25℃范围、更优选0-20℃范围、更优选0-15℃范围、更优选0-10℃范围、更优选0-5℃范围的温度下进行。
关于进行根据(i.1.1)的反应的时间期限，不存在特殊限制。优选地，根据(i.1.1)，反应进行0.5-48小时范围、优选1-36小时范围、更优选2-24小时范围的时间。
如上文所述，优选的是：在(i.1.1)之后，将由式(v)化合物与式(vi)化合物反应得到的式(iv)化合物适宜地进行纯化。优选地，所述纯化包括将(i.1.1)中得到的反应混合物进行后处理，特别是在根据(i.1.1)的反应完成或基本完成后。虽然对所述后处理不存在特殊限制，但是优选其包括：
(i.1.2.1)对由(i.1.1)得到的反应混合物实施固-液分离；
(i.1.2.2)干燥优选经洗涤的固体，得到经纯化的式(iv)化合物。
关于(i.1.2.1)的固-液分离，不存在特殊限制。优选地，固液分离包括过滤。优选地，在分离后，将所分离的固相适宜地进行洗涤。优选的洗涤剂包括但不限于有机溶剂，优选非质子有机溶剂。更优选地，洗涤剂是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
通常，可以想到的是，将所分离的和优选经洗涤的固体用作(ii.2)的起始原料。优选地，将所分离的和优选经洗涤的固体进行进一步纯化。虽然对该进一步纯化不存在特殊限制，但是可以优选它包括下列步骤序列：
(i.1.2.3)将(i.1.2.2)中得到的固体溶于溶剂中，所述溶剂优选包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选包括、优选是乙酸异丙酯；
(i.1.2.4)将(i.1.2.3)中得到的溶液与酸性水性系统混合，所述酸性水性系统优选包含酸，所述酸优选包括hcl、h2so4、hno3、nh4cl、hcooh、hoac中的一种或多种，所述酸更优选包括、更优选是hcl；
(i.1.2.5)将水相与有机相分离；
(i.1.2.6)优选地，提取水相，优选用如(i.1.2.3)中定义的溶剂、更优选用如(i.1.2.3)中定义的溶剂提取水相；
(i.1.2.7)干燥(i.1.2.5)和优选的(i.1.2.6)得到的有机相，得到经纯化的式(iv)化合物；
(i.1.2.8)优选地，将从(i.1.2.2)、优选从(i.1.2.7)得到的经纯化的式(iv)化合物进行进一步纯化，其中所述进一步纯化优选包括柱色谱法、更优选硅胶柱色谱法。
而且，本发明涉及可通过或通过如上所述的方法获得的式(iv)化合物。
因此，优选的本发明的方法是式(i)化合物或其盐的制备方法：
该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物
其中pg是惰性吸电子羟基保护基；其中根据(i)的式(iii)化合物的提供包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
其中，提供式(iv)化合物包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应，
其中x是离去基，其适于亲核取代反应，得到式(iv)化合物；
(i.1.2)纯化式(iv)化合物；
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应，得到式(iii)化合物；
(ii)使式(iii)化合物与氟化剂反应得到式(ii)化合物：
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物；
(v)纯化式(i)化合物；
而且，更优选的本发明的方法是式(i)化合物或其盐的制备方法：
该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物
其中根据(i)的式(iii)化合物的提供包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
其中，提供式(iv)化合物包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应，
该反应优选在路易斯酸和碱的存在下进行，其中x优选如上文所定义，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)纯化式(iv)化合物；
(i.2)使式(iv)化合物与适宜的羟基保护剂、优选三氟乙酸酐反应，得到式(iii)化合物；
(ii)使式(iii)化合物与氟化剂反应，所述氟化剂包括(二乙氨基)-二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)-锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种，得到式(ii)化合物：
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物；
(v)纯化式(i)化合物；
总之，本发明涉及制备索非布韦的新方法，该方法基于一种、优选两种新的中间体。优选方法的特征在于：非氟化结构单元式(vi)化合物的非对映选择性氨基磷酸化(phosphoramidation)，继之以3'-oh基团的特定保护，优选使用保护基c(o)cf3进行3'-oh基团的特定保护，和随后脱氧氟化。当分别得到的反应混合物接触水性系统时，自发地发生3'-oh脱保护。因此，根据优选的方法和从可容易获得的式(vi)化合物开始，仅需要3个化学(+1个自发)步骤和2个纯化步骤来制备式(i)化合物，其中氨基磷酸酯部分的非对映立体选择性和化学稳定性在氟化中未受损害。
式(iii)化合物
如上文所述，在本发明的新方法中，化合物(iii)作为中间体得到。这种羟基被保护的化合物允许了脱氧氟化，通过脱氧氟化获得了式(i)化合物的被保护的形式、即式(ii)化合物，这转而允许采用水性系统进行简单和稳健的脱保护，使得式(iii)化合物的纯化成为多余。因此，式(iii)化合物是新方法的关键成分，本发明还涉及式(iii)化合物：
特别地，本发明提供了包含式(iii)化合物的有利混合物，该混合物对于(ii)的反应而言是优选的起始原料，因此是新方法的关键混合物。因此，本发明还涉及包含式(iii)化合物和溶剂的混合物，所述溶剂优选是有机溶剂、更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种；其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。更优选地，该混合物还包含氟化剂，其优选包括、更优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种。更优选地，除氟化剂外，该混合物还包含氟化促进剂，其优选包括、更优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)、三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)和二氮杂双环十一碳-7-烯(dbu)中的一种或多种，优选三乙胺三氢氟酸盐和三乙胺二氢氟酸盐中的一种或多种。因此，本发明还涉及该混合物用于制备式(ii)化合物或用于制备式(i)化合物的用途。
式(iv)化合物
如上文所述，在本发明的新方法期间，化合物(iv)优选作为中间体得到。这种化合物正代表了获得式(iii)的被保护的化合物的化合物，由式(iii)的被保护的化合物又获得了式(i)化合物的被保护的形式、即式(ii)化合物，这转而允许采用水性系统进行简单和稳健的脱保护，使得式(iii)化合物的纯化成为多余。因此，式(iv)化合物也是新方法的优选的关键成分，本发明还涉及式(iv)化合物：
特别地，本发明提供了包含式(iv)化合物的有利混合物，该混合物对于(i.1.1)的反应而言是优选的起始原料，因此是新方法的关键混合物。因此，本发明还涉及包含式(iv)化合物和溶剂的混合物，所述溶剂优选是有机溶剂、更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种，其中更优选地，其中更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。更优选地，该混合物还包含羟基保护剂，优选y-c(o)cf3，更优选三氟乙酸酐。因此，本发明还涉及该混合物用于制备式(iii)化合物或用于制备式(ii)化合物或用于制备(i)化合物的用途。
包含式(ii)化合物的混合物
如上文所述，由式(iii)化合物与氟化剂反应得到混合物，该混合物包含式(ii)的羟基被保护的和脱氧氟化的化合物。该混合物优选未经任何纯化或分开或分离用作根据工艺步骤(iv)脱保护的起始原料。因此，该混合物代表了新方法的关键混合物，因此本发明还涉及包含式(ii)化合物和溶剂的混合物，
所述溶剂优选是有机溶剂，更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种；其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。因此，本发明还涉及该混合物用于制备式(i)化合物的用途。
包含式(v)和式(vi)化合物的混合物
上文所讨论的并且代表新方法的优选组分的新的式(iv)化合物优选按照步骤(i.1.1)来制备，所述步骤(i.1.1)又基于特定的起始混合物。这种特定的起始混合物包含式(v)和式(vi)化合物。因此，本发明还涉及包含式(v)化合物和式(vi)化合物的混合物。优选地，该混合物还包含溶剂，优选有机溶剂，更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺的一种或多种，其中更优选地，其中更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。更优选地，该混合物还包含路易斯酸和/或碱，优选路易斯酸和碱，其中路易斯酸优选包括二价正电荷离子或三价正电荷离子、更优选二价正电荷金属离子或三价正电荷金属离子，其中二价正电荷离子优选是zn离子、mg离子、cu离子或fe离子、更优选zn离子，其中更优选地，路易斯酸包括、优选是znbr2、zncl2和zni2中的一种或多种，更优选znbr2，并且其中碱优选为有机碱、更优选有机含氮碱，其中更优选地，碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一种或多种，更优选乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一种或多种，其中更优选地，碱包括、优选是三乙胺。因此，本发明还涉及该混合物用于制备式(iv)化合物或用于制备式(iii)化合物或用于制备式(ii)化合物或用于制备式(i)化合物的用途。
而且，本发明还通过以下实施方案和实施方案的组合(如各自从属和引用所给出的那样)进行了解释说明。
1.式(i)化合物或其盐的制备方法，
该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物
(ii)使式(iii)化合物与氟化剂反应得到式(ii)化合物：
(iii)任选地，从(ii)中得到的反应混合物分离式(ii)化合物；
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物；
(v)优选地，纯化式(i)化合物。
2.实施方案1的方法，其中：
r1为任选衍生化的嘌呤残基、包括腺嘌呤残基和鸟嘌呤残基或者任选衍生化的嘧啶基残基、包括胞嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和尿嘧啶残基，通过所述残基的碳或氮原子与式(iii)的呋喃糖环连接；
r2和r3独立地为h或任选被oh、c1-c6烷氧基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、f、cl、br、i、no2、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6芳基)和cn中的至少一个取代的c1-c6烷基；
r4为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，各自任选被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、芳基、卤素、c(o)oh、cho、c(o)(c1-c6烷基)、c(o)(芳基)、c(o)o(c1-c6烷基)、c(o)onh2、c(o)onh(c1-c6芳基)和cn中的至少一个取代；
r5为h、nh2、nhr51、nr51r52、c(o)nh2、c(o)nhr51、c(o)nr51r52、任选被c1-c6烷基取代的c1-c6烷基或者任选被c1-c6烷基取代的c3-c10环烷基，其中r51和r52独立地为c1-c6烷基；
r6是任选被c1-c6烷基和芳基中的至少一个取代的c1-c6烷基或c3-c10环烷基；
pg是惰性吸电子羟基保护基。
3.实施方案1或2的方法，其中根据(i)，提供式(iii)化合物包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物。
4.实施方案1或2的方法，其中根据(i)提供的式(iii)化合物可通过或通过包括如下的方法获得：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物。
5.式(iii)化合物的制备方法，所述方法包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物；
其中残基r1、r2、r3、r4、r5和r6如实施方案2中所定义。
6.实施方案3-5任一项的方法，其中根据(i.1)，提供式(iv)化合物包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
其中，根据(i.1.1)的式(v)化合物的残基x优选为离去基，其适于亲核取代反应，
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物；
7.实施方案3-5任一项的方法，其中根据(i.1)提供的式(iv)化合物可通过或通过包括以下的方法获得：
(i.1.1)使式(v)化合物
其中，根据(i.1.1)的式(v)化合物的残基x优选为离去基，其适于亲核取代反应，
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物。
8.式(iv)化合物的制备方法，所述方法包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
其中，根据(i.1.1)的式(v)化合物的残基x优选为离去基，其适于亲核取代反应，
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物；
其中残基r1、r2、r3、r4、r5和r6如实施方案2中所定义。
9.实施方案1-8任一项的方法，其中式(i)化合物为
式(ii)化合物为
式(iii)化合物为
式(iv)化合物为
式(v)化合物为
且式(vi)化合物为
10.式(i)化合物或其盐的制备方法，
该方法包括：
(i)提供式(iii)化合物
其中pg是惰性吸电子羟基保护基；
(ii)式(viii)化合物与氟化剂反应得到式(ii)化合物，
(iii)任选地，从(ii)中得到的反应混合物分离式(ii)化合物；
(iv)使式(ii)化合物脱保护，得到式(i)化合物。
11.实施方案1-10任一项、优选实施方案10的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为：
c(o)chnx3-n，其中x为卤素，优选f、cl、br、i，且n为0、1或2；
或so2z，其中z为me(甲基)、ph(苯基)、p-me-ph(甲苯磺酰基)、p-no2-ph(对硝基苯磺酰基)、o-no2-ph(邻硝基苯磺酰基)、o-cf3-ph(邻三氟甲基苯基)或cf3(三氟甲磺酰基)；或式(e)的残基
其中：虚线表示残基经其与氧原子连接的键，其中re1和re2彼此独立为烷基或芳基，或者一起是与re1和re2所结合的氧原子和所述氧原子结合的p原子一起成环的(ch2)q基团，其中q为2、3、4、5、6或7，优选为2、3或4；
或ch＝ch2-co2rx或c(o)-ch2-co2rx，其中rx为烷基或芳基或环烷基。
12.实施方案11的方法，其中re1为c1-c6烷基、优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基或者芳基、优选苯基或萘基，并且其中re2为c1-c6烷基、优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基或者c3-c6环烷基、优选c5-c6环烷基或者芳基、优选苯基或萘基；或者其中rx为c1-c6烷基、优选c1-c4烷基、更优选c1-c2烷基或者c3-c6环烷基、优选c5-c6环烷基或者芳基、优选苯基或萘基。
13.实施方案1-11任一项、优选实施方案10或11的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)chnf3-n，其中n为0、1或2。
14.实施方案13的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)cf3，并且其中式(iii)化合物优选为
15.实施方案1-14、优选10-14任一项的方法，其中根据(ii)的氟化剂包括(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种。
16.实施方案1-15、优选10-15任一项的方法，其中根据(ii)的氟化剂包括、优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐。
17.实施方案1-16、优选10-16任一项的方法，其中惰性吸电子羟基保护基pg为c(o)cf3，且根据(ii)的氟化剂为(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐。
18.实施方案1-17、优选10-17任一项的方法，其中在根据(ii)的反应之前，氟化剂相对于式(iii)化合物的摩尔比范围为0.1:1至3:1，优选1.25:1至2:1，更优选1.45:1至1.65:1。
19.实施方案1-18、优选10-18任一项的方法，其中根据(ii)，式(iii)化合物与氟化剂在氟化促进剂的存在下反应。
20.实施方案19的方法，其中氟化促进剂包括、优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)、三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)和二氮杂双环十一碳-7-烯(dbu)中的一种或多种，优选三乙胺三氢氟酸盐和三乙胺二氢氟酸盐中的一种或多种。
21.实施方案19或20的方法，其中在根据(ii)的反应前，氟化促进剂相对于式(iii)化合物的摩尔比范围为0.1:1至3:1，优选1.75:1至2.5:1，更优选1.95:1至2.05:1。
22.实施方案1-21、优选10-21任一项的方法，其中根据(ii)，式(iii)化合物与氟化剂在溶剂中反应。
23.实施方案22的方法，其中溶剂包括、优选是有机溶剂、优选非质子有机溶剂。
24.实施方案22或23的方法，其中溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种。
25.实施方案22-24任一项的方法，其中溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。
26.实施方案1-25、优选10-25任一项的方法，其中根据(ii)，反应在0-40℃范围、优选10-30℃范围、更优选20-25℃范围的温度下进行。
27.实施方案1-26、优选10-26任一项的方法，其中根据(ii)，反应进行0.1-24小时范围、优选0.2-6小时范围、更优选0.5-20小时范围的时间。
28.实施方案1-27、优选10-27任一项的方法，该方法包括：
(iii)从(ii)中得到的反应混合物分离式(ii)化合物。
29.实施方案28的方法，其中根据(iii)的分离包括：
(iii.1)从(ii)中得到的混合物提取式(ii)化合物；
(iii.2)从(iii.1)中得到的混合物分出式(ii)化合物。
30.实施方案29的方法，其中根据(iii)的分离或根据(iii.2)的分出包括过滤、离心、干燥或其两种或更多种的组合。
31.实施方案1-27、优选10-27任一项的方法，其中在(ii)之后和在(iv)之前，式(ii)化合物未从(ii)中得到的反应混合物分离。
32.实施方案31的方法，其中(ii)中得到的混合物用作用于根据(iv)的脱保护的起始混合物。
33.实施方案1-32、优选10-32、更优选31或32任一项的方法，其中根据(iv)的脱保护包括：
(iv.1)使式(ii)化合物与水性系统反应，得到式(i)化合物。
34.实施方案33的方法，其中水性系统包含水和酸、优选无机酸。
35.实施方案34的方法，其中所述酸为hcl、h2so4、hno3、nh4cl、hcooh、hoac或ph在4-7范围的缓冲系统，所述无机酸优选包括、更优选是hcl。
36.实施方案34或35的方法，其中水性系统具有0-6范围、优选1-6范围、更优选1-2范围的ph，如采用ph敏感玻璃电极所测定。
37.实施方案34-36任一项的方法，其中至少99％重量、优选至少99.5％重量、更优选至少99.9％重量的水性系统由水和酸组成。
38.实施方案33-37任一项的方法，其中根据(iv.1)的反应在0-40℃范围、优选在10-35℃范围、更优选在20-30℃范围的温度下进行。
39.实施方案33-38任一项的方法，其中根据(iv.1)，获得包含在如实施方案22-25、优选23-25、更优选24或25、更优选25任一项定义的溶剂中的式(i)化合物。
40.实施方案33-39、优选39任一项的方法，该方法包括：
(iv.2)对(iv.1)中得到的反应混合物进行后处理，得到式(i)化合物。
41.实施方案40的方法，其中根据(iv.2)的后处理包括：
(iv.2.1)将有机相与水相分离；
(iv.2.2)任选地，用有机溶剂、优选如实施方案23-25任一项、优选实施方案24或25、更优选实施方案25中定义的溶剂洗涤水相；
(iv.2.3)任选地，干燥(iv.2.1)中得到的有机相和任选的(iv.2.2)中得到的有机相，得到式(i)化合物。
42.实施方案1-41、优选10-41、更优选33-41、更优选41任一项的方法，该方法包括：
(v)纯化式(i)化合物。
43.实施方案42的方法，其中根据(v)的纯化包括：
(v.1)使式(i)化合物结晶，获得在其母液中的式(i)化合物，优选从溶剂中进行，所述溶剂包含二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷；
(v.2)优选地，从其母液中分离出结晶的式(i)化合物，获得结晶形式的式(i)化合物，所述分离优选包括：
(v.2.1)将包含结晶的式(i)化合物的母液进行过滤，得到包含式(i)化合物的滤饼；
(v.2.2)任选地，洗涤包含式(i)化合物的滤饼，优选采用洗涤剂进行，所述洗涤剂包含二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷；
(v.2.3)干燥任选洗涤的滤饼，得到式(i)化合物。
44.实施方案1-43、优选10-43任一项的方法，其中根据(i)，提供式(iii)化合物包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物。
45.实施方案1-43、优选10-43任一项的方法，其中根据(i)提供的式(iii)化合物可通过或通
过包括以下的方法得到：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物。
46.式(iii)化合物的制备方法，所述方法包括：
(i.1)提供式(iv)化合物
(i.2)使式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg反应得到式(iii)化合物；
(i.3)任选地，纯化式(iii)化合物。
47.实施方案44-46任一项的方法，其中在羟基保护基y-pg中，基团pg如实施方案11-13、优选12或13、更优选13任一项中所定义。
48.实施方案47的方法，其中在羟基保护剂y-pg中，y为卤素、优选cl。
49.实施方案47的方法，其中羟基保护剂y-pg为三氟乙酸酐。
50.实施方案44-49任一项的方法，其中在根据(i.2)的反应前，羟基保护剂y-pg相对于式(iv)化合物的摩尔比范围为1:1至3:1，优选1.01:1至2:1，更优选1.02:1至1.5:1。
51.实施方案44-50任一项的方法，其中根据(i.2)，反应在0-40℃范围、优选在10-30℃范围、更优选在20-25℃范围的温度下进行。
52.实施方案44-51任一项的方法，其中根据(i.2)，反应进行0.1-24小时范围、优选0.2-6小时范围、更优选0.5-3小时范围的时间。
53.实施方案44-52任一项的方法，其中根据(i.2)，式(iv)化合物与羟基保护剂y-pg在溶剂中反应。
54.实施方案53的方法，其中溶剂包括、优选是有机溶剂、优选非质子有机溶剂。
55.实施方案53或54的方法，其中溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种。
56.实施方案53-55任一项的方法，其中溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。
57.实施方案53-56任一项的方法，其中根据(i.2)的溶剂是如实施方案23-25任一项中所定义的(ii)的溶剂。
58.实施方案44-57、优选51-57任一项的方法，该方法包括：(i.3)纯化式(iii)化合物。
59.实施方案58的方法，其中根据(i.3)的纯化包括式(iii)化合物的结晶。
60.实施方案44-57、优选51-57任一项的方法，其中在(i.2)之后，式(iii)化合物未进行纯化。
61.实施方案60的方法，优选其中实施方案60从属于实施方案51-57任一项，其中在(i.2)之后和在(ii)之前，溶剂至少部分地、优选基本完全地与式(iii)化合物分离，优选通过蒸发来进行。
62.实施方案60的方法，优选当实施方案60从属于实施方案51-57任一项时，其中在(i.2)之后和在(ii)之前，溶剂不与式(iii)化合物分离。
63.实施方案62的方法，其中从(i.2)得到的反应混合物直接用于(ii)中。
64.实施方案44-63任一项的方法，其中根据(i.1)，提供式(iv)化合物包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物。
65.实施方案44-63任一项的方法，其中根据(i.1)提供的式(iv)化合物可通过或通过包括如下的方法得到：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物。
66.式(iv)化合物的制备方法，所述方法包括：
(i.1.1)使式(v)化合物
与式(vi)化合物反应，
得到式(iv)化合物；
(i.1.2)优选地，纯化式(iv)化合物。
67.实施方案64-66任一项的方法，其中根据(i.1.1)的式(v)化合物的残基x为离去基，其适于亲核取代反应。
68.实施方案67的方法，其中-x为-(z-)nry，其中n为0或1，且z为o、n或s。
69.实施方案68的方法，其中n为1；且ry为烷基；或者ry为芳基；或者ry为杂芳基，烷基或芳基或杂芳基各自任选被一个或多个吸电子基团取代；优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基；更优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为f、cl、br、i或no2；或者ry为式(a)的残基。
式(b)的残基
式(c)的残基
或式(d)的残基
其中，在每次出现时
x1和x2独立地为o或s；
r14和r15独立地为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r14和r15与式(a)中的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，其中所述环任选与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环；
r17为吸电子基团，优选f、cl、br、i、no2、cho、c(o)oh、c(o)-(c1-c6)烷基、cn或c(o)cl；
r18和r18’独立地为f、cl、br、i或c1-c6烷氧基；
q各自独立地为c或n，其中至少一个q为n；
r19和r19'独立地为h、oh、nh2、任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r19和r19'一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环任选地与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；
r20、r21、r22和r23各自独立地为h、芳基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环为芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选为杂芳基。
70.实施方案68的方法，其中n为1；且ry为各自任选被一个或多个吸电子基团取代的烷基、芳基或杂芳基；优选任选被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选任选被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为f、cl、br、i或no2。
71.实施方案68的方法，其中，n为1，且ry为式(a)的残基
式(b)的残基
式(c)的残基
或式(d)的残基
其中，在每次出现时
x1和x2独立地为o或s；
r14和r15独立地为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r14和r15与式(a)中的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，其中所述环任选与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环；
r17为吸电子基团，优选f、cl、br、i、no2、cho、c(o)oh、c(o)-(c1-c6)烷基、cn或c(o)cl；
r18和r18’独立地为f、cl、br、i或c1-c6烷氧基；
q各自独立地为c或n，其中至少一个q为n；
r19和r19'独立地为h、oh、nh2、任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r19和r19'一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环任选地与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-或6-元任选取代的环优选为杂芳基；
r20、r21、r22和r23各自独立地为h、芳基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环为芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选为杂芳基。
72.实施方案71的方法，其中n为1，且ry为式(a)的残基
其中
x1和x2独立地为o或s；
r14和r15独立地为h、oh、nh2、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，或者
r14和r15与式(a)中的结构-c-n-c-一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和环，其中所述环任选与5-或6-元任选取代的环稠合，该环为c5-c6环烷基、芳基或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环；
其中，ry优选为式(ab)的残基
或式(ac)的残基
其中，x1优选为o，且x2优选为o。
73.实施方案68的方法，其中n为0，且ry为式(a1)的残基
其中，在每次出现时
r20、r21、r22和r23各自独立地为h、芳基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷基或任选被oh和nh2中的至少一个取代的c1-c6烷氧基；或者
r20和r22或者r20和r23或者r21和r22或者r21和r23一起形成任选取代的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环为芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立地为n、o或s的杂原子的杂环，所述5-、6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选为杂芳基。
74.实施方案64-67任一项的方法，其中-x为-cl。
75.实施方案64-74任一项的方法，其中根据(i.1.1)，式(v)化合物与式(vi)化合物在路易斯酸的存在下反应，其中路易斯酸优选包括二价正电荷离子或三价正电荷离子，更优选二价正电荷金属离子或三价正电荷金属离子。
76.实施方案75的方法，其中二价正电荷离子为zn离子、mg离子、cu离子或fe离子，优选zn离子，其中更优选地，路易斯酸包括、优选是znbr2、zncl2和zni2中的一种或多种，更优选znbr2。
77.实施方案75的方法，其中所述一种或多种路易斯酸为znbr2、zncl2、zni2、mgbr2、mgbr2·oet2、cucl2、cu(乙酰丙酮酸)2和fe(ii)富马酸盐中的一种或多种。
78.实施方案75的方法，其中三价正电荷离子为mn离子，其中更优选地，路易斯酸包括、优选是mn(乙酰丙酮酸)3。
79.实施方案74-78任一项的方法，其中在根据(i.1.1)的反应前，路易斯酸相对于式(vi)化合物的摩尔比为0.1:1至5:1，优选0.2:1至5:1，更优选0.5:1至3:1，更优选0.75:1至1.5:1。
80.实施方案64-79任一项的方法，其中根据(i.1.1)，式(v)化合物与式(vi)化合物在碱、优选有机碱、更优选有机含氮碱的存在下反应。
81.实施方案80的方法，其中有机碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一种或多种，优选乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一种或多种。
82.实施方案80或81的方法，其中有机碱包括、优选是三乙胺。
83.实施方案80-82任一项的方法，其中在根据(i.1.1)的反应前，碱相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为0.1:1至5:1，优选1:1至5:1，更优选2:1至5:1，更优选2.5:1至4:1，更优选2.5:1至3.5:1。
84.实施方案64-83任一项的方法，其中在根据(i.1.1)中的反应前，式(v)化合物相对于式(vi)化合物的摩尔比范围为0.5:1至5:1，优选0.8:1至2:1，更优选0.9:1至1.2:1。
85.实施方案64-84任一项的方法，其中根据(i.1.1)的反应在0-80℃范围、优选0-25℃范围、更优选0-5℃范围的温度下进行。
86.实施方案64-85任一项的方法，其中根据(i.1.1)的反应进行0.5-48小时、优选1-36小时、更优选2-24小时范围的时间。
87.实施方案64-86任一项的方法，其中根据(i.1.1)，式(v)化合物与式(vi)化合物在溶剂、优选有机溶剂、更优选非质子有机溶剂的存在下反应。
88.实施方案87的方法，其中溶剂包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种，其中更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。
89.实施方案64-88、优选87或88任一项的方法，该方法包括：
(i.1.2)纯化式(iv)化合物，包括对(i.1.1)中得到的反应混合物进行后处理，得到纯化的式(iv)化合物。
90.实施方案89的方法，其中根据(i.1.2)的后处理包括：
(i.1.2.1)对由(i.1.1)得到的反应混合物实施固-液分离，优选通过过滤进行，优选然后用洗涤剂洗涤，其中洗涤剂优选为实施方案85或86、优选86中所定义的溶剂；
(i.1.2.2)干燥优选经洗涤的固体，得到纯化的式(iv)化合物。
91.实施方案90的方法，该方法包括：
(i.1.2.3)将(i.1.2.2)中得到的固体溶于溶剂中，所述溶剂优选包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选包括、优选是乙酸异丙酯；
(i.1.2.4)将(i.1.2.3)中得到的溶液与酸性水性系统混合，所述酸性水性系统优选包含酸，所述酸优选包括hcl、h2so4、hno3、nh4cl、hcooh、hoac中的一种或多种，所述酸更优选包括、更优选是hcl；
(i.1.2.5)将水相与有机相分离；
(i.1.2.6)优选地，提取水相，优选用如(i.1.2.3)中定义的溶剂、更优选用如(i.1.2.3)中定义的溶剂提取水相；
(i.1.2.7)干燥(i.1.2.5)和优选的(i.1.2.6)得到的有机相，得到经纯化的式(iv)化合物。
92.实施方案90或91、优选91的方法，该方法包括：
(i.1.2.8)将从(i.1.2.2)、优选从(i.1.2.7)得到的经纯化的式(iv)化合物进行进一步纯化，其中所述进一步纯化优选包括柱色谱法、更优选硅胶柱色谱法。
93.式(iii)化合物
94.实施方案93的式(iii)化合物，可通过或通过实施方案46和47-92任一项的方法得到，其中实施方案47-92从属于实施方案46。
95.包含实施方案93或94的式(iii)化合物和溶剂的混合物，所述溶剂优选是有机溶剂、更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种；其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。
96.实施方案95的混合物，包含氟化剂，所述氟化剂优选包括、更优选是(二乙氨基)二氟锍鎓四氟硼酸盐和二氟(吗啉代基)锍鎓四氟硼酸盐中的一种或多种。
97.实施方案96的混合物，包含氟化促进剂，所述氟化促进剂优选包括、更优选是三乙胺三氢氟酸盐(tea3hf)、三乙胺二氢氟酸盐(tea2hf)和二氮杂双环十一碳-7-烯(dbu)中的一种或多种，优选三乙胺三氢氟酸盐和三乙胺二氢氟酸盐中的一种或多种。
98.实施方案96或97的混合物用于制备式(ii)化合物的用途，
或者用于制备式(i)化合物的用途
99.式(iv)化合物
100.实施方案99的式(iv)化合物，可通过或通过实施方案66和67-92任一项的方法得到，其中实施方案67-92从属于实施方案66。
101.包含实施方案99或100的式(iv)化合物和溶剂的混合物，所述溶剂优选是有机溶剂、更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种，其中更优选地，其中更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。
102.实施方案101的混合物，包含羟基保护剂、优选y-c(o)cf3、更优选三氟乙酸酐。
103.实施方案101或102的混合物用于制备式(iii)化合物的用途，
或用于制备式(ii)化合物的用途，
或用于制备式(i)化合物的用途，
104.包含式(ii)化合物和溶剂的混合物，
所述溶剂优选是有机溶剂，更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和硝基甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷和硝基甲烷中的一种或多种，更优选二氯甲烷和四氢呋喃中的一种和多种；其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、优选无水二氯甲烷。
105.混合物，包含式(v)化合物
和式(vi)化合物
106.实施方案105的混合物，包含溶剂、优选有机溶剂、更优选非质子有机溶剂，其中更优选地，溶剂包括、优选是二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的一种或多种，其中更优选地，其中更优选地，溶剂包括、优选是四氢呋喃。
107.实施方案105或106的混合物，包含路易斯酸，所述路易斯酸优选包括二价正电荷离子或三价正电荷离子，更优选二价正电荷金属离子或三价正电荷金属离子，其中二价正电荷离子优选为zn离子、mg离子、cu离子或fe离子、优选zn离子，其中更优选地，路易斯酸包括、优选是znbr2、zncl2和zni2中的一种或多种，更优选znbr2。
108.实施方案105-107任一项的混合物，包含碱、优选有机碱、更优选有机含氮碱，其中更优选地，碱包括胺、脒和包含碱性环氮原子的杂芳族化合物中的一种或多种，更优选乙基二异丙胺、三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吡嗪、咪唑、苯并咪唑和吡唑中的一种或多种，其中更优选地，碱包括、优选是三乙胺。
109.实施方案105-108任一项的混合物用于制备式(iv)化合物的用途，
或用于制备式(iii)化合物的用途，
或用于制备式(ii)化合物的用途，
或用于制备式(i)化合物的用途，
110.包含式(i)化合物的混合物，
其中所述混合物可通过或通过实施方案33-39任一项的方法的步骤(iv)得到。
111.式(i)化合物，
可通过或通过实施方案10-92任一项的方法得到。
112.实施方案111的化合物在制备药物组合物中的用途。
113.采用实施方案112的化合物用于制备药物组合物的方法。
114.药物组合物，包含实施方案111的化合物和优选至少一种可药用赋形剂。
115.用于在治疗人丙型肝炎的方法中使用的实施方案111的药物组合物。
116.实施方案114或115的药物组合物用于治疗人丙型肝炎的用途。
117.人丙型肝炎的治疗方法，该方法包括给人施用实施方案114或115的药物组合物。
118.实施方案111的化合物在制备用于治疗人丙型肝炎的药剂中的用途。
119.实施方案111的化合物用于治疗人丙型肝炎的用途。
120.用于在人丙型肝炎的治疗中使用的实施方案111的化合物。
121.用于治疗人丙型肝炎的实施方案111的化合物。
122.人丙型肝炎的治疗方法，该方法包括给人施用实施方案111的化合物。
通过下列实施例、对比实施例和参比实施例，进一步阐明了本发明。
实施例
缩略语名单
dcm二氯甲烷
dr或d.r.非对映体过量
equiv当量
etoh乙醇
hplc高压液相色谱法
m摩尔，摩尔浓度
mtbe甲基叔丁基醚
nmr核磁共振
ppm百万分之一
r.t.室温
tea三乙胺
tfa三氟乙酸
tfaa三氟乙酸酐
thf四氢呋喃
tlc薄层色谱法
参比实施例1：通用分析方法
通过hplc在c-18反相柱上采用乙腈在10mm氨基磺酸铵缓冲水溶液(ph5.6)或40mm氨基磺酸水溶液中的梯度或者采用薄层色谱法(tlc)在硅胶预涂铝板(硅胶60f254，默克)上监测反应。通过用254nmuv光照射和/或钼酸铵铈染色实现tlc显色。相对于tms(0ppm)以ppm报告了1h和13c化学位移，采用溶剂共振(cdcl3，1h：7.26ppm,13c:77.16ppm,(cd3)2o1h:2.05ppm,13c:29.84,202.26ppm)作为内标。
实施例1：式(i)化合物(索非布韦)的制备
实施例1.1：式(v)化合物的制备
在配有机械搅拌器和滴液漏斗的干燥双颈圆底烧瓶中，将l-丙氨酸异丙酯(20.0g,119mmol,1当量)溶于二氯甲烷(125ml)中，将溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。在搅拌下，经滴液漏斗向该溶液中加入三乙胺(33ml,239mmol,2当量)，此时形成白色沉淀。然后，历经1小时滴加在二氯甲烷(125ml)中的二氯磷酸苯基酯(17.8ml,119mmol,1当量)，将反应混合物于-75℃搅拌30分钟和于0℃搅拌2小时。在另外的烧瓶中，将n-羟基琥珀酰亚胺(13.68g,119mmol,1当量)混悬于二氯甲烷(75ml)中，加入三乙胺(16.5ml,119mmol,1当量)，此时观察到溶液。历经40分钟将该溶液滴加到主反应容器中。使反应物温至室温，搅拌过夜。过滤粗反应混合物，用二氯甲烷洗涤，用饱和nh4cl水溶液和水的1:1混合物(1x200ml和1x100ml)萃取，然后用饱和nacl水溶液和水的1:1混合物(1x100ml)萃取。分离有机相，减压除去挥发物。将油粗品溶于160mlmtbe中，用纯化合物(v)接种，搅拌，此时开始缓慢形成固体。将混合物用100mlmtbe稀释，温热至所有固体溶解，再次用纯化合物(v)接种，此时开始缓慢形成针状结晶固体。将混合物用100mlmtbe稀释，放置过夜，然后在冰浴中于0℃搅拌。滤出固体，干燥，得到3.25g非对映异构纯的化合物(v)(8.4mmol,7％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3):7.41-7.29(m,4h),7.25-7.17(m,1h),5.03(sept,j＝6.2hz,1h),4.29-4.13(m,1h),4.09(dd,j＝11.2hz,9.8hz,1h),2.78(s,4h),1.44(d,j＝7.0hz,3h),1.26(明显t,j＝6.65hz,6h).
13cnmr(75mhz,cdcl3):173.0(d,j＝7.6hz),169.4,150.4(d,j＝7.5hz),129.9,125.7,120.2(d,j＝5.1hz),69.5,50.6(d,j＝2.3hz),25.6,21.8(j＝2.8hz),20.8(d,j＝5.6hz).
实施例1.2：式(iv)化合物的制备
(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4s,5r)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯：在氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中，将尿苷衍生物(vi)(如chemicalandpharmaceuticalbulletin,1987,35,第2605页中所述制备)(2.5g,9.7mmol)溶于无水thf(41.35ml)中。向该溶液中加入4埃分子筛(5g)，然后加入三乙胺(4.03ml,29.0mmol,3当量)和无水znbr2(2.18g,9.7mmol,1当量)。向该混悬液中加入根据实施例1.1制备的氨基磷酸酯(v)(4.7g,12.2mmol,1.2当量)。将反应物搅拌20小时，经nutsche过滤器过滤，用thf(10ml)洗涤。减压蒸发滤液至干燥，溶于乙酸异丙酯(40ml)中。向该溶液中加入1mhcl(40ml)，分离各相。用乙酸异丙酯(20ml)再次萃取水相，将合并的有机相蒸发至干。所得无定形固体通过硅胶柱色谱法、用mtbe/etoh(100:0至60:40梯度)洗脱进行纯化，得到白色无定形固体形式的(iv)(最纯部分：2.16g,4.1mmol,42％,dr＝88:12)。
1hnmr(300mhz,dmso):11.30(brs,1h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),7.43-7.30(m,2h),7.28-7.12(m,3h),5.99(dd,j＝12.7hz,10.1hz,1h),5.85(s,1h),5.67(d,j＝5.1hz,1h),5.51(d,j＝8.1hz,1h),5.37(s,1h),4.86(sept,j＝6.2hz,1h),4.29-4.15(m,2h),4.01-3.64(m,3h),1.31-1.09(m,12h).
实施例1.3：式(i)化合物(索非布韦)的制备
1.tfaa,dcm：在氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中，将按照实施例1.2制备的化合物(iv)(100mg，0.189mmol,1当量)溶于无水dcm(2ml)中。向该溶液中加三氟乙酸酐(28.1μl，0.199mmol,1.05当量)，将混合物于室温搅拌2小时。溶剂蒸发，1hnmr分析表明起始原料完全转化为tfa保护的中间体，即如上所述的式(iii)化合物，以粘稠油状物的形式获得。
2.xtalfluore,et3n-2hf：将粗物质溶于无水dcm(2ml)中，向该溶液中于室温加入0.36mtea·2hf的dcm溶液(0.79ml,0.283mmol,1.5当量)[制备如下：在装有约5mldcm的10ml刻度量筒中，加入400μltea·3hf(2当量，aldrich)，然后加入三乙胺(171μl，1当量)。刻度量筒定容至10ml刻度并振摇。该溶液是吸湿性的，在一天内使用]，然后加入xtalfluore(74mg，0.32mmol,1.7当量)。将均匀反应混合物于室温搅拌17小时，然后过程控制表明起始物质被完全消耗。被包含在混合物中的如上所述的式(ii)化合物未进行分离。
3.h2o后处理：将混合物粗品用dcm(10ml)稀释，用1mhcl(5ml)萃取。将水相用dcm(10ml)洗涤，将合并的有机相用na2so4干燥，蒸发。粗反应混合物的hplc分析表明了式(i)的索非布韦为67％(面积)(dr＝91:9)。
4.纯化：将粗品溶于dcm(1ml)中，加入4mg晶种(i)(根据wo2011/123645a1实施例10制备)，搅拌17小时。过滤收集沉淀，用冰冷的dcm洗涤，干燥，获得固体形式的(i)(44mg，44％)。
比较实施例1：根据实施例1.3步骤2的未保护的式(iv)化合物的氟化
将按照实施例1.2制备的化合物(iv)(100mg)溶于无水dcm(2ml)中。向该溶液中于室温加入0.36mtea·2hf的dcm溶液(0.79ml,0.283mmol,1.5当量)[制备如下：在装有约5mldcm的10ml刻度量筒中，加入400μltea·3hf(2当量，aldrich)，然后加入三乙胺(171μl，1当量)。将刻度量筒定容至10ml刻度并振摇。该溶液是吸湿性的，在一天内使用]，然后加入xtalfluore(74mg，0.32mmol,1.7当量)。将均匀的反应混合物于室温搅拌1小时，然后过程控制表明起始原料被完全消耗。将混合物粗品用dcm(10ml)稀释，用1mhcl(5ml)萃取。水相用dcm(10ml)洗涤，合并的有机相用na2so4干燥，蒸发。粗反应混合物的hplc分析表明形成了新的化合物，其m/z＝510[m+h]+，很可能对应于上文显示的暂定结构。
所引用的现有技术
-wo2008/121634a
-wo2006/031725a
-j.org.chem.2009,74,6819
-wo2010/135569a
-wo2011/123645a
-wo2014/164533a
-capon,b.；mcmanus,s.p.neighbouringgroupparticipation；plenum:纽约,1976,第11页
-capon,b.q.rev.chem.soc.1964,18,第45-111页.
-chemicalandpharmaceuticalbulletin,1987,35,第2605页