作为杀虫剂的多杀菌素衍生物的制作方法

本文描述的是用作农业化学品和用于动物健康的多杀菌素(spinosyn)衍生物。

发明背景

多杀菌素是指由糖多孢菌属土壤放线菌种发酵产生的一大类化合物。随后将来自发酵液的各组分给予通用名称多杀菌素以将这些化合物与它们的生产微生物刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)联系起来。多杀菌素家族的成员共享核心结构，其具有附加有两种糖类的聚酮化合物衍生的四环大环内酯。有许多天然存在的变体，这些变体对许多对农作物和其他植物造成广泛损害的商业重要物种展现出强效杀虫活性。这些变体中的一些还显示针对家畜、伴侣动物和人类的重要体外寄生虫的活性。

刺糖多孢菌(S.spinosa)的发酵产生了含有作为主要组分的多杀菌素A和作为次要组分的多杀菌素D的天然混合物，并命名为多杀菌素。多杀菌素A的结构通过NMR、MS和X射线分析来确定，并且包含四环聚酮化合物糖苷配基，其在C-9羟基上连接有中性糖取代基(2,3,4-三-O-甲基-α-L-鼠李糖)，且在C-17羟基上连接有氨基糖部分(β-D-福洛氨糖基(forosaminyl))。这种由与12-元内酯稠合的顺式-抗-反式-5,6,5-三环部分组成的多杀菌素四环环体系是独特的环系统。

第二最丰富的发酵成分是多杀菌素D，它是6-甲基多杀菌素A。在聚酮化合物装配过程中，多杀菌素D可能是在适当的阶段由并入丙酸盐代替乙酸盐而形成的。

现在已经分离并鉴定了来自各种多杀菌素发酵的许多结构上相关的化合物。它们的结构分为多杀菌素A的糖苷配基或糖类的几个一般类型的单一型变化。

多杀菌素具有独特的作用机制(MOA)，涉及烟碱乙酰胆碱受体的破坏。与其他许多杀虫剂相比，多杀菌素通常对目标昆虫显示更大的选择性，且对许多有益的捕食者显示较低的活性。结构-活性关系(SARs)已被广泛研究，结果开发出了半合成的第二代衍生物，乙基多杀菌素(spinetoram)(Kirst(2010)J.Antibiotics 63:101-111)。

迄今为止的研究已经得出结论，多杀菌素发挥其杀虫作用的机制与任何其他已知药物的机制不同，因此多杀菌素与其它药物之间的交叉抗性最初不存在或较低。然而，如其他杀虫剂所众所周知的，继续使用可能会对昆虫施加选择性压力并最终引发抗性。

多杀菌素的独特和高度复杂的核心结构为合成提供了极具挑战性的机会。此外，随着昆虫抗性的增加，需要新的多杀菌素化合物及其合成方法。

发明概述

提供了多杀菌素化合物和制备和使用多杀菌素化合物包括四环和五环多杀菌素化合物的方法。本文所述的多杀菌素化合物对昆虫、蛛形纲动物和线虫表现出活性和/或可用于农业和动物健康市场。

如本文所述的多杀菌素化合物包括下式的化合物：

或其盐，其中是单键或双键；A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；C是O或NH；R¹不存在或选自氢、羟基、羰基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、羟基、羰基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；和R⁵是氢、卤素、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基或取代的或未被取代的烷氧基；且R⁶是取代的或未被取代的烷基或取代的或未被取代的芳基。

任选地，R¹和R²或R³和R⁴结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基或取代的或未被取代的杂芳基。

任选地，A包含氢、福洛氨糖(forosamine)或福洛氨糖衍生物。在其中A是福洛氨糖衍生物的某些实施方案中，福洛氨糖氮基团上的一个或两个甲基被以下取代：取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的醛、取代的或未被取代的苄基或取代的或未被取代的苯甲酰基。在某些实施方案中，取代基是选自以下的基团：氢、甲苯磺酰基、苄基、丙基、5-甲基呋喃-2-基、氯氟苄基、乙基、环丙基、辛酰基(octonoyl)、(2-甲基)丙酰基、苯甲酰基、丙烯酰基或-S(CH₃)O₂基团。在其中A是福洛氨糖衍生物的一些实例中，福洛氨糖环被氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苄基(甲基)氨基、甲基(丙-2-烯-1-基)氨基、N-甲基丙酰胺、N-2-二甲基丙酰胺、N-甲基-2-丙基戊酰胺、2-丁基-N-甲基辛酰胺、N-甲基辛酰胺、N-甲基十二酰胺、N-甲基苯甲酰胺、N-甲基生物素酰胺、N-甲基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-甲酰胺、丙-2-烯-1-基或甲基(丙基)氨基取代。在一些实例中，福洛氨糖衍生物是[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基基团。

任选地，B是取代的或未被取代的糖。任选地，B包含鼠李糖或鼠李糖衍生物，如[(2R,5S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基(3,4,5-三甲氧基鼠李糖)或[(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基(4-乙氧基-3,5-二甲氧基鼠李糖)。

任选地，C包含氧。

任选地，R¹不存在或是氢或R¹与R²形成环。

任选地，R²是氢、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的环烷基或取代的或未被取代的芳基。任选地，R²是苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、乙基或乙烯基。任选地，R²与R¹形成环。

任选地，R³是羟基、卤素、羰基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基或取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的氨基、叠氮基。任选地，R³是氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、乙烯基、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基。任选地，R³与R⁴形成环，

任选地，R⁴是羟基、卤素、羰基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基或取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的氨基、叠氮基。任选地，R⁴是氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、乙烯基、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基。任选地，R⁴与R³形成环。

任选地，R⁵是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基或C₁-C₆芳基。

任选地，R⁶是C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基或C₁-C₆芳基。任选地R6是乙基。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R¹不存在，R²和R⁵是氢，R³是氢，R⁴是未被取代的或取代的苯基，且R⁶是乙基。任选地，多杀菌素化合物是(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；或(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R⁶是乙基，R¹不存在，R²和R⁵是氢，R⁴是氢，且R³是未被取代的或取代的苯基。任选地，多杀菌素化合物是(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-5-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；或(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R⁶是乙基，R¹不存在，R²和R⁵是氢，且R³和R⁴形成取代的环戊烯酮。任选地，多杀菌素化合物是1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-5-(4-氟苯基)-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮；(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-(嘧啶-5-基)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮；4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-4,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-5-基]苄腈；(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-苯基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮；或(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-苯基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-4,16,24-三酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R⁶是乙基，R¹不存在，R²和R⁵是氢，且R³和R⁴形成未被取代的或取代的、饱和的或不饱和的δ-戊内酯环。任选地，多杀菌素化合物是(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-23-(4-氟苯基)-11-甲基-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮；4-[(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-4,12,24-三氧代-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-23-基]苄腈；(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(嘧啶-5-基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮；(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(噻吩-2-基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮；(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-23-(3-氯苯基)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮；或(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(3-甲基苯基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮。

在一些实例中，A包含福洛氨糖或福洛氨糖衍生物，B包含鼠李糖或鼠李糖衍生物，C包含氧，R¹不存在，R²和R⁵包含氢，R³和R⁴中至少一个是取代的三唑，且另一个选自氢、卤素或羟基。任选地，多杀菌素化合物是(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-[4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；乙酸{1-[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲酯；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-乙基-5-氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(4-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；或(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R⁶是乙基，R¹、R³、R⁴和R⁵是氢，且R2是烷基、烯基或未被取代的或取代的苯基。任选地，多杀菌素化合物是(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-16-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-16-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(3-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(3-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-16-乙烯基-9-乙基-14-甲基-2-

{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；或(2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9,16-二乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮。

在一些实例中，A是福洛氨糖衍生物，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖，C是O，R⁶是乙基，R¹不存在，R²和R⁵是氢，且R³和R⁴是氢或甲基。任选地，多杀菌素化合物是(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙-2-烯-1-基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N,2-二甲基丙酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基-2-丙基戊酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-2-丁基-N-甲基辛酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基辛酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基十二酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基戊酰胺；5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基戊酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-3',6'-二羟基-N-甲基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-甲酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯；(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4,14-二甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙-2-烯-1-基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基丙酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N,2-二甲基丙酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基-2-丙基戊酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-2-丁基-N-甲基辛酰胺；N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基辛酰胺；或N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺。

本文还描述了制剂。如本文所述的制剂包含至少一种如本文所述的多杀菌素化合物和可接受的载体。任选地，该制剂可以进一步包含至少一种另外的活性成分和/或至少一种植物或植物产品处理化合物。所述至少一种另外的活性成分可以包含例如杀虫剂或杀螨剂(例如接触起效的杀虫剂或接触起效的杀螨剂)。

本文还描述了用于控制害虫的方法。如本文所述的用于控制害虫的方法包括使害虫与有效量的多杀菌素化合物或如本文所述的制剂接触。任选地，害虫是昆虫、蛛形纲动物或线虫。

本文还描述了制备四环和五环多杀菌素化合物的方法。一种制备多杀菌素化合物的方法包括对天然多杀菌素或多杀菌素类似物使用取代修饰。任选地，取代修饰选自Meerwein芳基化，Schwartz氢化锆化，Woehl-Ziegler溴化，Prius反应和Wacker氧化。

在下面的附图和描述中阐述了一个或多个实施方案的详述。其他特征、目的和优点将从说明书和附图以及权利要求中显而易见。

发明详述

本文提供了四环和五环多杀菌素化合物。该组合物可用于农业和动物健康市场，其具有针对害虫如昆虫、蛛形纲动物、线虫等的活性。还提供了制备这些化合物的方法。

I.化合物

本文所述的一类多杀菌素化合物由式I表示：

及其盐。

在式I中，是单键或双键。

此外，在式I中，A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，A可以是取代的或未被取代的糖。例如，A可以是福洛氨糖或福洛氨糖衍生物，其中福洛氨糖氮基团上的一个或两个甲基被以下取代：取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的醛、取代的或未被取代的苄基或取代的或未被取代的苯甲酰基。在某些实施方案中，取代基是选自以下的基团：氢、甲苯磺酰基、苄基、丙基、5-甲基呋喃-2-基、氯氟苄基、乙基、环丙基、辛酰基(octonoyl)、(2-甲基)丙酰基、苯甲酰基、丙烯酰基或-S(CH₃)O₂基团。在一些实例中，福洛氨糖衍生物是[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基。

另外，在式I中，B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。任选地，B可以是取代的或未被取代的糖。例如，B可以是鼠李糖或鼠李糖衍生物，如3,4,5-三甲氧基鼠李糖或4-乙氧基-3,5-二甲氧基鼠李糖。

此外，在式I中，C是O或NH。

此外，在式I中，R¹不存在，是氢，或与R²形成环。

此外，在式I中，R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、叠氮基或羰基。任选地，R²、R³和R⁴各自独立地选自取代的或未被取代的C_1-6烷基和芳基。任选地，R²、R³和R⁴中的一个或多个是氢。任选地，R³或R⁴是羟基、卤素、羰基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基或取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的氨基、叠氮基。任选地，R³或R⁴是氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、乙烯基、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基。

任选地，式I中的相邻R基团，例如R¹和R²或R³和R⁴，可以结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。例如，R¹和R²或R³和R⁴可以结合形成取代的或未被取代的环丙基。任选地，R³和R⁴可以结合形成取代的或未被取代的环戊酮基团或取代的或未被取代的环戊烯酮基团。任选地，R³和R⁴可以结合形成取代的或未被取代的环酯基，其中所述环酯可以是饱和或不饱和的。

另外，在式I中，R⁵是氢、卤素、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基或取代的或未被取代的烷氧基。

另外，在式1中，R⁶是取代的或未被取代的烷基或取代的或未被取代的芳基。任选地R⁶可以是乙基。

任选地，R⁵是氢，且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-A表示：

在结构I-A中，A、B、C、R¹、R²、R³和R⁴如上文对式I所定义。任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R³和R⁵是氢；且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-B表示:

在结构I-B中，R⁴如上文对式I所定义。

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R⁴和R⁵是氢；且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-C表示:

在结构I-C中，R³如上文对式I所定义。

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R⁶是乙基，且R³和R⁴连接形成环戊酮环或环戊烯酮环，所述环戊酮环或环戊烯酮环任选地被R⁷取代。在这些实例中，式I可以由结构I-D表示:

在结构I-D中，R⁷是氢、烷基、嘧啶基和/或取代的或未被取代的苯基。苯基可以被卤素、甲基、甲氧基、氰基(cynano)或噻吩取代。(实施例15-19、43-46、54-59)

任选地，B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R³和R⁵是氢；且R⁴是氢(I-E)或甲基(I-E’)；R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-E表示:

在结构I-E中，A是如上为式I所定义的福洛氨糖衍生物。(实施例21-4)

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R⁶是乙基，且R³和R⁴结合形成任选地被取代的δ-戊内酯环，其可任选地包含双键。在这些实例中，式I可以由结构I-F表示:

在结构I-F中，R⁸是烷基、取代的或未被取代的苯基、嘧啶基或噻吩基。苯基可以被卤素、甲基、甲氧基或氰基(cynano)取代。(实施例60-65)

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R³和R⁴之一是羰基，且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-G和I-G’表示。

在结构I-G和I-G’中，不是羰基的R³和R⁴之一是烷氧基或羟基。(实施例50-53)

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R³和R⁴之一是取代的三唑，且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-H和I-H’表示。

在结构I-H和I-H’中，不是取代的三唑的R³和R⁴之一选自氢、羟基和卤素；且R⁹选自烷基、噻吩、三甲基硅氧基、C₁-C₄甲酯、取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个R⁹取代，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯，且其中所述取代的苯基三唑可以具有一个或多个取代，其包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、苯基和氨基。(实施例71-90、101-108、110-114)

任选地，A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹、R³和R⁵是氢，R⁴是氢或甲基，且R⁶是乙基。在这些实例中，式I可以由结构I-I和I-I’表示。

在结构I-I中，R²是烷基、烯基或取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个取代，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯。(实施例118-129)

式I的实例包括以下化合物：

在取代基以它们常规的化学式表示(从左至右书写)的情况下，它们任选地还包含从右至左书写的结构所得的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-还意欲任选地描述–OCH₂-。

除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分指的是直链或支链或环状烃基或其组合，其可以是完全饱和的，单或多不饱和的，并且可以包括二-、三-和多价基团，其具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还意指任选包括下文更详细定义的那些烷基衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基的烷基被称为“同型烷基(homoalkyl)”。示例性的烷基包括单不饱和的C_9-10油酰基链或二不饱和的C_9-10、_12-13亚麻酰基(linoeyl)链。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子其余部分连接的那些烷基。

术语“芳基氧基”和“杂芳基氧基”以其常规含义使用，并且指通过氧原子与分子的其余部分连接的那些芳基或杂芳基。

除非另有说明，否则术语“芳基”是指可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(优选1至3个环)的多不饱和芳族取代基。术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基和杂芳基环系统的取代基选自下面描述的可接受的取代基。

为简洁起见，当与其它术语(例如芳基氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括其中芳基连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子替代的那些烷基基团(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。

每个上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在任选地包括指定基团的取代和未取代形式。

符号“R”是表示选自H、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的杂烷基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基和取代的或未被取代的杂环烷基的取代基的通用缩写。

II.制备化合物的方法

本文所述的化合物可以以各种方式制备。这些化合物可以使用各种合成方法来合成。这些方法中的至少一些在合成有机化学领域中是已知的。本文所述的化合物可以由容易获得的原料制备。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。

式I的变化包括如对每种化合物描述的各种结构成分的加入、减少或移动。类似地，当分子中存在一个或多个手性中心时，包括所有可能的手性变体。此外，化合物合成可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以确定保护和脱保护的使用以及合适的保护基团的选择。保护基团的化学可以在例如Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,Wiley&Sons,2014中找到，其全部内容通过引用并入本文。

生成本文所述化合物的反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员选择。在进行反应的条件、即温度和压力下，溶剂可与原料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。可以根据本领域已知的任何合适的方法来监测产物或中间体的形成。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱(例如，¹H或¹³C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)或质谱法或通过色谱如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱来监测产物形成。

本文所述的化合物可使用多杀菌素前体、多杀菌素或多杀菌素类似物起始物质制备，如美国专利号5,362,634中提出的那些。如本文所用，合成方法中使用的多杀菌素前体、多杀菌素或多杀菌素类似物起始材料包括任何包含附加有两个糖的聚酮化合物(polyketide)衍生的四环大环内酯的四环多杀菌素分子。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案1中所示的方法制备，其描述其中R²为芳基的式I化合物的合成。

方案1：

在以上方案1中所示的Meerwein芳基化方法(Meerwein等人，1939，J.Prakt.Chem.52:237)中，使用芳基重氮盐(如ArN₂Br或ArN₂I)将芳基加成到贫电子的烯烃上，任选地在溶剂中在-78℃至所用溶剂的回流温度由金属盐(如Cu(I)Br或KOAc)负载。溶剂可以是例如二氯甲烷或乙酸乙酯。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案2中所示的方法制备，其描述其中R⁴为取代基(即非氢)的式I化合物的合成。

方案2：

在以上方案2中所示的Schwartz锆氢化方法(Hart等人,2007,J.Am.Chem.Soc.96(26):8115–8116)中，施瓦茨试剂(C₅H₅)₂ZrHC(也称为二茂锆盐酸盐或氢氯二茂锆)在低于50℃的温度下在溶剂中的不饱和烃上添加Zr-H。溶剂可以是例如苯或甲苯。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案3中所示的方法制备，其描述其中R⁵为取代基(即非氢)的式I化合物的合成。

方案3:

在上述方案3中所示的Woehl-Ziegler溴化方法(Wohl等人(1919)Chem Ber,52:51–63)中，烃的烯丙型或苄型溴化使用N-溴代二酰亚胺(如NBS)和自由基引发剂(如AIBN或(PhCOO)₂)在溶剂中在所用溶剂的回流温度下进行。溶剂可以是例如甲苯或四氯化碳。

使用这些方法，本领域的技术人员将会理解，存在四个可被溴化的烯丙基位置，但以上只强调了一个。本文所述的方法包括各位置任何组合的溴化。在一些实施方案中，本发明提供了含有该化合物的一种异构体、两种异构体、三种异构体或所有异构体的组合物。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案4中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴是取代基(即非氢)的式I化合物的合成。

方案4:

在以上方案4中所示的Prins反应方法(Chavre等人(2008)J.Org.Chem.73:7467-7471)中，将醛或酮加入到烯烃或炔烃中，随后在溶剂中在-78℃至所用溶剂的回流温度捕获亲核试剂(如水或胺)。溶剂可以是例如二氯甲烷或乙酸乙酯。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案5中所示的方法制备，其描述其中R²是取代基(即非氢)的式I化合物的合成。

方案5:

在以上方案5中所示的瓦克氧化法(Smidt等人,1959,Cons.elektrochem.Ind.,DE 1 049 845,1959)中，使用四氯钯酸盐(II)在溶剂中在-78℃到所用溶剂的回流温度下将烯烃转化为酮。溶剂可以是例如甲苯或二甲基甲酰胺。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案6中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴结合形成氧杂环丁烷环的式I化合物的合成。

方案6:

在以上方案6中所示的Paterno-Buchi反应方法(Büchi等人,1998,J Amer Chem Soc 76(17):4327–4331)中，进行光化学反应，其由羰基和烯烃在溶剂中在所述溶剂的回流温度下形成四元氧杂环丁烷环。溶剂可以是例如甲苯或四氯化碳。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案7中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴结合形成环丙基环的式I化合物的合成。

方案7:

在上述方案7中所示的Simmons-Smith环丙烷化反应(Smith,1958,J.Am.Chem.Soc.80:5323)方法中，有机锌卡宾体与多杀菌素化合物中的烯在溶剂中在-78℃至所用溶剂的回流温度反应，形成环丙烷。溶剂可以是例如乙醚或乙酸乙酯。

式I描述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案8中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴结合形成环戊烯基环的式I化合物的合成。

方案8:

在以上方案8中所示的Pauson-Khand反应(Pauson等人,1977,Ann.N.Y.Acad.Sci.295:2)中，在溶剂中在溶剂的回流温度下在炔烃、烯烃和一氧化碳之间进行[2+2+1]环加成反应形成α,β-环戊烯酮。溶剂可以是例如甲苯或丙酮。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案9中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴结合形成β-内酰胺的式I化合物的合成。

方案9:

在以上方案9中所示的Staudinger乙烯酮环加成反应(Staudinger, 1907,Justus Liebigs Ann.Chem.356:51–123)方法中，在溶剂(例如DCM或PhMe)中在0℃至所用溶剂的回流温度下，亚胺通过非光化学2+2环加成与乙烯酮反应，生成β-内酰胺。溶剂可以是例如二氯甲烷或甲苯。

式I所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案10中所示的方法制备，该方法描述了其中R³和R⁴结合形成环丁基环的式I化合物的合成。

方案10:

在上述方案10中所示的DeMayo环加成反应(DeMayo,1972,Can.J.Chem.50(21):3465)方法中，进行光化学反应，其中在溶剂中在-78℃至所用溶剂的回流温度下，1,3-二酮的烯醇与多杀菌素中的烯反应，且得到的环丁烷环进行逆羟醛反应，得到1,5-二酮。溶剂可以是例如乙醚或二氯甲烷。

由式I描述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用方案11中所示的方法制备，其描述了其中R³和R⁴结合形成环己烯基环的式I化合物的合成。

方案11:

在以上方案11中所示的狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder)或异相狄尔斯-阿尔德反应(Hetero Diels-Alder)方法(Diels等人，Liebig's Annalen der Chemie 460:98–122)中，在溶剂中在溶剂的回流温度下，二烯和多杀菌素中的烯之间发生[4+2]环加成，形成取代的环己烯体系。溶剂可以是例如二氯甲烷或甲苯。

任选地，起始多杀菌素化合物可以经历臭氧解以产生中间体，然后其在羧酸上进行基于醛的反应或共轭修饰。任选地，在臭氧解之前，将用R¹和R²取代的碳之间的双键选择性地还原。

在式I化合物中任选地以A和B存在的糖基(例如福洛氨糖和鼠李糖)可以通过本领域中的方法修饰并保留杀虫活性。例如，福洛氨糖可被某些含氮糖和非糖取代基替代，并保留一定程度的活性(方案12)。参见Gaisser等人(2002)Chem.Comm.6:618-619；和Gaisser et al.(2009)Org.Biomol.Chem.7:1705-1708，在此引入作为参考。同样，可以产生鼠李糖替代类似物。参见Creemer等人(2000)J.Antibiotics,53:171-178；Sparks et al.(2001)Pest Manag.Sci.,57:896-905，在此引入作为参考。在鼠李糖的结构改变后，尤其是在三-O-甲基鼠李糖部分的C-2’和C-3’上的某些修饰后，可以保持多杀菌素衍生物的活性。

方案12:

可以进行糖修饰的其他方法并且是本领域公知的。参见Kirst等人(2002)Curr.Top.Med.Chem.2:675-699。在一些实施方案中，一个或多个糖部分被另一种天然或合成糖替代。合成糖包括修饰的糖。如本文所用，“修饰的糖”与“修饰基团”共价官能化。有用的修饰基团包括但不限于水溶性聚合物、治疗性部分、诊断部分、生物分子等。存在于前体或底物上的任何糖部分的添加或除去通过化学或酶促完成。

在一些实施方案中，可通过将本文所述的多杀菌素化合物暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物来使用化学去糖基化。该处理导致除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)外的大部分或全部糖裂解，同时使分子的其余部分保持完整。参见Hakimuddin等人(1987)Arch.Biochem.Biophys.259:52和Edge等人(1981)Anal.Biochem.118:131。肽变体上碳水化合物部分的酶促切割可以通过使用多种内切糖苷酶和外切糖苷酶来实现，如Thotakura等人(1987)Meth.Enzymol.138:350。糖基部分的化学添加通过任何本领域公认的方法进行。参见例如美国专利号5,876,980、6,030,815、5,728,554、5,922,577和WO 2004/99231。

III.制剂

本文所述的化合物或其盐可以以制剂或组合物提供。本发明的多杀菌素衍生物可以制备成为控制害虫的组合物。根据农业或害虫控制领域中常规的程序和配方制备组合物。该组合物可以浓缩并分散在水中，或者可以以粉剂、饵剂或颗粒剂的形式使用。分散液通常是由化合物的浓缩制剂制备的含水混悬剂或乳剂。水溶性或水混悬或可乳化制剂是固体、可湿性粉剂或液体，称为可乳化浓缩物或水混悬液。可湿性粉剂可以附聚或压实以形成水分散性颗粒。这些颗粒包含化合物、惰性载体和表面活性剂的混合物。化合物的浓度通常为约0.1重量％至约90重量％。惰性载体通常为凹凸棒粘土、蒙脱土和硅藻土或纯化的硅酸盐。

表面活性剂通常包含约0.5％至约10％的可湿性粉剂。表面活性剂包括磺化木质素、缩合萘磺酸盐、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐或非离子表面活性剂、如烷基酚的环氧乙烷加合物或其混合物。本发明衍生物的可乳化浓缩物范围通常为约50至约500克多杀菌素衍生物/升液体，相当于约10％至约50％，其溶解于惰性载体中，该惰性载体是与水不混溶的溶剂和乳化剂的混合物。有机溶剂包括有机物如二甲苯类、以及石油馏分如石油的高沸点萘和烯部分，其包括重石脑油和芳族石脑油。其他有机物也可以使用，如萜烯类溶剂-树脂衍生物、脂肪族酮类如环己酮和复合醇。用于可乳化浓缩物的乳化剂通常是混合的离子和/或非离子表面活性剂，例如本文提及的那些或其等效物。

可以制备含有水不溶性多杀菌素衍生物的水混悬液，其中化合物以通常约5重量％至约50重量％的范围内的浓度分散在水性介质中。通过精细研磨化合物并将其充分混合至水、表面活性剂和分散剂的介质中来制备混悬液。根据需要惰性成分例如无机盐和合成或天然树胶也可用于增加水性介质的密度和/或粘度。

沉淀的可流动剂(flowables)可以通过将本发明的至少一种多杀菌素衍生物溶解在可与水混溶的溶剂和表面活性剂或表面活性聚合物中来制备。当这些制剂与水混合时，活性多杀菌素衍生物与表面活性剂一起沉淀，控制所得微晶体沉淀物的尺寸。可以通过选择特定的聚合物和表面活性剂混合物来控制晶体的尺寸。

多杀菌素衍生物也可以作为施用于土壤的颗粒组合物施用。颗粒组合物通常含有约0.5重量％至约10重量％的衍生物。多杀菌素衍生物分散在通常为粘土或等效物质的惰性载体中。通常，通过将本发明的化合物溶解在合适的溶剂中并且将其施加到已经预先形成所需粒度的颗粒载体上来制备颗粒组合物。粒度通常为约0.5mm至3mm。颗粒组合物还可以通过形成载体和化合物的团块(dough)或糊剂、干燥合并的混合物、并将所述团块或糊剂破碎至所需粒度来制备。

多杀菌素衍生物也可以与适当的有机溶剂组合。有机溶剂通常是在农业工业中广泛使用的温和的石油油料。这些组合通常用作喷雾剂。更典型地，将多杀菌素化合物作为在液体载体中的分散液施用，其中所述液体载体为水。化合物也可以以气雾剂组合物的形式施用。将化合物溶于惰性载体中，所述惰性载体是产生压力抛射剂混合物。将气雾剂组合物包装在容器中，其中将混合物通过雾化阀分散。抛射剂混合物含有低沸点卤化碳，其可与用惰性气体或气态烃加压的有机溶剂混合或水混悬液混合。

这些化合物可以施用于昆虫或螨所居住的任何场所。这种场所通常是棉花、大豆和蔬菜作物、水果和坚果树、葡萄藤、房屋和观赏植物。本领域技术人员可以确定施用于昆虫和螨的场所的多杀菌素衍生物的量。通常，约10ppm至约5,000ppm的浓度提供所需的控制。对于大豆和棉花等农作物而言，施用比率为约0.01至约1kg/ha，其中多杀菌素衍生物以5至50gal/A喷雾制剂施用。

该组合物可以配制成液体浓缩物，即用型(RTU)液体喷雾剂、粉剂或固体形式。选择的配方将取决于产品的用途。

根据本发明，下列一般处理方法优选适合于进行种子处理或植物繁殖材料处理：干处理(优选添加粘合促进剂，例如液体石蜡或滑石粉)，以及如果适当着色剂，浆体处理(优选添加润湿剂、分散剂、乳化剂、粘合剂、惰性填料和着色剂)，水性液体处理剂(优选添加乳化剂、分散剂、增稠剂、防冻剂、聚合物、粘合剂和着色剂)，基于溶剂的液体处理(添加溶剂和着色剂)，乳液处理(添加乳化剂、溶剂和着色剂)。

处理制剂中的总活性多杀菌素衍生物的量优选为10至80重量％。例如，总活性多杀菌素化合物的量可以为10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％或80重量％。通常，以处理形式向每100kg种子或植物繁殖材料施用约1至约300g的多杀菌素衍生物。

本领域技术人员将理解，对任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用方式和时间、排泄速度、药物组合、以及特定病症的严重程度。配方中使用的确切剂量还将取决于施用途径和感染的严重程度，且应根据医师的判断和每个受试者的情况来决定。

IV.使用方法

本文所述的多杀菌素化合物对害虫(包括昆虫、蛛形纲动物和线虫)具有除虫和杀虫活性。因此，本文所述的化合物和制剂可以用于控制、抑制和/或灭活相关的害虫。本文所述的多杀菌素化合物和制剂提供了具有抗作物害虫物种活性的农业化学品的主要来源。在一些情况下，化合物和制剂可用于动物健康。与天然多杀菌素相比，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可具有一种或多种以下特征：增加的效力；减少非目标物种的风险；降低环境破坏的可能性；对其他杀虫剂的最小交叉抗性；并可能克服现有的多杀菌素产品的已有的害虫抗性。

本文所述的化合物和制剂可用于控制或包含害虫种群。这些化合物和制剂表现出针对许多商业上重要的昆虫害虫的有效的和广谱的活性。目标昆虫的范围包括许多鳞翅目和双翅目昆虫，以及一些其他昆虫目的一些成员，包括飞虱、叶蝉、叶螨(spider mites)和蟑螂。该化合物和制剂对许多有问题的鳞翅目幼虫物种具有有效和广泛的活性。在通过多种递送方法(包括接触和口服饲养试验)施用多杀菌素后通常观察到杀虫活性。

本领域技术人员将会理解，本文公开的化合物、制剂和方法可以用于处理各种家庭和园艺昆虫和螨虫害虫，如作为非限制性实例，鳞翅目昆虫成员，其包括亚热带粘虫(Southern armyworm)、苹果蠹蛾、切根虫、衣蛾、印度谷螟、卷叶蛾、玉米穗蛾、棉铃虫(也称柿铃虫)、欧洲玉米螟、菜粉蝶、粉纹夜蛾、棉红铃虫、美国棉铃虫(American bolloworm)、番茄天蛾、结草虫、东方天幕毛虫、草地螟、小菜蛾、番茄蠹蛾、葡萄小卷叶蛾、棉树叶虫、甜菜夜蛾和秋夜蛾；同翅目昆虫的成员、其包括棉蚜叶蝉、飞虱、梨木虱、介壳虫、粉虱和吹沫虫；和双翅目昆虫的成员，其包括家蝇、厩螫蝇、丽蝇和蚊；螨；和蚂蚁。本文所述的化合物和制剂也可用于处理缨翅目的成员，包括瓜蓟马和西花蓟马；鞘翅目的成员，包括科罗拉多马铃薯甲虫；直翅目的成员；以及鳞翅目(飞蛾和蝴蝶)、膜翅目(叶采锯蝇)、鞘翅目(甲虫)和双翅目(真蝇)的潜叶虫。所述化合物和制剂可用于控制和/或处理蚂蚁、桃蚜、成年家蝇、西部帐篷毛虫幼虫和棉叶螨。通常，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可以通过各种途径对许多动物体内的许多体外寄生虫具有活性。本发明化合物和制剂可用于控制多种的节肢动物害虫。

可通过本发明化合物和制剂控制的代表性害虫还包括：蛛形纲动物、美洲钝眼蜱(Amblyomma americanum)(美洲花蜱)、斑点钝眼蜱(Amblyomma maculatum)(海湾蜱)、波斯锐缘蜱(Argas persicus)(家禽蜱)、微小牛蜱(Boophilus microplus)(牛蜱)、皮螨属(Chorioptes spp.)(兽疥螨)、牛蠕螨(Demodex bovis)(cattle follicle mite)、犬脂螨(Demodex canis)(狗毛囊螨)、安氏落矶山壁虱(Dermacentor andersoni)(洛矶山斑疹热蜱)、变异革蜱(Dermacentor variabilis)(美洲犬蜱)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)(鸡螨)、蓖子硬蜱(lxodes ricinus)(常见的羊蜱蝇)、鸡疥螨(Knemidokoptes gallinae)(depluming mite)、鳞足螨(Knemidokoptes mutans)(鳞痂腿螨)、有刺耳朵壁虱(Otobius megnini)(耳残喙蜱)、马痒螨(Psoroptes equi)(痒螨)、羊痒螨(Psoroptes ovis)(痒螨)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(褐色犬蜱)、疥螨(Sarcoptes scabiei)(兽疥螨)、昆虫-伊蚊属(Insects-Aedes)(蚊子)、按蚊属(Anopheles)(蚊子)、库蚊属(Culex)(蚊子)、脉毛蚊属(Culiseta)(蚊子)、Bovicola bovis(牛虱)、雄旋皮蝇(Callitroga homnivorax)(丽蝇)、斑虻属(Chrysops spp.)(斑虻)、温带臭虫(Cimex lectularius)(臭虫)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)(旋丽蝇幼虫)、犬栉头蚤(Ctenocephalides canis)(犬蚤)、猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)、库蠓属(Culicoides spp.)(蚋、白蛉、蠓或no-see-ums)、绵羊体虱(Damalinia ovis)(绵羊啮毛虱)、皮蝇属(Dermatobia spp.)(皮蝇)、赤尾胃蝇(Gasterophilus haemorrhoidalis)(赤尾胃蝇)、肠胃蝇(Gasterophilus intestinalis)(常见的马胃蝇)、鼻胃蝇(Gasterophilus nasalis)(chin fly)、舌蝇属(Glossina spp.)(采采蝇)、扰血蝇(Haematobia irritans)(角蝇、水牛蝇)、驴血虱(Haematopinus asini)(马吸吮虱)、牛血虱(Haematopinus eurysternus)(短鼻牛虱)、Haematopinus ovillus(体虱)、猪血虱(Haematopinus suis)(猪虱)、Hydrotaea irritans(头蝇)、牛皮蝇(Hypoderma bovis)(牛蝇)、纹皮蝇(Hypoderma lineatum)(皮下蝇)、绵羊颚虱(Linognathus ovillus)(体虱)、足颚虱(Linognathus pedalis)(足虱)、狐颚虱(Linognathus vituli)(长鼻牛虱)、绿蝇属(Lucilia spp.)(蛆蝇)、羊蜱(Melophagus ovinus)(绵羊蜱蝇)、家蝇属(Musca spp.)(家蝇、面蝇)、羊狂蝇(Oestrus ovis)(赤尾胃蝇)、虱属(Pediculus spp.)(虱)、白蛉属(Phlebotomus spp.)(白蛉)、黑花蝇(Phormia regina)(丽蝇)、鳞蚊属(Psorophora spp.)(蚊子)、阴虱属(Pthirus spp.)(虱)、猎蝽属(Reduvius spp.)(猎蝽)、蚋属(Simulium spp.)(黑蝇)、水牛盲虱(Solenopotes capillatus)(小蓝牛虱)、厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩螫蝇)、虻属(Tabanus spp.)(马蝇)、拟步行虫属(Tenebrio spp.)(拟步行虫)、锥猎蝽属(Triatoma spp.)(猎蝽)。同样地，多杀菌素衍生物可用于抗害虫、其包括:等足目(Isopoda)，例如，栉水虱(Oniscus asellus)、鼠妇(Armadillidium vulgare)、球鼠妇(Porcellio scaber)；倍足纲(Diplopoda)，例如，Blaniulus guttulatus；唇足亚纲(Chilopoda)，例如，Geophilus carpophagus、蚰蜒属(Scutigera spp.)；综合纲(Symphyla)，例如，白松虫(Scutigerella immaculata)；缨尾目(Thysanura)，例如，衣鱼(Lepisma saccharina)；弹尾目(Collembola)，例如，武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；直翅目(Orthoptera)，例如，东方蜚蠊(Blatta orientalis)、美洲大蠊(Periplaneta americana)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)、德国小蠊(Blattella germanica)、家蟋(Acheta domesticus)、蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)、非洲飞蝗(Locusta migratoria migratorioides)、异黑蝗(Melanoplus differentialis)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；革翅目(Dermaptera)，例如，欧洲球螋(Forficula auricularia)；等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)；虱目(Anoplura)，例如，葡萄根瘤蚜(Phylloxera vastatrix)、天疱疮物种(Pemphigus spp.)、体虱(Pediculus humanus corporis)、血虱属(Haematopinus spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)；食毛目(Mallophaga)，例如，嚼虱属(Trichodectes spp.)、牛羽虱属(Damalinea spp.)；缨翅目(Thysanoptera)，例如，西花蓟马(Frankliniella occidentalis)、温室条篱蓟马(Hercinothrips femoralis)、棕榈蓟马(Thrips palmi)、棉蓟马(Thrips tabaci)；异翅亚目(Heteroptera)，例如，扁盾蝽属(Eurygaster spp.)、Dysdercus intermedius、方背皮蝽(Piesma quadrata)、温带臭虫(Cimex lectularius)、长红猎蝽(Rhodnius prolixus)、锥猎蝽属(Triatoma spp.)；同翅目(Homoptera)，例如，粉虱(Aleurodes brassicae)、烟粉虱(Bemisia tabaci)、温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、棉蚜(Aphis gossypii)、甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)、隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)、黑豆蚜(Aphis fabae)、Doralis pomi、苹果绵蚜(Eriosoma lanigerum)、梅大尾蚜(Hyalopterus arundinis)、麦长管蚜(Macrosiphum avenae)、蚜科(Myzus spp.)、忽布疣蚜(Phorodon humuli)、禾谷缢管蚜(Rhopalosiphum padi)、小绿叶蝉属(Empoasca spp.)、Euscelis bilobatus、黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)、Lecanium corni、橄榄盔蚧(Saissetia oleae)、灰飞虱(Laodelphax striatellus)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、红圆蚧(Aonidiella aurantii)、常春藤圆盾蚧(Aspidiotus hederae)、粉蚧属(Pseudococcus spp.)、木虱属(Psylla spp.)；鳞翅目(Lepidoptera)，例如，红铃麦蛾(Pectinophora gossypiella)、松尺蠖(Bupalus piniarius)、冬尺蛾(Cheimatobia brumata)、苹细蛾(Lithocolletis blancardella)、苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)、小菜蛾(Plutella maculipennis)、黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)、黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)、毒蛾属(Lymantria spp.)、棉潜蛾(Bucculatrix thurberiella)、桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)、地老虎属(Agrotis spp.)、切根虫属(Euxoa spp.)、脏切夜蛾属(Feltia spp.)、埃及金刚钻(Earias insulana)、实夜蛾属(Heliothis spp.)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)、甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae)、小眼夜蛾(Panolis flammea)、斜纹夜蛾(Prodenia litura)、灰翅夜蛾属(Spodoptera spp.)、粉纹夜蛾(Trichoplusia ni)、苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)、菜粉蝶属(Pieris spp.)、禾草螟属(Chilo spp.)、玉米螟(Pyrausta nubilalis)、地中海粉斑螟(Ephestia kuehniella)、大蜡螟(Galleria mellonella)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)、袋谷蛾(Tinea pellionella)、褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)、亚麻黄卷蛾(Cacoecia podana)、烟卷蛾(Capua reticulana)、枞色卷蛾(Choristoneura fumiferana)、葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)、茶长卷蛾(Homona magnanima)、栎绿卷蛾(Tortrix viridana)、Cnaphalocerus spp.；鞘翅目(Coleoptera)，例如，家具窃蠹(Anobium punctatum)、谷蠹(Rhizopertha dominica)、大豆象(Acanthoscelides obtectus)、大豆象(Acanthoscelides obtectus)、北美家天牛(Hylotrupes bajulus)、杨树萤叶甲(Agelastica alni)、马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata)、辣根猿叶甲(Phaedon cochleariae)、叶甲属(Diabrotica spp.)、油菜金头跳甲(Psylliodes chrysocephala)、墨西哥豆瓢虫(Epilachna varivestis)、Atomaria spp.、锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)、花象属(Antho nomus spp.)、谷象属(Sitophilus spp.)、黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)、香蕉根茎象(Cosmopolites sordidus)、甘蓝荚象甲(Ceuthorrhynchus assimilis)、紫苜蓿叶象(Hypera postica)、皮蠹属(Dermestes spp.)、斑皮蠹属(Trogoderma spp.)、圆皮蠹属(Anthrenus spp.)、毛皮蠹属(Attagenus spp.)、粉蠹属(Lyctus spp.)、油菜花露尾甲(Meligethes aeneus)、蛛甲属(Ptinus spp.)、黄蛛甲(Niptus hololeucus)、裸蛛甲(Gibbium psylloides)、拟谷盗属(Tribolium spp.)、黄粉虫(Tenebrio molitor)、叩甲属(Agriotes spp.)、宽胸叩头虫属(Conoderus spp.)、西方五月鳃角金龟(Melolontha melolontha)、马铃薯鳃角金龟(Amphimallon solstitialis)、褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)、稻负泥虫(Oulema oryzae)、稻根象(Lissorhoptrus oryzophilus)；膜翅目(Hymenoptera)，例如，松叶蜂属(Diprion spp.)、实叶蜂属(Hoplocampa spp.)、毛蚁属(Lasius spp.)、小家蚁(Monomorium pharaonis)、胡蜂属(Vespa spp.)；双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、库蚊属(Culex spp.)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)、家蝇属(Musca spp.)、厕蝇属(Fannia spp.)、红头丽蝇(Calliphora erythrocephala)、绿蝇属(Lucilia spp.)、金蝇属(Chrysomyia spp.)、黄蝇属(Cuterebra spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、Hyppobosca spp.、斑潜蝇属(Liriomyza spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、虻属(Tabanus spp.)、Tannia spp.、花园毛蚊(Bibio hortulanus)、瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)、草种蝇属(Phorbia spp.)、藜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)、地中海蜡实蝇(Ceratitis capitata)、橄榄大实蝇(Dacus oleae)、欧洲大蚊(Tipula paludosa)；蚤目(Siphonaptera)，例如，印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；蛛形纲(Arachnida)，例如，中东金蝎(Scorpio maurus)、黑寡妇蜘蛛(Latrodectus mactans)；螨目(Acarina)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)、锐缘蜱属(Argas spp.)、钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)、茶藨瘿螨(Eriophyes ribis)、桔芸锈螨(Phyllocoptruta oleivora)、牛蜱属(Boophilus spp.)、扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、花蜱属(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属(Hyalomma spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、皮螨属(Chorioptes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、跗线螨属(Tarsonemus spp.)、苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)、全爪螨属(Panonychus spp.)、叶螨属(Tetranychus spp.)。

可以借助本文所述的化合物和制剂控制的昆虫包括以下目的昆虫：土栖昆虫：双翅目(Diptera)(例如眼蝇、麦种蝇)、鞘翅目(Coleoptera)(例如叶甲属(Diabrotica)(线虫)、鳞翅目(Lepidoptera)(例如鸣夜蛾)、Blattophtheroidea、多足纲(Myriopoda)。叶虫：Aphidina、鞘翅目(Coleoptera)、短角亚目(Brachycera)、鳞翅目(Lepidotera)、同翅目(Homoptera)、Tysanoptera、Aleurodina、Cicadina、Acasi、Cossina、异翅亚目(Heteroptera)。

还提供了控制昆虫和螨害虫的方法。方法可以包括提供制剂，其具有有效量的如本文所述的至少一种多杀菌素化合物、至少一种的另外的杀虫剂和杀螨剂中、以及至少一种的溶剂或可接受的载体，并且施用有效量的制剂以控制害虫。当制剂为液体时，该方法可以还包括施用有效量的制剂，使得有效量的制剂接触害虫、植物和植物产品、害虫附近和/或植物和植物产品附近。当制剂为粉剂或固体时，施用有效量的制剂可以包括将有效量的组合物置于害虫附近和/或将有效量的组合物置于待保护的植物和植物产品附近。

如本文所述的有效量的多杀菌素化合物或制剂为控制或杀死目标害虫的量。使用率差异很大，且受到目标害虫、目标害虫大小和数量、寄主作物和作物年龄、气候和经济阈值或可接受的损害高度影响。一般来说，典型的使用率设定在约1ppm(1mg a.i./kg谷类)。为了在作物上使用，每公顷使用约25至约200克(0.023和0.184磅/英亩)的活性成分。草坪使用率为88-450克a.i./ha(0.078-0.4磅ai/英亩)。观赏植物使用率为0.046-0.17磅ai/100加仑或55-204ppm。通常存在正温度相关性，导致更高温度下更好的活性。通过添加标称速率的渗透性表面活性剂如作物油，对于一些害虫如潜叶虫和牧草虫的行为表现产生积极影响。

所有的动物都受到这种害虫的侵袭，尽管在脊椎动物宿主中问题最为严重。因此，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可以用于人、家畜(牛、绵羊、猪、山羊、野牛、水牛、鹿、兔、鸡、火鸡、鸭、鹅、鸵鸟等)、马和其他宠物、水貂和为它们皮毛而培养的动物，大鼠，小鼠、其它用于实验室和研究场所的动物、伴侣动物(如狗和猫)、鱼、甲壳动物和其他水生动物。简言之，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可用于处理整个动物范围。

通过使害虫与有效量的如本文所述的多杀菌素化合物接触，在宿主动物上抑制或杀死节肢动物害虫。

用于递送本文所述的化合物和制剂的技术是本领域技术人员公知的。通常，将包含至少一种多杀菌素化合物的本制剂施用于动物的外表面，由此其接触已经存在于宿主上的害虫以及在功效期内到达宿主身体的害虫。通常，将多杀菌素化合物配制成喷雾到动物表面或倾倒至动物表面上的液体制剂。另一种常规处理是“浸渍”，由此基本上将牛浸入含有多杀菌素化合物的稀释溶液中处理牛。对于一些宿主和害虫来说，制剂可以是洒在宿主身上的粉剂，也可以是用于沐浴动物的洗发水或霜剂。猫和狗的颈圈也可以用作将衍生物直接递送到动物表面的方式。

本文所述的化合物和制剂也可以应用于动物经常出现的位置，从而即使直接施用于宿主，害虫也可以由此被化合物接触。可以应用于宠物床品，也可用于地毯。对于牛，可以使用除尘袋。它们位于门口，牛不可避免地与袋子摩擦，使害虫与本化合物接触。

任选地，本发明化合物和制剂可用于控制为牛和其他动物粪便中的害虫的昆虫和蛛形纲动物。化合物和制剂可以口服施用，化合物通过肠道并出现在粪便中。控制粪便中的害虫以间接保护动物不受害虫的侵害。

该制剂可以包含其他活性成分和/或植物或植物产品处理化合物。任选地，该制剂可以包含接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂。示例性的接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂包括衍生自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸糖酯和脂肪酸盐、除虫菊提取物、植物油及其盐、蔬菜植物油及其盐、精油、矿物油、除虫菊提取物及其组合。接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂也可以包括阿弗菌素。本领域技术人员将会理解，本文公开的所得到的含有多杀菌素的组合物和制剂不仅杀虫有效，而且对人类使用也是环境无害和安全的。此外，一些组合物和制剂可能有残留，因为它们在雨中不会从饵料中浸出或轻易洗掉，因此可以在雨天和雨后期间防止昆虫和螨害虫。任选地，组合物和制剂可以表现出协同作用，并且导致比单独的多杀菌素或杀虫剂或杀螨剂处理更好的结果。

本文所述的化合物和制剂可以施用于害虫可能食用的植物的叶子上。另外，这些化合物可以口服或局部使用以控制动物上的害虫。

口服可以使用片剂和动物饲料进行。对于某些动物，如某些猫，最好通过使用直接施用或添加到其食物配给中的可接受的液体制剂来完成施用。口服施用多杀菌素衍生物的特别有用的方法是将其在咀嚼片或零食和动物饲料中施用。

本文所述的多杀菌素化合物和制剂还可用于处理动物以控制节肢动物，即作为动物害虫的昆虫和蛛形纲动物。这些节肢动物害虫通常在外(“ecto”)表面上攻击它们的宿主；控制这种害虫的药剂被称为“杀外寄生物药”。

多杀菌素化合物以本领域技术人员已知的方式配制成而用作杀外寄生物药。通常，制剂将包括如本文所述的化合物和一种或多种生理上可接受的佐剂。制剂包括浓缩形式，其中本发明活性剂以0.001至98.0％的浓度存在，其余的内容物为生理上可接受的载体。此类制剂，特别是含有少于50％本发明化合物的制剂有时可直接使用，但这些制剂也可用其他生理学可接受的载体稀释以形成更稀的处理制剂。后者的制剂可以包含0.001-0.1％的较低浓度的活性剂。

在另一个实施方案中，本发明化合物可有效地与其他杀外寄生物药或anthelmentics联合使用，后者也称作杀内寄生虫药(“endo”＝内部，控制内寄生虫，典型地为扁形动物(platyhelminthes)和线形动物(nemathelminthes))。代表性的此类杀内寄生虫药包括以下：阿巴克丁、阿苯达唑、阿弗菌素、丁萘脒、库马磷、敌敌畏、多拉克丁、依西太尔、非班太尔、芬苯达唑、氟苯达唑、伊维菌素、左旋咪唑、甲苯达唑、米尔倍霉素、莫仑太尔、莫昔克丁、奈托比胺、氯硝柳胺、硝硫氰酯、奥芬达唑、奥苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻嘧啶、Ricombendazole、四咪唑、噻苯唑、氯舒隆、氯生太尔、地芬尼泰、硝碘酚腈、羟氯扎胺、雷复尼特、三氯苯达唑。

代表性的杀外寄生物药包括以下：阿巴克丁、顺式氯氰菊酯、阿米曲士、阿弗菌素、库马磷、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、环丙马秦、溴氰菊酯、敌匹硫磷、氟脲杀、敌噁磷、多拉克丁、氨磺磷、倍硫磷、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟铃脲、伊维菌素、林丹、氯芬奴隆、马拉硫磷、甲氧普烯、美曲膦酯、莫昔克丁、氯菊酯、Phosme、嘧啶磷、烯虫磷、残杀威、鱼藤酮、替美磷、司替罗磷、敌百虫、Zetacypermethrin、B.t.Biotoxins和硼酸。

本文所述的制剂还可以包含与多杀菌素组分组合的一种或多种具有针对待控制的特定体外寄生虫或体内寄生虫的活性的其它化合物、例如合成的拟除虫菊酯、天然的除虫菊酯、有机磷酸酯、有机氯、氨基甲酸酯、foramidines、阿弗菌素、米尔倍霉素、昆虫生长调节剂(包括壳多糖合成抑制剂、保幼激素类似物和保幼激素)、硝基亚甲基、吡啶和吡唑。在一个示例性实施方案中，组合物可以包含额外的接触起效的杀虫剂和/或杀螨剂。取决于使用者的需要，组合物可以用作液体浓缩物、即用型(RTU)液体喷雾剂、粉剂或固体。在使用中，可以将组合物施用于害虫本身、害虫附近和/或需要保护的植物和植物产品附近。

多杀菌素化合物和制剂可用于处理土壤、处理种子或植物繁殖材料、以及浸润和灌溉植物。可以处理以下示例性类型的种子和植物繁殖材料：玉米、谷物(例如小麦、大麦、燕麦、黑麦)、稻、种用马铃薯、棉花、油菜、向日葵、甜菜(例如糖萝卜)、蔬菜种子(例如洋葱、卷心菜、番茄)、(饲料)豆类、花生、大豆、高粱等。

将包含本文所述的活性化合物的颗粒施用到土壤中或土壤上是有利的。合适的应用的例子包括撒播、带、沟和栽植穴应用。

将多杀菌素或其盐在水中乳化或溶解并将其用于灌溉植物是特别有利的。合适应用的例子是喷洒到土壤上、浸湿、即用含有活性化合物的溶液灌溉植物、以及滴灌、并且还用于水培系统、特别是用于蔬菜和观赏植物的生产中。

种子处理适用于控制动物害虫、优选节肢动物和线虫、特别是在农业和森林中发现的昆虫和蛛形纲动物。它们对正常敏感性和抗性物种以及所有或个别发育阶段都有效。

在一些实施方案中，本文所述的多杀菌素化合物和制剂可用于促进或加速哺乳动物的伤口愈合，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用至少一种多杀菌素化合物或其生理学上可接受的衍生物或盐。以这种方式，多杀菌素化合物和制剂可用于制造用于促进或加速包括人在内的动物的伤口愈合的药物。参见例如美国专利号8,536,142。

如本文所用的术语处理是指减少疾病、感染或病症的一种或多种症状的方法。因此，在所公开的方法中，处理可以指疾病、感染或病症的一种或多种症状的严重程度降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。例如，如果与对照相比受试者感染的一种或多种症状或体征减少10％，则认为处理感染的方法是一种处理。如本文所用，对照指未处理的病症。因此，与天然或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或10％至100％之间的任何百分比减少。应该理解的是，处理不一定是指治愈或完全消除疾病、感染、病症或疾病、感染或病症的症状。

如本文所用，提及降低、减少或抑制包括与对照水平相比10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高的改变。这些术语可能包括但不一定必须包括完全消除。

如本文所用，受试者是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人类；非人灵长类动物，例如猿和猴；牛；马；羊；大鼠；小鼠；猪；和山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。

1.下式的多杀菌素化合物或其盐:

其中:

是单键或双键；

A是氢或选自取代的或未被取代的羰基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

B选自取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

C是O或NH；

R¹不存在或选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；

R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基、取代的或未被取代的烷氧基、取代的或未被取代的芳基氧基、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基；且

R⁵是氢、卤素、羟基、取代的或未被取代的氨基、取代的或未被取代的硫基或取代的或未被取代的烷氧基；且

R⁶是取代的或未被取代的烷基或取代的或未被取代的芳基、

其中任选地R¹和R²或R³和R⁴结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

2.段1的多杀菌素化合物，其中A包含福洛氨糖。

3.段1或2的多杀菌素化合物，其中B包含鼠李糖或(2R,5S)-4-乙氧基-3,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基基团或(2R,5S)-3,4,5-二甲氧基-6-甲基噁烷-2-基基团。

4.段1-3中任一项的多杀菌素化合物，其中R¹不存在或选自取代的或未被取代的C_1-6烷基和芳基，且其中R²、R³和R⁴各自独立地选自取代的或未被取代的C_1-6烷基和芳基。

5.段1-3中任一项的多杀菌素化合物，其中R¹和R²结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

6.段1-3中任一项的多杀菌素化合物，其中R³和R⁴结合形成取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的环烯基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的杂环烯基、取代的或未被取代的芳基和取代的或未被取代的杂芳基。

7.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中R⁵是氢和R⁶是乙基。

8.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-A表示的式:

9.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R³和R⁵是氢；且R⁶是乙基。

10.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-B表示的式:

11.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R⁴和R⁵是氢；且R⁶是乙基。

12.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-C表示的式:

13.段1-4或6中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R⁶是乙基，且R³和R⁴连接形成环戊酮环或环戊烯酮环，所述环戊酮环或环戊烯酮环任选地被R⁷取代，其中R⁷是氢、烷基、嘧啶基和/或取代的或未被取代的苯基。

14.段1的的多杀菌素化合物，其具有由结构I-D表示的式:

其中R⁷是氢、烷基、嘧啶基和/或取代的或未被取代的苯基。

15.段1-4或6中任一项的多杀菌素化合物，其中B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在；R²、R³和R⁵是氢；且R⁴是氢或甲基；R⁶是乙基，且其中A是福洛氨糖衍生物，其包含福洛氨糖氮基团上的一个或两个甲基，所述甲基被以下取代：取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的醛、取代的或未被取代的苄基或取代的或未被取代的苯甲酰基。

16.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-E:

或由结构I-E’表示的式:

其中A是福洛氨糖衍生物，其包含福洛氨糖氮基团上的一个或两个甲基，所述甲基被以下取代：取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基、取代的或未被取代的杂环烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的杂芳基、取代的或未被取代的醛、取代的或未被取代的苄基或取代的或未被取代的苯甲酰基。

17.段1-4或6中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R⁶是乙基，且R³和R⁴连接形成任选地被R⁸取代的δ-戊内酯环，其可任选包含双键，其中R⁸是烷基、取代的或未被取代的苯基、嘧啶基或噻吩基。

18.段1-4或6中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-F表示的式:

其中R⁸是烷基、取代的或未被取代的苯基、嘧啶基或噻吩基。

19.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R³和R⁴之一是羰基，R³和R⁴中另一个是烷氧基或羟基，且R⁶是乙基。

20.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-G:

或由结构I-G’表示的式:

其中不是羰基的R³和R⁴之一是烷氧基或羟基。

21.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹不存在，R²和R⁵是氢，R³和R⁴之一是取代的三唑，R³和R⁴中另一个选自氢、羟基和卤素，R⁶是乙基，且R⁹选自烷基、噻吩、三甲基硅氧基、C₁-C₄甲酯、取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个R⁹取代基，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯，且其中所述取代的苯基三唑可以具有一个或多个取代基，其包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、苯基和氨基。

22.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-H:

或由结构I-H’表示的式:

其中不是取代的三唑的R³和R⁴之一选自氢、羟基和卤素；且R⁹选自烷基、噻吩、三甲基硅氧基、C₁-C₄甲酯、取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个R⁹取代基，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯，且其中所述取代的苯基三唑可以具有一个或多个取代基，其包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、苯基和氨基。

23.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其中A是福洛氨糖；B是3,4,5-三甲氧基鼠李糖；C是O；R¹、R³和R⁵是氢，R⁴是氢或甲基，R⁶是乙基，且其中R²是烷基、烯基或取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个取代基，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯。

24.段1-4中任一项的多杀菌素化合物，其具有由结构I-I：

或结构I-I’表示的式:

其中R²是烷基、烯基或取代的或未被取代的苯基，其中所述取代的苯基可以具有一个或多个取代基，其包括但不限于卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或酯.

25.制剂，其包含至少一种段1-24中任一项的多杀菌素化合物和可接受的载体。

26.段25的制剂，其还包含至少一种另外的活性成分。

27.段25或26的制剂，其还包含至少一种植物或植物产品处理化合物。

28.段26的制剂，其中所述至少一种另外的活性成分包含杀虫剂或杀螨剂。

29.段28的制剂，其中所述杀虫剂是接触起效的杀虫剂。

30.段28的制剂，其中所述杀螨剂是接触起效的杀螨剂。

31.一种控制害虫的方法，其包括使害虫与有效量的段1-24中任一项的多杀菌素化合物或段25-30中任一项的制剂接触。

32.段31的方法，其中所述害虫是昆虫。

33.段31的方法，其中所述害虫是蛛形纲动物。

34.段31的方法，其中所述害虫是线虫。

35.一种包括对天然多杀菌素或多杀菌素类似物使用取代修饰来制备四环多杀菌素化合物的方法。

36.段35的方法，其中取代修饰选自Meerwein芳基化、Schwartz氢化锆化、Woehl-Ziegler溴化、Prius反应和Wacker氧化。

下面的实施例旨在进一步说明本文所述的方法和化合物的某些方面，并且不旨在限制权利要求的范围。

实施例

实施例1:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

在氮气下向多杀菌素A(200mg，0.27mmol)和碘-苯(111mg，0.54mmol)在三乙胺(5mL)中的混合物中加入醋酸钯(6.1mg，0.027mmol)。将该混合物在100℃在氮气下搅拌过夜。将该混合物减压蒸发至干燥。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(24mg，TFA盐，收率10.9％)，为油状物。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.27(s,1H),7.34-7.31(m,3H),7.22-7.20(m,3H),5.59(s,1H),4.70(s,1H),4.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),4.25-4.21(m,1H).LCMS:m/z 808.5[M+H]⁺。

实施例2:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

在氮气下向多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和1-氯-4-碘-苯(980mg，4.11mmol)在三乙胺(15mL)中的混合物中加入醋酸钯(76mg，0.34mmol)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(60mg，收率5％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),5.61(s,1H),4.77(s,1H),4.67-4.64(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.86(s,1H),3.18-3.12(m,3H),2.64(dd,J＝12.8,2.8hz,1H),2.50-2.44(m,1H),2.20-2.15(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS:m/z 842.5[M+H]⁺。

实施例3:(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-4-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

向多杀菌素A(500mg，0.68mmol)和1-氯-3-碘-苯(488mg，2.05mmol)在三乙胺(10mL)中的混合物中加入醋酸钯(45mg，0.20mmol)。将该混合物在100℃在氮气下搅拌过夜，冷却至室温，并减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(46mg，收率8％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.29-7.14(m,4H),6.89(s,1H),5.59(s,1H),4.75(s,1H),4.67-4.54(m,2H),4.37-4.30(m,1H),3.82(s,1H),3.14-3.07(m,3H),2.96-2.70(m,7H),2.63(dd,J＝12.9,2.7Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),2.20-2.08(m,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z 842.5[M+H]⁺。

实施例4:

(2S,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

向多杀菌素A(500mg，0.68mmol)和1-氯-3-氟-苯(453mg，2.05mmol)在三乙胺(10mL)中的混合物中加入醋酸钯(45mg，0.20mmol)。将该混合物在100℃在氮气下搅拌过夜，冷却至室温，并减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在真空下蒸发，并将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(40mg，收率7％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.32-7.25(m,1H),7.06-6.88(m,4H),5.60(s,1H),4.75(s,1H),4.67-4.54(m,2H),4.37-4.30(m,1H),3.83-3.82(m,1H),3.18-3.07(m,3H),2.20-2.11(m,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).LCMS:m/z 826.5[M+H]⁺。

实施例5:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

在氮气下向联甲基吡啶(70mg，0.38mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)。将该混合物在室温搅拌30min，随后加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(312mg，2.06mmol)。向烧瓶通入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(110mg，13％收率)，为米黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.13(s,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),5.49(s,1H),4.61(s,1H),4.49-4.43(m,1H),4.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.62(m,1H),3.06-3.02(m,1H),2.86(t,J＝9.6Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),2.72(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),2.44-2.39(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.77-0.73(m,1H),0.69(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 838.5[M+H]⁺。

实施例6和7:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(实施例6)和

(2R,3aR,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(实施例7)的合成

在室温向多杀菌素A(10.0g，13.66mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入BH₃.SMe₂(10M，10.0mL，0.1mol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该反应溶液用水(40mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(200mL x 2)。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物溶于乙腈(200mL)和水(20mL)中，用H₂O₂(30％，在水中，20mL)和NaOH水溶液(3M，10mL)处理。将该混合物在室温搅拌2h，然后在0℃用NaHSO₃水溶液(15mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷萃取(2 x 200mL)，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)，得到异构体的混合物(5.9g)，将0.5g该混合物进一步经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。

实施例6(25mg):

部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.83(s,1H),4.84(s,1H),4.66(m,1H),4.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.26(m,1H)。

实施例7(40mg):

部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.84(s,1H),4.83(s,1H),4.66(m,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(m,1H),4.08(d,J＝0.4Hz,1H),3.00(m,1H)。

实施例8:

(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

步骤1-在0℃向多杀菌素A(3.0g，4.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入m-CPBA(2.18g，12.3mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌1.5小时。向该混合物中加入饱和的NaHSO₃水溶液(100mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(100mL x 2)。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.35g白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃,):δ6.58(s,1H),4.85(1H,s),4.67-4.65(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.12(t,J＝9.6Hz,1H),2.61-2.56(m,1H),2.43(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 748.0[M+H]⁺。

步骤2-向PhSeSePh(1.5g，4.7mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入硼氢化钠(358mg，9.4mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入来自以上步骤1的白色固体(2.3g，3.1mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到1.75g白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃,):δ7.64-7.62(m,2H),7.30-7.28(m,3H),6.73(s,1H),4.83(1H,s),4.65-4.63(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.26-4.23(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.31-3.25(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.01(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.94-2.89(m,1H),2.43(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),2.35-2.28(m,7H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 905.9[M+H]⁺。

步骤3–将来自以上步骤2的白色固体(749mg，0.83mmol)、Ph₃SnH(871mg，2.5mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN；6mg,0.04mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在130℃搅拌0.5小时。将该混合物用水(100mL)淬灭。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(390mg，63％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃,):δ6.81(s,1H),4.84(1H,s),4.64-4.60(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.24-4.21(m,1H),4.15-4.14(m,1H),3.30-3.27(m,2H),3.14-3.07(m,2H),1.16(d,J＝6.9,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 750.5[M+H]⁺。

实施例9和10:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4,7,15-三酮(9)和

(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮(10)

向实施例6和7的混合物(2.0g，2.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(4.0g，10.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(3 x 30mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗制的产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到化合物实施例9(150mg)和实施例10(100mg)，为白色固体。

实施例9:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):6.68(s,1H),4.82(s,1H),4.68(br,1H),4.41-4.39(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.34-3.19(m,3H),3.12-2.86(m,3H),2.64-2.58(m,1H),2.48-2.36(m,3H),2.31-2.22(m,9H),2.11-1.73(m,6H),0.80-0.76(t,J＝8Hz,3H)。LC-MS:m/z 748.3[M+H]⁺。

实施例10:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):6.60(s,1H),4.83(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.41-4.28(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.14-3.09(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.46-2.36(m,2H),2.30-2.19(m,8H),2.04-1.93(m,3H),1.15-0.99(m,5H),0.82-0.78(t,J＝7.8Hz,3H)。LC-MS:m/z 748.3[M+H]⁺。

实施例11:

(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4-乙氧基-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

向实施例8(437mg,0.58mmol)、EtI(2.7g，17.4mmol)和醋酸银(390mg，2.3mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入t-BuOK(261mg，2.3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌4天。将该混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并过滤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(13mg，收率3％)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃,):δ6.81(s,1H),4.84(1H,s),4.63-4.60(m,1H),4.45-4.43(m,1H),4.22-4.20(m,1H),3.65-3.44(m,16H),3.34-3.22(m,3H),3.16-3.08(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 778.5[M+H]⁺。

实施例12:

(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-5-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

向双(芳基)苊醌(acenaphthequinone)二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。将该混合物在室温搅拌30min，随后加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和苯基硼酸(251mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，9.9％收率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.42-7.26(m,5H),7.15(s,1H),5.73(s,1H),4.92(s,1H),4.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.60-4.54(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.64-3.60(m,2H),3.58(s,1H),2.68-2.63(m,1H),2.31(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),1.84-1.78(m,1H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS:m/z 808.5[M+H]⁺。

实施例13:

(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4,4-二氯-16-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-20-乙基-15-甲基-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-21-氧杂五环[11.10.0.0²,¹¹.0³,⁵.0⁶,¹⁰]二十三-12-烯-14,22-二酮的合成

向在三颈烧瓶中的三乙基苄基氯化铵(15mg)在15mL氯仿中的冷溶液中加入多杀菌素A(500mg，0.68mmol)。将该混合物搅拌10分钟，并历经5分钟小心地加入50％氢氧化钠溶液(820mg)。将得到的混合物在10℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，将其进一步经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(162mg，27.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.00(s,1H),5.35(m,2H),4.88-4.84(m,1H),4.80(s,1H),4.59-4.57(m,1H),4.52-4.50(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.73-3.69(m,1H)。LC-MS:m/z 862.4[M+H]⁺。

实施例14:

(4S,5R,7R,9S,12R,13S,17S,21S,22R)-21-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-17-乙基-22-甲基-7-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-16-氧杂五环[11.10.0.0¹,³.0⁴,¹².0⁵,⁹]二十三-10-烯-15,23-二酮的合成

将三甲基碘化亚砜(90mg，0.41mmol)在干燥的二甲基亚砜(DMSO，2mL)中的溶液用氢化钠(60％，在矿物油中，14mg，0.35mmol)处理。将该混合物在室温搅拌2小时。向该混合物中加入多杀菌素A(200mg，0.27mmol)在DMSO/四氢呋喃(4mL，1/1，v/v)中的溶液。将得到的混合物再搅拌2小时，然后浓缩。将残余物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(140mg，收率68.9％)，为白色固体。部分¹H NMR(丙酮-d₆,300MHz):δ5.85(m,2H),4.82(s,1H),4.53-4.51(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.01(t,J＝9.6Hz,1H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS:m/z 746.5[M+H]⁺。

多杀菌素(Spinsyn)衍生物上的Pauson-Khand反应的一般方法

实施例15:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-5-(4-氟苯基)-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮的合成

在氮气下向1-乙炔基-4-氟-苯(331mg，2.73mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入八羰基二钴(0.93g，2.72mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。向得到的混合物中加入一氧化碳，并在110℃在一氧化碳气氛下加热36小时。将该反应溶液用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(50mL x 2)。将合并的有机层经碳酸钾干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝2/100)和手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，7.9％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.73-7.68(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),4.85(s,1H),4.67-4.58(m,1H),4.44-4.36(m,2H),3.77-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,13H),3.20-3.08(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.55-2.39(m,3H),2.25(s,6H),2.20-2.12(m,1H),2.01-1.9(m,24H),1.34-1.18(m,12H),1.14-1.03(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 879.8[M+H]⁺。

实施例16:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-(嘧啶-5-基)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮的合成

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A使用1-乙炔基-嘧啶得到30mg实施例16，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ9.19(s,1H),9.08(s,2H),7.91(s,1H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.68-4.58(m,1H),4.46-4.37(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.60-3.36(m,15H),3.21-3.10(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.54-2.47(m,3H),2.26-2.16(m,8H),2.02-1.03(m,36H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 863.8[M+H]⁺。

实施例17:

4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-4,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-5-基]苄腈的合成

根据为化合物实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A使用1-乙炔基-4-氰基-苯得到40mg实施例15，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.85(d,J＝8.4Hz,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),4.85(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.45-4.37(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.58-3.36(m,15H),3.19-3.09(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.55-2.41(m,3H),2.28-2.14(m,8H),2.02-1.03(m,24H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 886.8[M+H]⁺。

实施例18:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-苯基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮的合成

根据对于化合物实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A使用1-乙炔基-苯得到40mg实施例18，为白色固体。

部分¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ7.72-7.70(m,3H),7.41-7.34(m,3H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.45-4.39(m,2H),3.74-3.69(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.70-2.68(m,1H),2.54(dd,J＝13.6,2.8Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),2.27(s,6H),2.19-2.13(m,1H),0.80(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS:m/z861.9[M+H]⁺。

实施例19:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-苯基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-4,16,24-三酮的合成

将实施例18(100mg，0.12mmol)和钯碳(10mg)在甲醇(10mL)中的混合物在氢气下在室温搅拌过夜。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，12.5％收率)，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.35-7.19(m,5H),4.89-4.79(m,2H),4.44-4.29(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.58-3.39(m,19H),3.12(t,J＝9.2Hz,1H),2.47-1.17(m,42H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 865.9[M+H]⁺。

中间体1:

(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

在氮气下将多杀菌素A(10.0g，13.7mmol)和乙酸钠(5.6g，68.5mmol)在80％甲醇-水(200mL)中的混合物加热至47℃。然后一次性加入I₂(5.2g，20.6mmol)，并通过加入1N NaOH将pH调节至保持在8-9之间。2.5h后，经LC-MS监测反应完成。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液(400mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到单脱-N-甲基多杀菌素A(6.0g，61.2％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.77(s,1H),5.88(d,J＝10.0Hz,1H),5.80(m,1H),4.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),4.46(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),3.31-3.24(m,2H),3.15-3.09(m,2H),3.03-3.01(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.42(s,3H),2.39(m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.18-2.11(m,3H),1.95-1.90(m,2H),0.96-0.86(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z717.9[M+H]⁺。

实施例20:

(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

向中间体1(300mg，0.42mol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入n-PrBr(78mg，0.63mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，32.1％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.05(s,1H),5.92-5.85(m,2H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.07(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.90-2.84(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.48-2.32(m,4H),2.20-2.14(m,6H),2.00-1.91(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.91(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 759.9[M+H]⁺。

实施例21:

(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

使用普通中间体1、方法A制备实施例21。向中间体1(300mg，0.42mol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入BnBr(108mg，0.63mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，23.6％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.35-7.27(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.05(s,1H),5.92-5.85(m,2H),4.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.57-3.30(m,16H),3.07(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.78(d,J＝12.8Hz,3H),2.45(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.39-2.25(m,2H),2.18-2.12(m,4H),0.98-0.87(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 807.9[M+H]⁺。

实施例22:

(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙-2-烯-1-基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

使用实施例20的方法制备实施例22。向中间体1(300mg，0.42mol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入烯丙基溴(76mg，0.63mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，31.5％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.05(s,1H),5.92-5.74(m,3H),5.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),2.78(d,J＝13.6Hz,4H),2.45(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.39-2.33(m,1H),2.27-2.14(m,6H),2.00-1.91(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.96-0.91(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 757.9[M+H]⁺。

实施例23:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基丙酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例23。向丙酸(56mg，0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，37.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.94(s,1H),5.79-5.73(m,2H),4.70(d,J＝1.6Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.47-4.41(m,1H),4.20(q,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),2.94(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.86(t,J＝9.2Hz,1H),2.83-2.80(m,1H),2.36-2.18(m,4H),2.06-1.97(m,1H),1.87-1.80(m,2H),0.94-0.88(m,5H),0.85-0.75(m,1H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z774.0[M+H]⁺。

实施例24:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N,2-二甲基丙酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例24。向异丁酸(56mg，0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，30.3％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.09(s,1H),5.94-5.88(m,2H),4.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.69-4.56(m,2H),4.35(q,J＝6.4Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.08(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.04(t,J＝9.2Hz,1H),2.98-2.81(m,5H),2.75(s,1H),2.52-2.46(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.00-0.93(m,1H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 787.9[M+H]⁺。

实施例25:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基-2-丙基戊酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例25。向2-丙基戊酸(91mg，0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，28.2％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.07(s,1H),5.92-5.86(m,2H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.69-4.56(m,2H),4.35(q,J＝6.4Hz,1H),3.92-3.82(m,1H),3.60-3.30(m,16H),3.07(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.21-2.17(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 843.9[M+H]⁺。

实施例26:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-2-丁基-N-甲基辛酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例26。向2-丁基辛酸(126mg，0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，32.6％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.94(s,1H),5.79-5.73(m,2H),4.70(d,J＝1.6Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.20(q,J＝6.4Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),2.94(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),2.84-2.61(m,8H),2.35-2.31(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.07-1.97(m,1H),0.82-0.72(m,7H),0.68(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 901.5[M+H]⁺。

实施例27:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基辛酰胺的合成。

使用中间体1、根据方法B制备实施例27。向正辛酸(91mg，0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(115mg，32.5％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.94(s,1H),5.79-5.73(m,2H),4.70(d,J＝1.6Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.47-3.16(m,16H),2.95(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),2.78-2.72(m,3H),.35-2.31(m,1H),2.26-2.16(m,3H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 843.9[M+H]⁺。

实施例28:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基十二酰胺的合成。

使用中间体1、根据方法B制备实施例28。向月桂酸(126mg,0.63mmol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(319mg，0.84mmol)和中间体1(300mg，0.42mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，31.8％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.94(s,1H),5.79-5.72(m,2H),4.70(d,J＝1.6Hz,1H),4.57-4.41(m,2H),4.20(q,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),2.94(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.87(t,J＝9.2Hz,1H),2.83-2.65(m,5H),2.60(s,1H),2.35-2.31(m,1H),2.28-2.14(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.06-0.93(m,9H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 901.4[M+H]⁺。

实施例29:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例29。向中间体1(300mg，0.42mol)和DIPEA(108mg，0.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(89mg，0.63mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(3 x 30mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，29.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.33-7.23(m,5H),6.95-6.91(m,2H),5.80-5.70(m,2H),4.70(s,1H),4.55-4.40(m,2H),4.20-4.16(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.97-2.67(m,8H),2.60(s,1H),2.35-2.29(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.12-0.92(m,9H),0.82-0.73(m,1H),0.70-0.63(m,3H)；LCMS:m/z 822.0[M+H]⁺。

实施例30:

5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代-六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]-N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基戊酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例30。向D-生物素(205mg，0.84mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(424mg，1.12mmol)和中间体1(400mg，0.56mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 30mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，37.9％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.07(s,1H),6.15(d,J＝6.8Hz,1H),5.93-5.87(m,3H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),4.61-4.49(m,2H),4.35-4.30(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.74-2.69(m,2H),2.48-2.35(m,4H),0.96-0.88(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 943.8[M+H]⁺。

实施例31:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-3',6'-二羟基-N-甲基-3-氧代-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-甲酰胺的合成

使用中间体1、根据方法B制备实施例31。向5-羧基荧光素(318mg，0.84mmol)和DIPEA(144mg，1.12mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(424mg，1.12mmol)和中间体1(400mg，0.56mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 30mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(90mg，15.0％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ9.14(brs,1H),7.95(d,J＝11.6Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.37(t,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝12.0Hz,1H),6.76-6.72(m,4H),6.64-6.61(m,2H),5.92-5.85(m,2H),4.83(s,1H),4.69-4.55(m,2H),4.33(s,1H),4.01-3.91(m,1H),2.46(d,J＝12.8Hz,1H),2.40-2.34(m,1H),2.19-1.87(m,6H),0.96-0.77(m,5H)；LCMS:m/z 1075.7[M+H]⁺。

实施例32:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯的合成

使用中间体1、根据方法A制备实施例32。在0℃向中间体1(1.0g，1.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.48mL，2.78mmol)和Alloc-Cl(0.22mL，2.09mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将该混合物用H₂O处理，并用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(792mg，71％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),5.96-5.79(m,3H),5.29(d,J＝13.2Hz,2H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.85(s,1H),4.68-4.58(m,3H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.56(s,3H),3.50(s,6H),3.46(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.02-3.01(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.79(s,3H),2.41(d,J＝12.4Hz,1H),2.30-2.16(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 819[M+NH₄]⁺。

中间体2:

(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

在氮气下将多杀菌素D(5g，6.7mmol)和乙酸钠(2.7g，33.5mmol)在80％甲醇-水(100mL)中的混合物加热至47℃。一次性加入碘(2.6g，10.1mmol)，并通过加入1N NaOH将pH保持在8-9之间。2.5h后，经LC-MS监测反应完成。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(3.0g，61.2％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.76(s,1H),5.48(s,1H),4.86(d,J＝1.6Hz,1H),4.69-4.63(m,1H),4.46(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.32-4.28(m,1H),3.66-3.40(m,15H),3.30-3.24(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.43(s,3H),2.39(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),2.30-2.10(m,4H),1.95-1.90(m,2H),1.73(s,3H),1.03-0.96(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 732.2[M+H]⁺。

实施例33:(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据方法A:向中间体2(100mg，0.14mol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入n-PrBr(26mg，0.21mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(37mg，34.7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.03(s,1H),5.54(s,1H),4.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.07(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.80-2.75(m,3H),2.45-2.33(m,4H),2.18-2.12(m,6H),2.00-1.91(m,2H),0.96-0.91(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 773.9[M+H]⁺。

实施例34:

(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-[苄基(甲基)氨基]-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4,14-二甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

使用中间体2和方法A制备实施例34。向中间体2(100mg，0.14mol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入BnBr(36mg，0.21mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，26.1％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.35-7.27(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.05(s,1H),5.54(s,1H),4.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.07(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.80-2.75(m,4H),2.45(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.39-2.25(m,2H),2.18-2.12(m,4H),0.98-0.87(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 821.9[M+H]⁺。

实施例35:

(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-[甲基(丙-2-烯-1-基)氨基]噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮的合成

使用中间体2和方法A制备实施例35。向中间体2(100mg，0.14mol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入烯丙基溴(25mg，0.21mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，33.2％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.04(s,1H),5.84-5.74(m,1H),5.54(s,1H),5.17(d,J＝16.8Hz,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.68-4.63(m,1H),4.47(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.33(q,J＝6.4Hz,1H),3.15-2.95(m,4H),2.92-2.86(m,1H),2.80-2.75(m,4H),2.45(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.39-2.33(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.74(s,3H),0.96-0.91(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 771.9[M+H]⁺。

实施例36:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基丙酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例36:向丙酸(19mg，0.21mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，31.8％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.93(s,1H),5.41(s,1H),4.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.74-3.70(m,1H),,2.94(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.86(t,J＝9.2Hz,1H),2.83-2.60(m,6H),2.36-2.18(m,4H),2.06-1.97(m,1H),0.85-0.75(m,1H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 788.1[M+H]⁺。

实施例37:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N,2-二甲基丙酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例37。向异丁酸(19mg，0.21mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，29.2％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.93(s,1H),5.42(s,1H),4.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.75-3.66(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.88-1.61(m,7H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 801.9[M+H]⁺。

实施例38:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基-2-丙基戊酰胺

使用中间体2和方法B制备实施例38。向2-丙基戊酸(30mg，0.21mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(35mg，28.5％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.06(s,1H),5.55(s,1H),4.85(d,J＝1.6Hz,1H),4.67-4.55(m,2H),4.32(q,J＝6.4Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.08(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.02(t,J＝9.2Hz,1H),2.97-2.75(m,7H),2.49-2.44(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.05-1.75(m,7H),0.90-0.65(m,6H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 857.9[M+H]⁺。

实施例39:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-2-丁基-N-甲基辛酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例39。向2-丁基辛酸(42mg，0.21mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(115mg，30.7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.93(s,1H),5.41(s,1H),4.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.54-4.42(m,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),2.95(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),2.84-2.61(m,7H),2.33-2.29(m,1H),2.09-2.01(m,1H),0.82-0.72(m,7H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 915.5[M+H]⁺。

实施例40:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基辛酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例40。向正辛酸(30mg，0.21mmol)和DIPEA(26mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(95mg，27.0％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.92(s,1H),5.41(s,1H),4.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.47-3.18(m,17H),2.95(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),0.67(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 857.9[M+H]⁺。

实施例41:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基十二酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例41。向月桂酸(42mg，0.21mmol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中加入HATU(106mg，0.28mmol)和中间体2(100mg，0.14mol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 20mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(105mg，28.1％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ6.93(s,1H),5.42(s,1H),4.73(d,J＝1.6Hz,1H),4.52-4.41(m,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),2.95(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.89(t,J＝9.2Hz,1H),2.68-2.63(m,3H),2.60(s,1H),2.33-2.17(m,3H),2.09-2.01(m,1H),1..22-1.16(m,21H),0.77-0.74(m,3H),0.68(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 916.4[M+H]⁺。

实施例42:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-9-乙基-4,14-二甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺的合成

使用中间体2和方法B制备实施例42。向中间体2(100mg，0.14mol)和DIPEA(36mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(30mg，0.21mmol)。然后将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(3 x 10mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，26.3％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.33-7.23(m,5H),6.94-6.90(m,2H),5.40(s,1H),4.72(s,1H),4.52-4.40(m,2H),4.20-4.16(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.78-2.60(m,6H),2.33-2.20(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.70(m,4H),1.60(s,3H),0.70-0.63(m,3H)；LCMS:m/z 836.0[M+H]⁺。

中间体3:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的合成

使用中间体1、方法A制备中间体3。在0℃向中间体1(5.0g，6.97mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.58mL，9.06mmol)和Fmoc-Cl(1.99g，7.67mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将该混合物用水淬灭，并用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(5.4g，83％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),6.78(d,J＝6.8Hz,1H),5.91-5.81(m,2H),4.86(s,1H),4.72-4.67(m,1H),4.48-4.42(m,2H),4.34-4.21(m,2H),3.56(s,3H),3.50(s,6H),3.32-3.28(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.89-2.87(m,1H),2.74(d,J＝5.6Hz,3H),2.42-2.38(m,1H),2.30-2.18(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝5.6Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z958[M+NH₄]⁺。

中间体4:

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2R,3aS,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸丙-2-烯-1-基酯的合成

使用中间体1、方法A制备中间体4。在0℃向中间体1(1.0g，1.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.48mL，2.78mmol)和Alloc-Cl(0.22mL，2.09mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。将该混合物用水处理，并用二氯甲烷萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(792mg，71％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),5.96-5.79(m,3H),5.29(d,J＝13.2Hz,2H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.85(s,1H),4.68-4.58(m,3H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.56(s,3H),3.50(s,6H),3.46(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.02-3.01(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.79(s,3H),2.41(d,J＝12.4Hz,1H),2.30-2.16(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z819[M+NH₄]⁺。

中间体5和6:

乙酸(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-5,5-二氯-21-乙基-16-甲基-4,15,23-三氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯

和乙酸(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-4,4-二氯-21-乙基-16-甲基-5,15,23-三氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

将多杀菌素A(10g，13.7mmol)和硫酸(0.1N，300mL)的混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物过滤，并用5％碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。将固体在真空下干燥至干，得到产物(6.1g，收率75.0％)，为白色固体。LCMS:m/z 591.0[M+H]⁺。

向产物(6.1g，10.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入Ac₂O(2.1g，20.5mmol)和三乙胺(2.3g，22.5mmol)。将该混合物在40℃搅拌18h。将该混合物用5％碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(100mL x 3)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-20/1)，得到中间体产物，为位置异构体的混合物(5.9g，收率92.1％)，为黄色固体。LCMS:m/z650.2[M+NH₄]⁺。

在氮气下向中间体产物(5.9g，9.3mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入Zinc-Cu偶联物(couple)(2.2g，17.1mmol)。在0℃搅拌10min后，历经1.5h加入在四氢呋喃(10mL)中的三氯乙酰氯(3.4g，18.66mmol)和在四氢呋喃(10mL)中的POCl₃(1.85g，12.13mmol)。然后将该混合物加热至回流过夜。将该混合物用5％碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭，并用EA(100mL x 4)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1-1/1)，得到标题化合物中间体5和6的粗混合物(3.2g，收率46.2％)，为黄色油状物。LCMS:m/z 760.1[M+NH₄]⁺。

中间体7和8:

乙酸(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-16-甲基-4,15,23-三氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯和乙酸(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-16-甲基-5,15,23-三氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

向中间体5和6(3.2g，4.3mmol)在甲醇(40mL)中的粗混合物中加入Zinc-Cu偶联物(1.22g，9.48mmol)和氯化铵(0.34g，6.5mmol)。将该混合物在65℃搅拌3h。将该混合物用5％碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，随后经制备型手性柱纯化，得到中间体7(960mg)和中间体8(230mg)，为白色固体。

中间体7:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),5.05-5.00(m,1H),4.86(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.59-3.34(m,16H),3.17-3.09(m,2H),3.00(br,1H),2.75-2.67(m,2H),2.41-2.23(m,3H),2.10(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.15(d,6.8Hz,1H),0.97-0.92(m,1H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 692.2[M+NH₄]⁺。

中间体8:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.79(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.86(s,1H),4.68-4.66(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.60-3.47(m,13H),3.35-3.12(m,5H),2.98-2.94(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.50-2.39(m,2H),2.30-2.24(m,1H),2.16-2.11(m,4H),1.99-1.95(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 692.2[M+NH₄]⁺。

中间体9和10:

乙酸(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-乙基-17-甲基-5,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4,23-二氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-18-基酯(中间体9)和

乙酸(1S,2R,8R,10S,12S,13S,17R,18S,22S)-22-乙基-17-甲基-5,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6,23-二氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-18-基酯(中间体10)的合成

在0℃向中间体7和中间体8(1.5g，2.22mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中加入m-CPBA(1.14g，6.66mmol)和Na₂HPO₄(0.63g，4.44mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48h。向该混合物中加入饱和的Na₂SO₃水溶液(30mL)，并将该混合物在室温搅拌2h。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(60mL x 2)。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化和制备型手性柱，得到中间体9(360mg)和中间体10(90mg)，为白色固体。

中间体9:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.76(s,1H),5.06-5.02(m,1H),4.83(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.48(t,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),3.27(s,1H),3.15-2.98(m,4H),2.81-2.75(m,1H),2.50-2.33(m,4H),2.08(s,3H),2.04-1.98(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 707.9[M+NH₄]⁺。

中间体10:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.74(s,1H),5.09-5.06(m,1H),4.86(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.41-4.34(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.14(t,J＝9.2Hz,1H),3.00-2.92(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.50-2.33(m,4H),2.27-2.22(m,1H),2.09(s,3H),2.06-1.98(m,1H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 707.9[M+NH₄]⁺。

中间体11:

(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-17-羟基-16-甲基-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-4,15,23-三酮的合成

向中间体7(500mg，0.74mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入碳酸钾(200mg，1.48mmol)。在室温搅拌2h后，将该反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(220mg，收率47.0％)，为白色固体。

部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.78(s,1H),4.86(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.72-3.68(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.40-2.23(m,3H),2.08-2.03(m,1H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 649.9[M+NH₄]⁺。

中间体12:

(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-17-羟基-16-甲基-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-5,15,23-三酮的合成

向中间体8(230mg，0.34mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(94mg，0.68mmol)。在室温搅拌2h后，将该反应用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，收率37.2％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.78(s,1H),4.86(s,1H),4.72-4.65(m,1H),4.38-4.32(m,1H),3.86-3.83(m,1H),2.97(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),2.73-2.65(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.11(m,1H),2.00-1.94(m,1H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 649.9[M+NH₄]⁺。

中间体13和14:

(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,21S)-21-乙基-16-甲基-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-4,15,17,23-四酮(中间体13)，和(1S,2R,3R,6S,7R,9S,11R,12S,16R,21S)-21-乙基-16-甲基-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0²,¹².0³,⁶.0⁷,¹¹]二十四-13-烯-5,15,17,23-四酮(中间体14)的合成

向中间体11(200mg，0.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入DMP(200mg，0.45mmol)。在室温搅拌2h后，将该反应用饱和的Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭。将水层用二氯甲烷萃取(30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物中间体13(89mg，收率44％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.90(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.32-4.18(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.54-3.39(m,14H),3.27-3.08(m,2H),3.16(t,J＝9.6Hz,1H)；2.91-2.86(m,2H),2.64-2.51(m,3H),2.41-2.20(m,4H),2.05-2.00(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 647.9[M+NH₄]⁺。

在为中间体13的合成所述的类似的操作下由中间体12制备中间体14。

中间体14:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.93(s,1H),4.91-4.85(m,2H),4.36-4.21(m,2H),3.59-3.41(m,14H),3.30-3.21(m,2H),3.15(t,J＝9.4Hz,1H)；2.96-2.93(m,2H),2.69-2.56(m,3H),2.45-2.25(m,4H),2.08-2.00(m,1H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z648.0[M+NH₄]⁺。

中间体15:

(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-17-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-21-乙基-16-甲基-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-4,15,23-三酮的合成

在0℃历经2h向化合物中间体11(180mg，0.28mmol)和AgOTf(430mg，1.68mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入硫代福洛氨糖(thioforosamine)(140mg，0.55mmol)。将该混合物在室温搅拌18h。将该混合物浓缩，并将残余物纯化经柱色谱，然后经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(α/β混合物，7mg，收率2.7％)，为黄色油状物。

部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.81和6.77(s,1H),4.87和4.90(s,1H),4.73-4.68(m,1H),4.37-4.33(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.42-3.24(m,4H),3.18-3.00(m,3H),2.87-2.68(m,2H)；LCMS:m/z 773.9[M+H]⁺。

中间体16和17:

(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-乙基-18-羟基-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4,23-二氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-5,16,24-三酮(中间体16)

和乙酸(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-乙基-17-甲基-5,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4,23-二氧杂五环[13.10.0.0²,¹³.0³,⁷.0⁸,¹²]二十五-14-烯-18-基酯(中间体17)的合成

向中间体9(500mg，0.72mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(220mg，1.6mmol)。在室温搅拌16h后，将该反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(100mL)。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到中间体16(130mg，收率27.8％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.78(s,1H),4.86(s,1H),4.77-4.71(m,1H),4.51(t,J＝6.4Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.03(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.48-2.32(m,4H),2.07-2.00(m,1H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 666.3[M+NH₄]⁺。

在为化合物中间体16的合成所述的类似的操作下由中间体10制备中间体17。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.73(s,1H),4.86(s,1H),4.69-4.65(m,1H),4.40-4.35(m,2H),3.83-3.80(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.14(t,J＝9.4Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.49-2.33(m,4H),2.05-2.00(m,1H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 666.3[M+NH₄]⁺。

实施例43:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-5-(4-氟苯基)-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮的合成

在氮气下向1-乙炔基-4-氟-苯(331mg，2.73mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入八羰基二钴(0.93g，2.72mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1h。加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。向得到的混合物中加入一氧化碳，并在一氧化碳气氛下加热至110℃达36h。将该反应溶液冷却，用水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(50mL x 2)。将合并的有机层经碳酸钾干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷＝2/100)和手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，收率7.9％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.73-7.68(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(s,1H),4.85(s,1H),4.67-4.58(m,1H),4.44-4.36(m,2H),3.77-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,13H),3.20-3.08(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.55-2.39(m,3H),2.25(s,6H),2.20-2.12(m,1H),2.01-1.9(m,24H),1.34-1.18(m,12H),1.14-1.03(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 879.8[M+H]⁺。

实施例44:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-(嘧啶-5-基)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例43所述的通用方法，从1.0g多杀菌素A得到30mg实施例44，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ9.19(s,1H),9.08(s,2H),7.91(s,1H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.68-4.58(m,1H),4.46-4.37(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.60-3.36(m,15H),3.21-3.10(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.54-2.47(m,3H),2.26-2.16(m,8H),2.02-1.03(m,36H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 863.8[M+H]⁺。

实施例45:

4-[(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-4,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-5-基]苄腈的合成

根据为实施例43所述的通用方法，由1.0g多杀菌素A得到40mg实施例45，为白色固体。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.85(d,J＝8.4Hz,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),4.85(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.45-4.37(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.58-3.36(m,15H),3.19-3.09(m,2H),2.98-2.89(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.55-2.41(m,3H),2.28-2.14(m,8H),2.02-1.03(m,24H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 886.8[M+H]⁺。

中间体18:

(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-18-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-22-乙基-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4,23-二氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-5,16,24-三酮的合成

向中间体16(50mg，0.07mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入TBSOTf(101.8mg，0.38mmol)和2,6-二甲基-吡啶(66mg，0.62mmol)。将该混合物在室温搅拌3h。将该混合物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩和经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(45.8mg，85.9％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.73(s,1H),4.82(s,1H),4.70-4.60(m,1H),4.42(t,J＝8.6Hz,1H),4.35-4.33(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.60-3.43(m,11H),3.36-3.09(m,4H),3.00-2.70(m,3H),2.51-2.31(m,4m),2.04-1.96(m,1H),1.81-1.61(m,4H),1.58-0.96(m,15H),0.90(s,9H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H),0.07-0.08(d,J＝4.8Hz,6H)。LCMS:m/z 780.3[M+1]⁺

中间体19和20:

乙酸(1S,2R,8R,10S,12S,13S,17R,18S,22S)-22-乙基-17-甲基-5,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂-6-氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-18-基酯(19)，和乙酸(1S,2R,8R,10S,12R,13R,17R,18S,22S)-22-乙基-17-甲基-5,16,24-三氧代-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂-4-氮杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-14-烯-18-基酯(20)的合成

将化合物中间体7和8(50mg，0.07mmol)和O-(均三甲苯基(mesityl)磺酰基)羟基胺(17mg，0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌10h。将该溶液浓缩，并经手性制备型-HPLC纯化，得到标题化合物中间体19(17.0mg，收率35.4％)和中间体20(8.8mg，收率18.5％)，为白色固体。中间体19 ¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.76(s,1H),5.68(s,1H),5.08-5.02(m,1H),4.83(s,1H),4.68-4.61(m,1H),4.36-4.29(m,1H),3.57-3.40(m,15H),3.15-2.97(m,4H),2.83-2.76(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.28-2.15(m,2H),2.08(s,3H),2.03-1.98(m,1H),1.80-1.25(m,20H),1.19-1.08(m,5H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 689.9[M+1]⁺。

中间体20:¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.76(s,1H),5.57(s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.81(s,1H),4.74-4.66(m,1H),4.33-4.26(m,1H),3.58-3.36(m,17H),3.29-3.22(m,1H),3.16-3.03(m,3H),2.86-2.79(m,1H),2.47-2.19(m,4H),2.07(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.69-1.10(m,31H),1.05-0.93(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 689.9[M+1]⁺。

中间体21:

乙酸(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-4-羟基-16-甲基-15,23-二氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

在0℃向中间体7(300mg，0.44mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入NaBH₄(33mg，0.88mmol)。将该混合物在0℃搅拌1.5h，随后通过加入丙酮(3mL)将其淬灭。将该混合物再搅拌15min。将溶剂蒸发，将残余物溶于二氯甲烷(90mL)中，并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(90mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.74(s,1H),5.08-5.03(m,1H),4.82(s,1H),4.69-4.60(m,1H),4.45-4.37(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.60-3.45(m,14H),3.27-3.19(m,1H),3.16-3.08(m,2m),2.96(brs,1H),2.82-2.68(m,2H),2.60-2.52(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.07(s,3H),1.98-1.84(m,2H),1.80(d,J＝6.0Hz,1H),1.76-1.45(m,14H),1.37-1.11(m,11H),1.04-0.92(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS:m/z 693.9[M+1]⁺

中间体22:

乙酸(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-4-(苄基氨基)-21-乙基-16-甲基-15,23-二氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

向中间体7(150mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1滴HOAc和苄胺(357mg，3.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(48.51mg，0.77mmol)，并将该混合物搅拌2h，随后将其用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(30mL×3)。将有机层经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(15.2mg，9％)。¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.32(m,3H),6.78(s,1H),5.05-4.98(m,1H),4.81(s,1H),4.67-4.58(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.03(d,J＝13.2Hz,1H),3.58-3.38(m,12H),3.35-3.19(m,3H),3.12(t,J＝9.4Hz,1H),2.98-2.83(m,2H),2.63-2.47(m,2H),2.29-2.16(m,2H),2.07(s,3H),2.00-1.90(m,4H),1.81-1.09(m,21H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H),0.74-0.62(m,1H)。LCMS:m/z 765.9[M+1]⁺

中间体23:

乙酸(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-16-甲基-15,23-二氧代-4-(苯基氨基)-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

向中间体7(300mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1滴HOAc和苯胺(621mg，6.67mmol)。将该混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，并将该混合物在室温在氮气下搅拌5h，随后将其用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(20mL×3)。将有机层经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并经制备型-HPLC和手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。(17.1mg，5％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.15(t,J＝8.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.69(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝7.6Hz,2H),5.03-4.97(m,1H),4.85(s,1H),4.65-4.57(m,1H),4.32-4.25(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.60-3.47(m,13H),3.39-3.30(m,1H),3.22-3.09(m,2H),2.90-2.79(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.39-2.20(m,4H),2.10-1.96(m,5H),1.88-1.40(m,13H),1.37-1.18(m,11H),0.85-0.72(m,4H)。LCMS:m/z 751.9[M+1]⁺

中间体24:

乙酸(1S,2R,3S,6S,7R,9R,11R,12S,16R,17S,21S)-21-乙基-16-甲基-4-(甲基氨基)-15,23-二氧代-9-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-氧杂五环[12.10.0.0^2,12.0^3,6.0^7,11]二十四-13-烯-17-基酯的合成

向中间体7(300mg，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1滴HOAc，然后加入苯胺(621mg，6.67mmol)。将该混合物搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)，并将该混合物在室温在氮气下搅拌5h，随后将其用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷萃取(20mL×3)。将有机层经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并经制备型-HPLC和手性制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。(8.1mg，2％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.80(s,1H),5.04-4.98(m,1H),4.82(s,1H),4.64-4.59(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.60-3.43(m,13H),3.37-3.10(m,4H),2.93-2.80(m,2H),2.71-2.41(m,26H),2.30-2.19(m,1H),2.10-1.93(m,12H),1.62-1.40(m,9H),1.36-1.07(m,13H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),0.76-0.65(m,1H)。LCMS:m/z 689.9[M+1]⁺

实施例46:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮的合成

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A使用1-乙炔基-4-甲氧基-苯得到实施例46，为白色固体。

(100mg，收率8％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.66-4.61(m,1H),4.44-4.38(m,2H),3.83(s,3H),3.72-3.70(m,2H),3.39-3.33(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.70-2.68(m,1H),2.54(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),2.46-2.41(m,2H),2.25(s,6H),2.19-2.13(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS:m/z891.9[M+H]⁺。

环戊烯酮的Baeyer-Villiger氧化的代表性方法

实施例47:

(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-23-(4-甲氧基苯基)-11-甲基-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮的合成

将实施例46(60mg，0.07mmol)、m-CPBA(35mg，0.20mmol)和Na₂HPO₄(19mg，0.13mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应溶液在真空下浓缩，将残余物经制备型TLC(甲醇/二氯甲烷＝9/100)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物实施例47(15mg，收率24.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ8.00(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.16(s,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),4.83(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.55-4.47(m,1H),4.31-4.22(m,2H),3.78(s,3H)；LC-MS:m/z 907.8[M+H]⁺。

实施例48:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-溴-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-甲氧基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向多杀菌素A(2.0g，2.7mmol)在甲醇(60ml)中的溶液中加入NH₄Br(295mg，3.0mmol)和过硫酸氢钾制剂(oxone)(1.85g，3.0mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将溶剂减压蒸发。将残余物经快速柱色谱纯化(MeCN:水＝2:3至19:1)，得到标题化合物(225mg，收率9.7％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.12(s,1H),4.79(s,1H),4.73(s,1H),4.57-4.53(m,1H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.85(s,1H),2.96-2.91(m,3H),2.68-2.63(m,1H),2.35-2.31(m,1H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z841.8[M+H]⁺

实施例49:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-溴-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5-乙氧基-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向多杀菌素A(2.0g，2.7mmol)和NBS(578mg，3.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中滴加5N HCl水溶液(0.58mL，2.9mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，并将残余物经快速柱色谱纯化(MeCN/水30％-95％)，得到粗制的产物，将其进一步经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(41mg，收率1.7％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.11(s,1H),4.79(s,1H),4.67(s,1H),4.56-4.52(m,1H),4.41(d,J＝9.0Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.94(s,1H),2.97-2.89(m,3H),2.69-2.64(m,1H),2.14(s,6H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 855.8,857.8[M+H]⁺。

中间体25:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-溴-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,-11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

向多杀菌素A(5.0g，6.8mmol)在二甲基亚砜(DMSO,50mL)中的溶液中滴加10mL水和浓硫酸(670mg，6.8mmol)。然后将该混合物冷却至0℃，并加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS；1.2g，6.8mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(200mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到白色固体(5.5g，97.1％)，将其未经进一步纯化地用于下一个化学步骤。

在0℃向该白色固体(5.5g，6.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(3.1g，7.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物用饱和的碳酸氢钠(30mL)、饱和的Na₂SO₃(20mL),和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，将其经硅胶柱色谱纯化(使用50/1至15/1的二氯甲烷(二氯甲烷)比甲醇(甲醇)梯度)，得到标题化合物(2.1g，38.6％)，为白色固体。

实施例50和51:

(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-甲氧基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮,和(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-甲氧基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

向中间体25(500mg，0.60mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲酸钠(206mg，3.0mmol)。然后将该混合物加热至回流达20hr，并使其冷却。将该混合物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠(50mL/30mL)之间分配，分离有机层，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，将其进一步经制备型-HPLC纯化，得到实施例50(110mg)和实施例51(106mg)。

实施例50:部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.10(s,1H),4.79(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.41(d,J＝6.9Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),3.65(d,J＝10.5Hz,1H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 777.9[M+H]⁺。

实施例51:部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.05(s,1H),4.82(s,1H),4.56-4.53(m,1H),4.42(d,J＝10.5Hz,1H),4.19-4.16(m,1H),3.71(d,J＝5.4Hz,1H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 777.9[M+H]⁺。

实施例52:

(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基-9-乙基-4-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

在0℃将LiOH.水(101mg，2.42mmol)在水(3mL)中的溶液加入中间体25(2.0g,2.42mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1h。将该混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(80mL)稀释。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(1.0g，54.1％)。部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.13(s,1H),5.15(d,J＝4.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.63-4.57(m,1H),4.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.05-2.865(m,3H),2.35-2.27(m,2H),0.74(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS:m/z 763.9[M+H]⁺。

实施例53:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

向中间体25(500mg，0.60mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲酸钠(206mg，3.0mmol)。然后将该混合物加热至回流达20hr，并使其冷却。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释。将分离的有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩。将残余物进一步经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(43mg)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ6.99(s,1H),5.22(br,1H),4.82(s,1H),4.56-4.63(m,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.17-4.16(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.82(m,1H),2.96(t,J＝9.2Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),0.74(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 763.9[M+H]⁺。

实施例54:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-(3-甲基苯基)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到40mg标题化合物，为白色固体。

部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.68-4.58(m,1H),4.44-4.38(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.98-2.69(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.37(s,3H),2.29-2.11(m,8H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 875.9[M+H]⁺。

实施例55:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(4-氨基苯基)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到50mg标题化合物，为白色固体。

部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.58-7.56(m,3H),6.71-6.67(m,3H),4.86(s,1H),4.67-4.61(m,1H),4.44-4.37(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.17-2.57(m,5H),2.67-2.37(m,5H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:m/z876.8[M+H]⁺。

实施例56:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(3-氨基苯基)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到40mg标题化合物，为白色固体。

部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.67-6.64(m,1H),4.85(s,1H),4.67-4.61(m,1H),4.44-4.40(m,2H),3.72-3.70(m,4H),3.17-3.08(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.47-2.40(m,2H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 876.9[M+H]⁺。

实施例57:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-5-(噻吩-2-基)-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到40mg标题化合物，为白色固体。部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.66(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(dd,J＝5.2Hz,J＝1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝5.2Hz,J＝2.7Hz,1H),6.70(s,1H),4.86(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.46-4.36(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.30(s,6H),2.21-2.12(m,1H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 868.3[M+H]⁺。

实施例58:

(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-5-(羟基甲基)-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到30mg标题化合物，为白色固体。部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.42(s,1H),6.69(s,1H),4.84(s,1H),4.68-4.59(m,1H),4.46-4.37(m,4H),3.74-3.68(m,1H),3.64(s,1H),3.17-3.07(m,2H),2.94-2.80(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.15-2.07(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 815.8[M+H]⁺。

实施例59:(1S,2R,8R,10S,12R,13S,17R,18S,22S)-5-(3-氯苯基)-18-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-22-乙基-17-甲基-10-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-23-氧杂五环[13.10.0.0^2,13.0^3,7.0^8,12]二十五-5,14-二烯-4,16,24-三酮

根据为实施例15所述的一般方法，由1.0g多杀菌素A得到50mg标题化合物，为白色固体。部分¹HNMR(CDCl₃,400MHz):δ7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.33-7.30(m,2H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.67-4.59(m,1H),4.45-4.37(m,2H),3.75-3.68(m,2H),3.19-3.09(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.58-2.40(m,3H),2.27(s,7H),2.19-2.12(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z895.8[M+H]⁺。

实施例60:

(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-23-(4-氟苯基)-11-甲基-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮

根据用于实施例47的一般方法，由实施例15(70mg，0.08mmol)、m-CPBA(27mg，0.16mmol)和Na₂HPO₄(22.3mg，0.16mmol)得到标题化合物(50mg，收率49％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.73-7.67(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.82-4.76(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.43-4.35(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.58-3.32(m,14H),3.25-3.07(m,9H),2.96-2.87(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.31-2.09(m,3H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS:m/z 895.8[M+H]⁺。

实施例61:

4-[(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-4,12,24-三氧代-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-23-基]苄腈

根据用于实施例47的一般方法，由实施例17(30mg，0.03mmol)、m-CPBA(5.8mg，0.06mmol)和Na₂HPO₄(4.8mg，0.06mmol)得到标题化合物(12.5mg，收率23.1％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.88-7.82(m,3H),7.67(d,J＝8.4Hz,3H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.81-4.75(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.45-4.34(m,2H),3.79-3.69(m,2H),2.98-2.87(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.55-2.41(m,3H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 902.8[M+H]⁺。

实施例62:

(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(嘧啶-5-基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮

根据用于实施例47的一般方法，由实施例16(30mg，0.03mmol)、m-CPBA(12mg，0.07mmol)和Na₂HPO₄(10mg，0.07mmol)得到标题化合物(8.2mg，收率31％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ9.20(s,1H),9.11(s,2H),7.93(s,1H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.82-4.76(m,1H),4.69-4.61(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.32-4.25(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.23-3.10(m,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 880.8[M+H]⁺。

实施例63:

(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(噻吩-2-基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮

根据用于实施例47的一般方法。由实施例57(30mg，0.03mmol)、m-CPBA(11.9mg，0.07mmol)和Na₂HPO₄(9.8mg，0.07mmol)得到标题化合物(11.0mg，收率36％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.64(dd,J＝12.8Hz,3.6Hz,2H)7.32(d,J＝4.8Hz,7.07(dd,J＝4.8Hz,4.0Hz,1H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.67-4.59(m,1H),4.43-4.35(m,2H),3.78-3.71(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.32-2.08(m,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 883.8[M+H]⁺。

实施例64:(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-23-(3-氯苯基)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮

根据用于实施例47的一般方法，由实施例59(50mg，0.05mmol),m-CPBA(19.2mg，0.11mmol)和Na₂HPO₄(15.8mg，0.11mmol)得到标题化合物(17.5mg，收率34.4％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.32-7.30(m,2H),6.71(s,1H),4.86(s,1H),4.81-4.75(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.44-4.35(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.41-3.32(m,1H),2.96-2.88(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.33-2.09(m,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 911.8[M+H]⁺。

实施例65:

(1R,2S,6S,10S,11R,15R,16R,18S,20R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-6-乙基-11-甲基-23-(3-甲基苯基)-18-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5,25-二氧杂五环[13.11.0.0^2,13.0^16,20.0^21,26]二十六-13,22-二烯-4,12,24-三酮

根据用于实施例47的一般方法，由实施例54(45mg，0.05mmol)、m-CPBA(17.2mg，0.1mmol)和Na₂HPO₄(14.2mg，0.1mmol)得到标题化合物(15.8mg，收率35.4％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.86(s,1H),4.81-4.75(m,1H),4.68-4.59(m,1H),4.41-4.37(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.58-3.43(m,15H),3.23-3.08(m,10H),2.96-2.85(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.32-2.23(m,1H),2.20-2.09(m,2H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS:m/z 892.1[M+H]⁺。

中间体26:甲磺酸(2S,3aR,4S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基酯

将实施例8(3.7g，5.0mmol)和三乙胺(6.3mL，45mmol)在二氯甲烷(300mL)中的混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(1.7g，15.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌24h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。将有机相分离，并用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)，得到标题化合物(3.2g，78％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.79(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.00(s,3H),2.69-2.64(m,1H),2.24(s,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 828.5[M+H]⁺。

中间体27:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-叠氮基-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体26(2.0g，2.4mmol)和叠氮化钠(1.0g，14.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将该反应混合物用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。将合并的有机层用水(200mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)，得到化合物3(1.67g，89％收率)，为黄色固体。LCMS:m/z 774.9[M+H]⁺。

中间体28:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-氨基-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体27(100mg，0.12mmol)和钯碳(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在40℃搅拌4h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，50％收率)，为白色固体(3.2g，78％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.79(s,1H),5.12-5.09(m,1H),4.83(d,J＝1.6Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.00(s,3H),2.69-2.64(m,1H),2.24(s,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 828.5[M+H]⁺。

实施例66:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-[(丙-2-基)氨基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体28(350mg，0.47mmol)、丙酮(81mg，1.4mmol)和乙酸(1滴)在四氢呋喃(50mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(496mg，2.34mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(36mg，7％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.83(s,1H),4.82(d,J＝1.2Hz,1H),4.67-4.63(m,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.99(br,1H),2.98-2.91(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.24(s,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,1H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),0.92-0.87(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 790.9[M+H]⁺。

实施例67:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(二甲基氨基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体28(350mg，0.47mmol)、甲酸(190mg，2.34mmol；37％w，在水中)和乙酸(1滴)在四氢呋喃(50mL)中的混合物在室温搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(496mg，2.34mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(115mg，31％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.81(s,1H),4.83(s,1H),4.66-4.63(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.15-3.08(m,2H),3.00-2.94(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.31(s,1H),2.23(s,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),0.93-0.89(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 776.9[M+H]⁺。

实施例68:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-(甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向中间体26(600mg，0.72mmol)和碳酸钾(501mg，3.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入甲胺(5mL，30mmol，27％w，在乙醇中)。然后将得到的混合物在微波反应器中在70℃搅拌3h。将该反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机层用水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(40mg，7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.82(s,1H),4.82(d,J＝0.8Hz,1H),4.67-4.63(m,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.26-4.23(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.45(s,3H),2.37(d,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.24(s,6H),1.17(d,J＝6.4Hz,1H),0.94-0.88(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 762.9[M+H]⁺。

实施例69:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-叠氮基-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在0℃向多杀菌素A(3.0g，4.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入m-CPBA(2.18g，12.3mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌1.5小时。向该混合物中加入饱和的NaHSO₃水溶液(100mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取(100mL x 2)。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.35g白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃,):δ6.58(s,1H),4.85(1H,s),4.67-4.65(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.64-3.52(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.12(t,J＝9.6Hz,1H),2.61-2.56(m,1H),2.43(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 748.0[M+H]⁺。

将以上中间体(7g，9.0mmol)和叠氮化钠(3.5g，54.3mmol)在DMF(60mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，并经硅藻土过滤。将滤液倾入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化，得到化合物1(4.5g，63％收率)，为白色固体。LCMS:m/z 791.9[M+H]⁺。

实施例70:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将实施例69(300mg，0.38mmol)、1-氯-2-乙炔基-苯(260mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.076mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.076mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，14％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.42(s,1H),8.23(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝0.8,8.0Hz,2H),7.40-7.36(m,1H),6.88(s,1H),4.72(s,1H),4.67-4.64(m,1H),4.53(dd,J＝2.4,11.6Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),4.29-4.24(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.55-3.43(m,17H),3.28-3.22(m,4H),3.17-3.07(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.40-2.21(m,11H),1.99-1.97(m,1H),1.87-1.74(m,7H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 893.1[M+H]⁺。

实施例71:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(250mg，0.32mmol)、1-乙炔基-4-氟-苯(194mg，1.6mmol)、硫酸铜(10mg，0.06mmol)和抗坏血酸钠(13mg，0.06mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(130mg，45％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.84-7.80(m,2H),7.76(s,1H),7.15-7.11(m,2H),6.85(s,1H),4.70(d,J＝0.8Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),4.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.36(dt,J＝10.8,4.4Hz,1H),4.28-4.25(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.11-3.06(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.24(s,6H),2.00-1.97(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,1H),1.16-1.10(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 894.9[M+H]⁺。

实施例72:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(250mg，0.32mmol)、3,3-二甲基-丁-1-炔(132mg，1.6mmol)、硫酸铜(10mg，0.065mmol)和抗坏血酸钠(13mg，0.065mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(110mg，40％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.84(s,1H),4.72(d,J＝1.6Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.29-4.21(m,2H),3.65-3.60(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.17(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),3.13-3.04(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.23(s,6H),1.99-1.96(m,1H),1.35(s,9H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.05(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 857.0[M+H]⁺。

实施例73:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(250mg，0.32mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基-苯(213mg，1.6mmol)、硫酸铜(10mg，0.065mmol)和抗坏血酸钠(13mg，0.065mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(121mg，41％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.79-7.77(m,2H),7.72(s,1H),6.98-6.96(m,2H),6.85(s,1H),4.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.70-4.66(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.36(dt,J＝11.2,4.8Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),3.85(s,1H),3.66-3.60(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.11-3.06(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.24(s,6H),1.99-1.97(m,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.14-1.09(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 907.4[M+H]⁺。

实施例74:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-[4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(250mg，0.32mmol)、2-乙炔基-噻吩(174mg，1.6mmol)、硫酸铜(10mg，0.065mmol)和抗坏血酸钠(13mg，0.065mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(116mg，40％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.71(s,1H),7.40(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),7.31(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.09(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.71(d,J＝1.2Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.42(d,J＝6.8Hz,1H),4.36(dt,J＝10.8,4.8Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.29-3.23(m,2H),3.18(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.11-3.06(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.24(s,6H),1.99-1.96(m,1H),1.67(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.14-1.09(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 883.4[M+H]⁺。

实施例75:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(145mg，0.19mmol)、1-氯-2-乙炔基-苯(128mg，0.94mmol)、硫酸铜(6mg，0.04mmol)和抗坏血酸钠(8mg，0.04mmol)在叔丁醇/H₂O(2mL/1mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(26mg，15％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.28(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.31-7.28(m,1H),6.87(s,1H),4.72(s,1H),4.69-4.66(m,1H),4.44-4.37(m,2H),4.28-4.25(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.32-3.26(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.11-3.07(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.24(s,6H),2.00-1.97(m,1H),1.69(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.10(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 910.9[M+H]⁺。

实施例76:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据代表性的方法由实施例69制备羟基三唑。在-78℃在氮气下向羟基三唑(150mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DAST(53.1mg，0.33mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例76(40mg，收率50％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.84-7.81(m,2H),7.78(s,1H),7.15-7.11(m,2H),6.81(s,1H),5.27-5.16(m,1H),4.74-4.68(m,2H),4.43-4.29(m,3H),3.31-3.99(m,5H),2.63-2.21(m,16H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 914.1[M+H]⁺。

实施例77:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-4-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体27(300mg，0.39mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(190mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.08mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.08mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(135mg，40％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.54(s,1H),6.85(s,1H),4.72(d,J＝0.8Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(td,J＝10.8,4.8Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.17(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.77-2.72(m,1H),2.24(s,6H),2.01-1.97(m,1H),1.20(d,J＝7.6Hz,1H),1.15-1.06(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),0.33(s,9H)。LCMS:m/z872.9[M+H]⁺。

实施例78:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-yl)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向实施例77(300mg，0.39mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入TBAF(1M在四氢呋喃中，0.6mL，0.6mmol)。将得到的混合物在65℃搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，20％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.85(s,1H),4.70(s,1H),4.68-4.64(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(dt,J＝10.8,4.8Hz,1H),4.27-4.22(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.29-3.24(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.77-2.72(m,1H),2.24(s,6H),2.00-1.97(m,1H),1.20(d,J＝7.2Hz,1H),1.14-1.07(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 800.9[M+H]⁺。

实施例79:

乙酸{1-[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲酯

在密封管中将中间体27(145mg，0.19mmol)、乙酸丙-2-炔基酯(92mg，0.94mmol)、硫酸铜(6mg，0.04mmol)和抗坏血酸钠(8mg，0.04mmol)在叔丁醇/H₂O(2mL/1mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(40mg，24％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.63(s,1H),6.84(s,1H),5.23(s,2H),4.72(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.43(d,J＝7.2,Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),3.64-3.61(m,1H),3.29-3.23(m,2H),3.18(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),3.12-3.04(m,2H),2.76-2.72(m,1H),2.24(s,6H),2.00-1.97(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.12-1.07(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 872.9[M+H]⁺。

实施例80:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将实施例69(300mg，0.38mmol)、4-乙炔基苯胺(222mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.076mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.076mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，8.7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.87(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(s,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),4.70-4.63(m,2H),4.45-4.42(m,2H),4.34(s,1H),4.25-4.23(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.55-3.43(m,17H),3.28-3.22(m,3H),3.14-3.07(m,2H),2.98-2.95(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.38-2.21(m,11H),2.01-1.97(m,1H),1.88-1.82(m,5H),1.53-1.06(m,31H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 908.7[M+H]⁺。

实施例81:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-(丙基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体28(105mg，0.14mmol)、丙醛(24mg，0.42mmol)和乙酸(1滴)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温搅拌17h。加入三(乙酰氧基)氢硼化钠(148mg，0.7mmol)，并将得到的混合物在室温再搅拌3h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL x 2)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，27％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.84(s,1H),4.82(d,J＝1.2Hz,1H),4.67-4.63(m,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.29-3.24(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.99-2.95(m,2H),2.24(s,6H),1.17(d,J＝6.4Hz,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,1H),0.93-0.87(m,1H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 791.1[M+H]⁺。

实施例82:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将实施例69(300mg，0.38mmol)、1-乙炔基-3-甲基-苯(220mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.07mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.07mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，8.7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.00(s,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.71-4.63(m,2H),4.51-4.41(m,1H),4.38(s,1H),4.28-4.25(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.55-3.41(m,13H),3.31-3.22(m,3H),3.16-3.07(m,2H),3.01-2.92(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.43-2.27(m,5H),1.99-1.97(m,1H),1.88-1.78(m,2H),0.821(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS:m/z 907.7[M+H]⁺。

实施例83:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将在二氯甲烷(10mL)中的实施例82(950mg，1.05mmol)在-78℃在氮气下冷却。然后滴加DAST(844mg，5.2mmol)。将该混合物在-78℃搅拌30mins，然后将该混合物温至室温。向该混合物中加入碳酸氢钠(10mL水溶液)，并将该反应混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的产物进一步经制备型-HPLC纯化，得到实施例83(200mg，收率21％)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.89(s,1H),7.71(s,,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.18(m,1H),4.82(d,J＝1.2Hz 1H),4.73-4.32(m,1H),4.43(d,J＝7.6Hz 1H),4.36-4.33(m,1H),3.95-3.80(m,1H),3.34-3.09(m,6H),2.47-2.21(m,15H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 890.1[M+H]⁺。

使用实施例69形成羟基三唑的代表性方法:

实施例84:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将实施例69(300mg，0.38mmol)、苯乙炔(220mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.07mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.07mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在100℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，23％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.02(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.33(m,2H),6.87(s,1H),4.71-4.63(m,2H),4.51-4.41(m,1H),4.38(s,1H),4.28-4.23(m,1H),3.64-3.41(m,15H),3.29-2.96(m,6H),2.76-2.71(m,1H),2.38-2.21(m,9H),2.00-1.05(m,34H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 893.1[M+H]⁺。

实施例85:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-78℃在氮气下向实施例84(900mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DAST(812mg，5.0mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，收率11％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.90(s,1H),7.87-7.85(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),6.79(s,1H),6.18(t,J＝3.2Hz,1H),4.81(d,J＝1.2Hz 1H),4.73-4.67(m,1H),4.43(d,J＝7.6Hz 1H),4.37-4.33(m,1H),3.90-3.88(m,1H),3.34-2.91(m,6H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z895.2[M+H]⁺。

实施例86:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

使用用于羟基三唑合成的代表性的方法使用实施例69(300mg，0.38mmol)、1-氯-3-乙炔基-苯(180mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.07mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.07mmol)制备实施例86，得到标题化合物，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.87(s,1H),4.70-4.63(m,2H),4.54-4.50(m,1H),4.44(d,J＝1.2Hz,1H),4.36(s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.30-2.96(m,8H),2.74-2.70(m,1H),2.40-2.20(m,12H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS:m/z 926.2[M+H]⁺。

实施例87:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-[4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-78℃在氮气下向实施例86(150mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DAST(3mL)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，收率20％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.85-7.84(m,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),6.81(s,1H),6.29-6.14(m,1H),4.72(s,1H),4.43-4.31(m,3H),4.37-4.32(m,1H),3.84-3.758(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.29-2.99(m,4H),2.63-2.24(m,10H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS:m/z 931.1[M+H]⁺。

实施例88:(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-乙基-5-氟-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

由相应的羟基三唑用代表性的方法使用DAST制备N,N-二甲基氟三唑中间体。将以上中间体(80mg，0.08mmol)和乙酸钠(35mg，0.43mmol)在甲醇-H₂O(10mL-2mL)中的混合物加热至47℃。此时一次性加入I₂(33mg，0.13mmol)，并使用1N NaOH将pH调节至8-9之间。2.5h后，通过LCMS监测反应完成。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，38％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),6.97(d,J＝11.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.28-5.13(m,1H),4.71(s,1H),4.47-4.31(m,3H),3.84-3.65(m,6H),3.31-3.25(m,2H),3.12-2.99(m,3H),2.62-2.37(m,6H),0.81(t,J＝8.0Hz,3H)；LCMS:m/z911.1[M+H]⁺。

实施例89:

(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-{[1,1'-联苯]-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将实施例69(50mg，0.05mmol)、4-乙炔基-联苯(46mg，0.26mmol)、硫酸铜(1.6mg，0.01mmol)和抗坏血酸钠(2mg，0.01mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，32.8％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.09(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.68-7.62(m,4H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.88(s,1H),4.70-4.63(m,2H),4.54-4.51(m,1H),4.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.38(s,1H),4.27-4.25(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.30-2.96(m,6H),2.77-2.68(m,1H),2.40-2.19(m,10H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 969.2[M+H]⁺。

实施例90:

(2S,3aR,4S,5S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-(4-{[1,1'-联苯]-4-基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

由实施例69使用代表性的方法使用4-乙炔基联苯制备羟基三唑中间体。在-78℃在氮气下向中间体(290mg，0.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DAST(3mL)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，收率28％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.94-7.92(m,3H),7.69-7.62(m,4H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.19(s,1H),4.82(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.34-2.92(m,6H),2.47-2.33(m,2H),2.27-2.16(m,8H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 952.2[M+H]⁺。

中间体27:(2S,3aR,4S,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-叠氮基-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

在室温向中间体25(11.0g，13.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(5.2g，79.9mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌2h。将该混合物用饱和的碳酸氢钠处理，并用乙酸乙酯萃取(3 x 100mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(5.4g，51％收率)，为黄色固体。LC-MS:m/z 789[M+H]⁺。

中间体28:

(2S,3aR,4S,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-5,7,15-三酮

在密封管中在室温向中间体27(1.50g，1.90mmol)和乙炔基-苯(1.05mL，9.50mmol)在t-BuOH(6mL)和H₂O(3mL)中的溶液中加入硫酸铜(60mg，0.38mmol)和抗坏血酸钠(75mg，0.38mmol)。将得到的混合物在100℃剧烈搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，然后用H₂O处理，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，随后经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(620mg，37％收率)，为白色固体。LC-MS:m/z 891[M+H]⁺。

实施例91:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16a H,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。将该混合物在室温搅拌30min，然后加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和4-氯-苯基硼酸(321mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌3天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(110mg，9.5％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.35-7.23(m,4H),6.78(s,1H),5.67(s,1H),4.93(s,1H),4.61-4.58(m,1H),4.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.18(t,J＝9.2Hz,1H),3.09-3.04(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.64-2.40(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.90-1.88(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 841.9[M+H]⁺。

实施例92:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

使用为实施例91所述的类似的方法，由多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和3-氯-苯基硼酸(321mg，2.06mmol)得到实施例92(90mg，7.8％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.27-7.16(m,4H),6.75(s,1H),5.53(s,1H),4.96(s,1H),4.64-4.59(m,1H),4.42(d,J＝7.5Hz,1H),2.96(br,1H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS:m/z 841.9[M+H]⁺。

实施例93和94:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(3-氯苯基)-9-乙基-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(93)，和(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(94)

将实施例92(230mg，0.27mmol)和在甲醇(20mL)中的Pt/C(40mg)在50psi氢下在室温搅拌30min。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(80ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例93(30mg)和实施例94(14mg)，为白色固体。

实施例93:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.31-7.19(m,4H),6.77(s,1H),4.90(s,1H),4.61-4.58(m,1H),4.45(d,J＝8.0Hz,1H),4.22-4.19(m,1H),3.38-3.25(m,2H),3.19-3.10(m,2H),3.04(s,1H),2.72(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.27(s,6H),0.80(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS:m/z 843.9[M+H]⁺。

实施例94:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.30-7.18(m,4H),6.76(s,1H),4.89(s,1H),4.63-4.56(m,1H),4.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.37-3.03(m,6H),2.71(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),2.45(s,3H),0.79(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 829.9[M+H]⁺。

实施例95:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-5-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将以上中间体(100mg，0.12mmol)和Pt/C(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在室温搅拌30min。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(24mg，24.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.36-7.22(m,5H),6.78(s,1H),4.91(s,1H),4.62-4.57(m,1H),4.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),3.38-3.15(m,4H),3.07(s,1H),2.68(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 810.0[M+H]⁺。

实施例96:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。搅拌30min后，加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和3-氟苯基硼酸(288mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到烯烃中间体(96mg，8.5％收率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.43-7.38(m,2H),7.71(s,1H),7.13-7.06(m,3H),5.60(s,1H),4.88(s,1H),4.47-4.41(m,2H),4.23-4.16(m,1H),3.55-3.31(m,19H),3.01-2.88(m,4H),2.81-2.75(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.45-2.31(m,3H),2.14(s,6H),2.07-1.84(m,18H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.81(m,2H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 826.0[M+H]⁺。

将以上中间体(100mg，0.12mmol)和Pt/C(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在室温搅拌30min。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，17.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.34-7.28(m,1H),7.10-6.92(m,3H),6.77(s,1H),4.91(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.22-4.19(m,1H),3.38-3.06(m,5H),2.72(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 827.9[M+H]⁺。

实施例97:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(3-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN，149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。搅拌30min后，加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(313mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到烯烃中间体(90mg，7.8％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.98-6.96(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.60(s,1H),4.98(s,1H),4.80(brs,1H),4.63-4.59(m,1H),4.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.83(s,3H),3.63-3.38(m,17H),3.26-3.22(m,1H),3.09-2.99(m,3H),2.89-2.82(m,3H),2.67-2.54(m,5H),2.23(s,6H),1.96-1.31(m,15H),1.23-1.12(m,12H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 838.1[M+H]⁺。

将以上中间体(100mg，0.12mmol)和Pt/C(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在室温搅拌30min。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，32.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.23(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.77-6.75(m,2H),4.87(s,1H),4.59-4.56(m,1H),4.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.81(s,3H),3.05(s,1H),2.68(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),0.76(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 840.3[M+H]⁺。

实施例98:

(2R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-甲氧基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向实施例48(200mg，1.2mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中，29mg，0.71mmol)。然后将该混合物加热至回流达5h，并冷却至室温。将该混合物用0.5mL甲醇淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL)和饱和的氯化铵水溶液(15mL)稀释。将有机层分离，并减压浓缩，得到油状物，将其经制备型-HPLC纯化，得到中间体甲氧基烯烃(39mg，收率21.6％)，为白色固体。部分¹H NMR(CD₃OD,400MHz):δ6.91(s,1H),5.76(s,1H),4.77(s,1H),4.49-4.45(m,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.19-4.17(m,1H),3.11(br,1H),2.97-2.91(m,2H),2.71(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),2.60-2.55(m,1H),2.41(br,2H),2.31(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),0.69(t,J＝7.6Hz,1H)。LCMS:m/z 761.9[M+H]⁺。

将以上中间体(220mg，0.28mmol)和5％Pt/C(50mg)在乙醇(30mL)中的混合物在H₂(50Psi)下在室温搅拌20h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到油状物，将其经制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物(95mg，43.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ7.01(s,1H),4.81(d,J＝0.8Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),2.97-2.88(m,3H),2.80-2.76(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.40(d,J＝10.4Hz,1H),0.73(t,J＝7.6Hz,1H)。LCMS:m/z 763.9[M+H]⁺。

实施例99:(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4,4-二氯-16-{[(2S,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-20-乙基-15-甲基-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-21-氧杂五环[11.10.0.0^2,11.0^3,5.0^6,10]二十三-12-烯-14,22-二酮

在氮气下和避光保存下，历经30min滴加硫代福洛氨糖(200，0.79mmol，在2mL二氯甲烷中)来处理中间体27(266mg，0.39mmol)、三氟甲磺酸银(406mg，1.58mmol)和4A分子筛(800mg)在无水二氯甲烷(5mL)中的混合物。将该混合物搅拌3h，并用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷萃取(50mL x 2)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到标题化合物的异构体的1:3的混合物(17.5mg，5.4％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ7.01(s,1H),4.85(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.38-4.33(m,1H)；LCMS:m/z813.8[M+H]⁺。

实施例100:(1S,2R,6R,8S,10R,11S,15R,16S,20S)-4-氯-20-乙基-16-羟基-15-甲基-8-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-21-氧杂五环[11.10.0.0^2,11.0^3,5.0^6,10]二十三-12-烯-14,22-二酮

向化合物中间体27(700mg，1.0mmol)在乙酸/乙醇(10mL/6mL)中的溶液中加入锌铜偶联物(676mg)，随后加入锌粉(670mg，10.4mmol)。将该混合物加热至回流过夜。冷却至室温，加入1.1g氯化铵，并将该混合物加热至回流再经历20h。将该混合物经Celite过滤，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将滤液用饱和的碳酸氢钠(100mL x 2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(219mg，33.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ6.94(s,1H),4.79(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,1H),4.59-4.54(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.58(t,J＝7.6Hz,1H),3.51-3.50(m,1H),3.11-2.89(m,5H),2.21-2.10(m,2H),2.03-1.98(m,1H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 655.9[M+NH₄]⁺。

实施例101和102:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-乙基-5,13-二羟基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(101)，和

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(102)

使用实施例69和代表性的方法制备实施例101和102，得到实施例101(20mg，6.7％收率)和实施例102(80mg，22％收率)，为白色固体。

实施例101:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),4.73-4.68(m,2H),4.46(dd,J＝11.2,2.8Hz,),4.37(s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.85(s,3H),3.28-2.96(m,9H),2.76-2.70(m,1H),2.41-2.23(m,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS:m/z 782.1[M+H]⁺。

实施例102:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.93(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,1H),4.70-4.63(m,2H),4.49-4.42(m,2H),4.36(s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.85(s,3H),3.28-2.96(m,9H),2.76-2.70(m,1H),2.39-2.24(m,12H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),LCMS:m/z 923.2[M+H]⁺。

实施例103:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

使用实施例69和代表性的方法制备实施例103。由实施例69(300mg，0.38mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(190mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.08mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.08mmol)得到标题化合物(90mg，29％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.80(s,1H),7.73(s,1H),6.87(s,1H),4.70-4.62(m,2H),4.52-4.48(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.32(s,1H),4.27-4.22(m,1H),3.28-3.07(m,8H),2.97(t,J＝9.2Hz,1H),2.75-2.65(m,1H),2.37-2.20(m,12H),1.99-1.03(m,39H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 817.2[M+H]⁺。

实施例104:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-5-羟基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

使用实施例69和代表性的方法制备实施例105。由实施例69(300mg，0.38mmol)、1-乙炔基-4-氟-苯(228mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.076mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.076mmol)得到标题化合物(80mg，14％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.99(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.14-7.10(m,2H),6.87(s,1H),4.71(s,1H),4.70-4.63(m,1H),4.50(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.36(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.52-3.43(m,16H),3.35(s,1H),3.28-3.22(m,3H),3.14-3.07(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.38-2.32(m,2H),2.24(s,1H),2.01-1.97(m,1H),1.88-1.79(m,6H),1.53-1.06(m,28H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),LCMS:m/z 912.4[M+H]⁺。

实施例105:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-4-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-78℃在氮气下向化合物实施例105(150mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DAST(53.1mg，0.33mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，收率25％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.85(s,1H),7.84-7.81(m,2H),7.16-7.11(m,2H),6.79(s,1H),6.17(t,J＝2.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.72-4.69(m,1H),4.72-4.69(m,1H),4.43(d,J＝7.8Hz 1H),4.37-4.32(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.66-3.44(m,15H),3.32-2.90(m,6H),2.46-2.21(m,10H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 894.1[M+H]⁺。

实施例106:乙酸{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-羟基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲酯

使用实施例69和代表性的方法制备实施例106。由实施例69(300mg，0.38mmol)、乙酸丙-2-炔基酯(186mg，1.9mmol)、硫酸铜(12mg，0.076mmol)和抗坏血酸钠(15mg，0.076mmol)得到标题化合物(160mg，47％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.83(s,1H),6.87(s,1H),5.22(s,2H),4.71-4.65(m,2H),4.46-4.41(m,2H),4.31(s,1H),4.26-4.24(m,1H),3.28-2.67(m,8H),0.81(t,J＝6.4Hz,3H),LCMS:m/z 890.1[M+H]⁺。

实施例107和108:乙酸{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲酯(109)和乙酸{1-[(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-4-基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}甲酯(110)

在-78℃在氮气下向实施例106(80mg，0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DAST(70mg，0.43mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例107(40mg，收率26.7％)和实施例108(60mg，收率41％)，为白色固体。

实施例107:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.66(s,1H),6.80(s,1H),5.23(s,2H),5.16(td,J＝7.0Hz,7.6Hz 1H),4.71-4.68(m,2H),4.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.66-3.40(m,20H),3.32-2.96(m,4H),2.61-2.09(m,17H),2.00-1.19(m,44H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 872.1[M+H]⁺。

实施例108:部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.73(s,1H),6.77(s,1H),5.23(s,2H),4.80(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.65-3.43(m,17H),3.31-2.86(m,6H),2.42-2.09(m,15H),1.99-1.19(m,34H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:m/z 891.2[M+H]⁺

实施例109:

(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(乙基氨基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将中间体28(150mg，0.2mmol)、乙醛(13mg，0.3mmol)和乙酸(1滴)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入三(乙酰氧基)氢硼化钠(169mg，0.8mmol)。将得到的混合物搅拌2h。将该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(100mL x2)。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，19％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.77(s,1H),4.83(s,1H),4.66-4.63(m,1H),4.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.63-3.59(m,1H),2.66-2.71(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.26(s,6H),1.98-1.96(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,1H),1.00-0.95(m,1H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 776.9[M+H]⁺。

实施例110:(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(4-叔丁基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将中间体12(200mg，0.26mmol)、3,3-二甲基-丁-1-炔(106mg，1.29mmol)、硫酸铜(8mg，0.05mmol)和抗坏血酸钠(10mg，0.05mmol)在叔丁醇/H₂O(3mL/1.5mL)中的混合物在110℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，7％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.47(s,1H),6.83(s,1H),4.84(d,J＝1.2Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.31-4.26(m,1H),3.67-3.61(m,5H),3.26-3.18(m,2H),3.12(t,J＝9.2Hz,1H),2.74-2.67(m,2H),2.23(s,6H),1.31(s,9H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.84-0.77(m,1H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 856.9[M+H]⁺。

实施例111:

(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-[4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将化合物中间体12(250mg，0.32mmol)、1-乙炔基-4-氟-苯(194mg，1.6mmol)、硫酸铜(10mg，0.06mmol)和抗坏血酸钠(13mg，0.06mmol)在叔丁醇/H₂O(4mL/2mL)中的混合物在110℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，8％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.95(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.12-7.09(m,2H),6.86(s,1H),4.91-4.87(m,1H),4.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.56-4.53(m,1H),4.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.13(t,J＝9.2Hz,1H),2.80-2.73(m,2H),2.23(s,6H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.82(m,1H),0.64(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 894.9[M+H]⁺。

实施例112:

(2R,3aR,5R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-5-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在密封管中将化合物中间体12(400mg，0.52mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(253mg，2.6mmol)、硫酸铜(16mg，0.1mmol)和抗坏血酸钠(20mg，0.1mmol)在叔丁醇/H₂O(8mL/3mL)中的混合物在110℃搅拌17h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(320mg，71％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.72(s,1H),6.84(s,1H),4.85-4.83(m,1H),4.84(s,1H),4.59-4.55(m,1H),4.39(d,J＝7.2Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.15-3.10(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.18(s,6H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.78(m,1H),0.70(t,J＝7.6Hz,3H),0.28(s,9H)。LCMS:m/z 872.9[M+H]⁺。

实施例113和115:(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-乙基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-13-{[(2R,5S,6R)-6-甲基-5-(甲基氨基)噁烷-2-基]氧基}-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮(115)，和

N-[(2R,3S,6R)-6-{[(2S,3aR,4R,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-9-乙基-4-[4-(4甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-7,15-二氧代-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-13-基]氧基}-2-甲基噁烷-3-基]-N-甲基十二酰胺(116)

将实施例73(110mg，0.12mmol)和乙酸钠(50mg，0.61mmol)在甲醇/H₂O(10mL/2mL)中的混合物加热至47℃，随后加入碘(46mg，0.18mmol)。通过1M NaOH水溶液将该反应混合物调节至PH＝8-9。将该混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(20mL x 3)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并浓缩，得到粗产物实施例113，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LCMS:m/z 893.6[M+H]⁺。

向十二碳酸(26mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(77mg，0.6mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)。搅拌5min后，加入实施例113(107mg，0.12mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾入水(10mL)中，并用EA萃取(15mL x 3)。将合并的有机层用水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例114(20mg，15％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.79-7.77(m,2H),7.72(s,1H),6.99-6.96(m,2H),6.87(s,1H),4.71(s,1H),4.70-4.66(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.85(s,1H),3.69-3.62(m,1H),3.31-3.26(m,2H),3.18(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.11-3.07(m,2H),2.76(s,3H),1.30-1.07(m,29H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)，0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 1075.8[M+H]⁺。

实施例115:(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bS)-4-溴-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-氟-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-78℃在氮气下向化合物中间体1(200mg，0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DAST(155mg,0.97mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(100mg，收率50％)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ6.73(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.83(s,1H),4.69-4.63(m,1H),4.53(td,J＝3.2Hz,14.8Hz,1H),4.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,1H),3.65-3.43(m,15H),3.30-3.09(m,5H),2.97(t,J＝8.8Hz,1H),2.44-2.15(m,10H),0.82(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 830.0[M+H]⁺。

实施例116:(2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-(苄基氨基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向实施例10(1.0g，1.3mmol)在20mL甲醇中的溶液中加入苄胺(280mg，2.6107mmol)和1滴乙酸。在室温搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(0.42g，6.7mmol)，并将该混合物搅拌5h。将该反应用饱和的碳酸氢钠(10mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(5 x 10mL)。将合并的有机相浓缩，得到粗制的产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(15mg)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):7.28-7.31(m,4H),7.21-7.25(m,1H),6.87(s,1H),4.80(s,1H),4.68-4.60(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.21-4.19(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.28-3.24(m,3H),3.16-3.00(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.23-2.14(m,8H),1.04-1.10(m,1H),0.81(t,J＝7.8Hz,3H),0.62-0.66(m,1H)。LC-MS:m/z 839.4[M+H]⁺。

实施例117:(2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-5-氨基-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向实施例10(1.0g，1.3mmol)在20mL甲醇中的溶液中加入乙酸铵(300mg，3.9mmol)和1滴乙酸。在室温搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(0.42g，6.7mmol)，并将该混合物搅拌5h。将该反应用饱和的碳酸氢钠(10mL)淬灭，并用二氯甲烷萃取(5 x 10mL)。将合并的有机相浓缩，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(150mg)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):6.86(s,1H),4.80(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.42-4.41(m,1H),4.23-4.19(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.29-3.20(m,3H),3.12-3.07(m,1H),2.99-2.90(m,2H),2.51-2.45(m,1H),0.84-0.79(t,J＝10Hz,4H),0.67-0.61(m,1H)。LC-MS:m/z748.9[M+H]⁺。

用于铜酸盐(Cuprates)的共轭1,4-加成的代表性方法

实施例118:

(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-16-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在氮气下将叔丁基锂(1.6M，在己烷中，6.3mL，10mmol)加入无水乙醚(20mL)中，并冷却至-78℃。将温度保持在-78℃至-60℃，滴加碘苯(2.04g，10mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液。在-78℃搅拌30min后，在0℃使用注射器在氮气下将得到的混合物滴加至CuI(0.76g，4mmol)在无水乙醚(10mL)中的混悬液中。将该混合物再搅拌30分钟，并加入多杀菌素A(1.46g，2mmol)在无水乙醚(10mL)中的溶液。将得到的混合物温至室温，并搅拌1h。将该反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙醚(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(180mg，11.1％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.28-7.26(m,4H),7.18-7.15(m,1H),5.78(s,1H),4.75-4.68(m,2H),4.20-4.17(m,2H),3.34-3.12(m,17H),2.83-2.52(m,10H),2.36-2.22(m,3H),2.04(s,6H),1.62-1.16(m,21H),1.08(d,J＝5.6Hz,3H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H),0.72(t,J＝7.2Hz,3H),0.63(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS:m/z 810.1[M+H]⁺。

实施例119:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-16-苯基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例118(100mg，0.12mmol)和钯碳(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi氢下在40℃搅拌4h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，50％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.27-7.22(m,4H),7.14-7.11(m,1H),4.68-4.62(m,2H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.38-3.21(m,14H),3.18(dd,J₁＝9.2Hz,J₂＝3.2Hz,1H),3.02(t,J＝8.4Hz,1H),2.85(t,J＝9.2Hz,1H),2.69-2.60(m,6H),2.43(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),2.35-2.19(m,3H),2.04(s,6H),1.96(s,10H),1.70-1.10(m,22H),1.03-1.00(m,6H),0.97-0.91(m,2H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.73(t,J＝7.2Hz,1H)；LC-MS:m/z 811.9[M+H]⁺。

实施例120:

(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(3-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据为实施例118的制备所述的类似的方法制备实施例120。由3-甲氧基-碘苯(2.34g，10mmol)和多杀菌素A(1.46g，2mmol)得到200mg标题化合物，为白色固体(11.9％收率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.82(s,2H),4.75-4.71(m,2H),4.25-4.21(m,2H),3.72(s,3H),3.42-3.13(m,17H),2.87(t,J＝9.2Hz,1H),2.69-2.57(m,2H),2.38-2.32(m,3H),2.13-1.92(s,7H),1.84-1.11(m,15H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H),0.95-0.87(m,2H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 839.9[M+H]⁺。

实施例121:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(3-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例120(100mg，0.12mmol)和钯碳(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在40℃搅拌4h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，50％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.80(m,2H),6.72-6.69(m,1H),4.67-4.65(m,2H),4.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),3.37(s,3H),3.40-3.18(m,15H),3.03(t,J＝8.4Hz,1H),2.86(t,J＝9.2Hz,1H),2.69-2.65(m,6H),2.45(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),2.37-2.25(m,3H),2.06(s,6H),1.87-1.82(m,1H),1.71-1.11(m,19H),1.05-1.01(m,6H),0.96-0.92(m,2H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H),074(t,J＝7.2Hz,1H)；LC-MS:m/z 841.9[M+H]⁺。

实施例122:

(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据为实施例118的制备所述的代表性的方法制备实施例122。由4-氟-碘苯(2.22g，10mmol)和多杀菌素A(1.46g，2mmol)得到220mg标题化合物，为白色固体(13.3％收率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.34-7.30(m,2H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),5.76(s,2H),4.71-4.64(m,2H),4.19-4.14(m,2H),3.35-3.10(m,15H),3.12(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),3.06(t,J＝10.4Hz,1H),2.82(t,J＝5.6Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.32-2.21(m,3H),2.02(s,6H),2.02-1.95(s,4H),1.79-1.04(m,16H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H),0.86-0.76(m,2H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H),0.61(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 827.9[M+H]⁺。

实施例123:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例122(150mg，0.18mmol)和钯碳(30mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂下在40℃搅拌4h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(70mg，46.7％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.35-7.31(m,2H),7.10-7.05(m,2H),4.73-4.69(m,2H),4.29(d,J＝8.8Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.46-3.22(m,15H),3.02(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(t,J＝9.2Hz,1H),2.77-2.67(m,6H),2.49(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),2.39-2.25(m,3H),2.10(s,6H),1.91-1.86(m,1H),1.75-1.17(m,20H),1.09-1.05(m,6H),1.03-0.96(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),078(t,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS:m/z829.9[M+H]⁺。

实施例124:(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据为实施例118的制备所述的代表性的方法制备实施例124。由3-氯-碘苯(2.38g，10mmol)和多杀菌素A(1.46g，2mmol)得到215mg标题化合物，为白色固体(12.7％收率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.34-7.27(m,3H),7.19-7.17(m,1H),5.78(s,2H),4.71-4.66(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.42-3.07(m,17H),2.83(t,J＝8.8Hz,1H),2.71-2.67(m,2H),2.57(dd,J＝14.4,2.8Hz,1H),2.35-2.24(m,3H),2.02-1.96(s,6H),1.81-1.76(m,1H),1.67-1.07(m,15H),1.03(d,J＝4.2Hz,3H),0.97(d,J＝6.0Hz,3H),0.92-0.80(m,2H),0.73(t,J＝7.6Hz,3H),0.65(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 844.1[M+H]⁺。

实施例125:(2R,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-16-(3-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例124(75mg，0.1mmol)和钯碳(15mg)在甲醇(15mL)中的混合物在50psi H₂下在40℃搅拌4h。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，33.3％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.31-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.69-4.65(m,2H),4.25(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.10(m,1H),3.41-3.17(m,15H),2.99(t,J＝8.4Hz,1H),2.86(t,J＝9.2Hz,1H),2.73-2.63(m,10H),2.45(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝2.4Hz,1H),2.37-2.39(m,2H),2.24-2.20(m,1H),2.05(s,6H),1.85-1.82(m,1H),1.71-1.10(m,21H),1.04-1.00(m,6H),0.97-0.92(m,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),074(t,J＝7.2Hz,1H)；LC-MS:m/z845.8[M+H]⁺。

实施例126:

(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-16-乙烯基-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-40℃向碘化铜(I)(26mg，0.13mmol)在乙醚(10mL)中的混悬液中加入乙烯基溴化镁的溶液(2.05mL，2.05mmol)和多杀菌素A(500mg，0.68mmol)。将该混合物温至室温。将该混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(30mL)和浓氨水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，将其进一步经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(120mg，23.0％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ6.06-5.97(m,1H),5.88-5.79(m,2H),5.09(d,J＝16.0Hz,1H),5.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.68-4.66(m,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.26(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),2.95-2.85(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.52(dd,J＝15.6,3.2Hz,1H),2.31-2.27(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS:m/z 760.0[M+H]⁺。

实施例127:

(2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9,16-二乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-二十氢-1H-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例126(100mg，0.13mmol)和10％钯碳(20mg)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物在H₂(1标准大气压)下在室温搅拌0.5h。将该混合物经Celite过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到油状物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(85mg，收率84.5％)，为白色固体。部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ4.76(s,1H),4.64-4.61(m,1H),4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.77-2.72(m,1H)。LCMS:m/z 764.0[M+H]⁺。

实施例128:

(2S,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-16-乙烯基-9-乙基-4,14-二甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在-40℃向CuI(10mg，0.053mmol)在乙醚(3mL)中的混悬液中加入乙烯基溴化镁的溶液(0.8mL，0.8mmol)。向该冷的溶液中加入多杀菌素D(200mg，0.26mmol)，并将该混合物温至室温。将该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(20mL)和浓氨水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物，将其进一步经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(42mg，20.2％)，为白色固体。部分部分¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ6.05-5.96(m,1H),5.45(s,1H),5.07(d,J＝17.6Hz,1H),5.00(d,J＝10.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.66-4.63(m,1H),4.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.24-4.19(m,1H),3.26(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),2.93(t,J＝9.2Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.31-2.27(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS:m/z 774.0[M+H]⁺。

实施例129:

(2R,3aS,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-16-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,15aH,16H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

根据为实施例118的制备所述的代表性的方法制备实施例129。由3-氟-碘苯(2.22g，10mmol)和多杀菌素A(1.46g，2mmol)得到200mg标题化合物，为白色固体(12.1％收率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.37-7.31(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),5.81(s,2H),4.74-4.69(m,2H),4.24-4.18(m,2H),3.45-3.10(m,17H),2.86(t,J＝5.6Hz,1H),2.75-2.71(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.38-2.26(m,3H),2.07(s,6H),1.84-1.08(m,16H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H),0.93-0.83(m,2H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H),0.68(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z 827.9[M+H]⁺。

实施例130:(2S,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-5-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN，149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。将该混合物在室温搅拌30min，然后加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和4-氯-苯基硼酸(321mg，2.06mmol)。向烧瓶装入氧，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌3天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(110mg，9.5％收率)，为黄色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.35-7.23(m,4H),6.78(s,1H),5.67(s,1H),4.93(s,1H),4.61-4.58(m,1H),4.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.18(t,J＝9.2Hz,1H),3.09-3.04(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.64-2.40(m,2H),2.02-2.00(m,2H),1.90-1.88(m,1H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 841.9[M+H]⁺。

实施例131:

(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。搅拌30min后，加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(313mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(95mg，8.3％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(s,1H),5.68(s,1H),4.89(s,1H),4.57-4.54(m,1H),4.42(d,J＝8.4Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.81(s,3H),3.65-3.50(m,14H),3.39-3.35(m,1H),3.14(t,J＝9.6Hz,1H),3.04-2.67(m,3H),2.75-2.54(m,3H),2.42-2.35(m,2H),2.23(s,6H),2.00-1.95(m,2H),1.86(d,J＝8.8Hz,1H),1.73-1.37(m,12H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.08-1.02(m,1H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 838.1[M+H]⁺。

实施例132:

(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。搅拌30min后，加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和4-氟苯基硼酸(288mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(90mg，8.0％收率)，为白色固体。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆):δ7.24-7.21(m,2H),7.03-6.99(m,3H),5.55(s,1H),5.68(s,1H),4.77(d,J＝1.2Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),4.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),3.47-3.40(m,4H),3.34-3.26(m,11H),2.94-2.86(m,3H),2.80-2.79(m,2H),2.52-2.48(m,1H),2.42-2.33(m,3H),2.07(s,6H),2.00-1.95(m,3H),1.79(d,J＝10.8Hz,1H),1.69-1.21(m,11H),1.07-1.04(m,6H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.96-0.91(m,1H),0.60(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS:m/z 826.0[M+H]⁺。

实施例133:

(2S,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-5-(3-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

向双(芳基)苊醌二亚胺(BIAN,149mg，0.38mol)在DMF(10mL)中的溶液中加入醋酸钯(62mg，0.27mmol)，并将该系统通入氮气3次。搅拌30min后，加入多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和3-氟苯基硼酸(288mg，2.06mmol)。向烧瓶装入O₂，并将该反应混合物在室温在O₂(气球)下搅拌2天。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(96mg，8.5％收率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.43-7.38(m,2H),7.71(s,1H),7.13-7.06(m,3H),5.60(s,1H),4.88(s,1H),4.47-4.41(m,2H),4.23-4.16(m,1H),3.55-3.31(m,19H),3.01-2.88(m,4H),2.81-2.75(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.45-2.31(m,3H),2.14(s,6H),2.07-1.84(m,18H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.81(m,2H),0.67(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 826.0[M+H]⁺。

实施例134:

(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aR,16bR)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-(4-氟苯基)-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

在氮气下向多杀菌素A(1.0g，1.37mmol)和1-氟-4-碘-苯(912mg，4.11mmol)在三乙胺(15mL)中的混合物中加入醋酸钯(76mg，0.34mmol)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物减压蒸发，并将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(80mg，收率7.1％)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ7.23-7.19(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),5.85(s,1H),4.74(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.44(d,J＝4.2Hz,2H),4.36-4.29(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.94(dd,1H),2.60(dd,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29(s,6H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS:m/z 825.9[M+H]⁺。

实施例135:(2R,3aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-5-(4-氯苯基)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,4H,5H,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

将实施例91(100mg，0.12mmol)和Pt/C(20mg)在甲醇(20mL)中的混合物在50psi H₂在室温搅拌30min。将该混合物经Celite过滤，并用甲醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到残余物，将其经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(26mg，26.0％收率)，为白色固体。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.90(s,1H),4.65-4.58(m,1H),4.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.39-3.33(m,1H),2.73-2.69(m,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z 844.0[M+H]⁺。

实施例136:

(2S,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-13-{[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-9-乙基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-14-甲基-2-{[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三甲氧基-6-甲基噁烷-2-基]氧基}-1H,2H,3H,3aH,5aH,5bH,6H,7H,9H,10H,11H,12H,13H,14H,15H,16aH,16bH-不对称-引达省并[3,2-d]氧杂环十二烷-7,15-二酮

使用代表性的方法使用1-乙炔基-4-甲氧基苯制备甲基三唑中间体。在-78℃在N₂下向羟基三唑中间体(80mg，0.08mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DAST(70mg，0.43mmol)。在-78℃搅拌30min后，将该混合物温至室温，并用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。搅拌15min后，将该混合物用二氯甲烷萃取(10mL x 2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，收率11％)。部分¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ7.81(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.16-6.15(m,1H)4.81(s,1H),4.73-4.67(m,1H),4.44(d,J＝7.6Hz,1H)4.364.32(m,1H),3.89-3.85(m,4H),3.32-2.91(m,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:m/z 905.1[M+H]⁺。

实施例136：测试化合物的杀虫剂、杀螨剂和杀线虫剂用途

测试由上述方法产生的化合物对多种昆虫、螨和线虫的活性。在有效的昆虫-、螨-或线虫-灭活量的化合物应用于害虫场所后，成功的化合物可用于减少昆虫、螨和/或线虫的种群，且用于抑制昆虫、螨和/或线虫种群的方法中。

对夜蛾属(Spodoptera)物种的活性：

将棉花叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用从DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用L1幼虫侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对菜蛾属(Plutella)物种的活性：

将针对鳞翅目(Lepidopteran)物种优化的人工食物等分至24孔微量滴定板中，并且通过移液使用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液进行处理，最高剂量为200ppm。干燥后，用L2幼虫侵染板，并在4至8天后评估死亡率。

对叶甲属(Diabrotica)物种的活性：

将针对鞘翅目物种优化的人工食物等分到24孔微量滴定板中，并通过移液使用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液进行处理，最高剂量为200ppm。干燥后，用L2幼虫侵染板，并在4至8天后评估死亡率。

对蚜科(Myzus)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合年龄蚜虫种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对蓟马属(Thrips)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合年龄蓟马属种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对美洲蝽属(Euschistus)物种的活性：

将向日葵叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用N2若虫侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

对叶螨属(Tetranychus)物种的活性：

将豆叶盘置于24孔微量滴定板中的琼脂上，并用由DMSO储备溶液制备的含水测试溶液的系列稀释液喷洒，最高剂量为200ppm。干燥后，将叶盘用混合的流动种群侵染，并在4至8天后评估样品的死亡率。

针对根结线虫(Meloidogyne)物种的活性：

将未处理的黄瓜种子放入透明杯子的底部，向其中加入干净的白色沙子。在杯座上旋转的同时，用含水测试溶液喷洒杯子，使测试溶液沉积在沙子上。向每个杯子分配含有线虫的水。10至14天后，评估线虫种群的死亡率。

对小蠊属(Blattella)物种的活性：

将绿色昆虫饮食材料分配到喷洒有水性测试溶液的饮食杯中。将经过处理的杯子风干，并用三龄晚期或四龄早期的蟑螂侵染。10至14天后，评估蟑螂种群的死亡率。

针对伊蚊属(Aedes)物种的活性：

将营养混合物中的L2伊蚊幼虫置于96孔微量滴定板中。将含水测试溶液移液至孔中。在1至3天后，评估蚊子种群的死亡率。

以上所有实施例在200ppm或更低的测试溶液浓度对至少一种上述测试生物体有效。

应该理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且术语不旨在是限制性的。本发明的范围将仅由所附权利要求来限制。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在提供一定范围的值的情况下，应该理解的是除非上下文另有明确规定，否则该范围的上限和下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一，以及该规定范围内任何其他规定值或中间值包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小的范围内，并且也包含在本发明内，受到在规定范围内的任何特别排除的限制。在所述范围包括一个或两个限制的情况下，排除那些所包括的限制中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。本文给出了某些范围，数值前面加有术语“约”。术语“约”在本文中用于为其之前的确切数字以及接近或近似于该术语之前的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似具体列举的数字时，所述接近或近似未列举的数字可以是数字，其在其呈现的上下文中提供具体列举的数字的实质等同物。

本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请并入本文作为参考，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地和单独地指定并入作为参考。此外，每篇引用的出版物、专利或专利申请并入本文作为参考以公开和描述与所引用的出版物相关的主题。任何出版物的引用是为了在提交日期之前公开，并且不应该被解释为承认本文描述的发明由于先前的发明而无权先于这种出版物。此外，提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要独立确认。

要注意的是，可以起草权利要求来排除任何任选的要素。因此，该陈述旨在用作与权利要求要素的陈述或“否定”限制的使用有关的“仅”、“只”等的专有术语的先行基础。本领域技术人员在阅读本公开后将显而易见的是，本文描述和阐述的每个单独的实施例具有分离的部件和特征，其可以容易地与其他若干实施例中的任一项的特征分离或组合，而不背离本发明的范围或精神。任何描述的方法都可以按所叙述事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。尽管在本发明的实践或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料，但现在描述代表性的说明性方法和材料。