一种可降解的自修复水凝胶及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一种水凝胶及其制备方法与应用，具体涉及一种可降解的自修复水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术：

水凝胶是吸收大量水分的具有三维网络结构的高分子材料，其性质柔软，且能够保持一定的形状。自修复水凝胶是当受到外界损伤之后具有自愈合能力的水凝胶，且其修复过程接近生命体的自我修复，不但在生物科学与工程领域(如人造器官，组织工程和药物可控释放等方面)有着非常广阔的应用前景，还有望帮助人类揭开生命体自我修复的奥秘。因此，可以自我修复的水凝胶已经引起科学界的广泛关注。

目前，现有的自修复水凝胶虽然可以在受到外界伤害时自动修复损伤，但并不具备可降解性能，在行使完其自身功能后，交联结构的残留将带来环境问题，而用于生物医药领域的自修复水凝胶更可能因为交联结构的残留而造成潜在的副作用。因此，交联结构的降解成为了水凝胶研究过程中亟待解决的技术难题。

现有技术中已存在多种可降解结构，包括生物可降解的聚己内酯和聚乳酸、可以还原降解的双硫键以及酸性或强碱性条件下可降解的可逆化学键等。但是，生物可降解的聚酯无法用于制备水凝胶材料，而其它可降解结构的降解条件较为苛刻，不能在温和的弱碱性条件下降解，因此这些降解结构是根本无法应用于生命科学领域的。可见，开发一种可在温和条件下降解的水凝胶是非常必要的。

技术实现要素：

本发明的目的之一就是提供一种可降解的自修复水凝胶，以解决现有自修复水凝胶难以降解的问题。

本发明的目的之二就是提供一种可降解的自修复水凝胶的制备方法，以制备出能够自我修复且可在温和条件下降解的水凝胶。

本发明的目的之三就是提供一种可降解的自修复水凝胶在人造器官、药物负载与可控释放领域中的应用。

本发明的目的之一是这样实现的，一种可降解的自修复水凝胶，该水凝胶由二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物与多酰肼基化合物在水溶液中反应而成，所述二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物包括重复单元A和重复单元B，所述重复单元A占共聚物总质量的25～98％，所述多酰肼基化合物是指至少含有两个酰肼基团的化合物，

式中，R为H或C_1～5的烷基。

优选地，所述R为H或甲基，所述重复单元A占共聚物总质量的50～95％。

优选地，所述多酰肼基化合物为单体化合物、带有两个端酰肼基团的聚合物或带有两个以上侧酰肼基团的聚合物；更优选地，所述多酰肼基化合物为对己二酰肼、双硫二丙酰肼、带有两个酰肼基的聚乙二醇或带有两个酰肼基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)。

本发明的可降解自修复水凝胶以生物相容性聚合物聚二甲基丙烯酰胺为主体，生物相容性多酰肼基化合物为交联剂，具有良好的稳定性，安全无毒，保障了其生物相容性及生物医药领域的应用性能。本发明的水凝胶的制备及自修复过程不需要任何外界催化剂，摆脱了对催化剂的依赖性。更重要的是，本发明的水凝胶可以在非常温和的弱碱性(pH为8.0～8.5)条件下降解，且该降解条件是生命科学领域可以承受和实现的，从而解决了现有自修复水凝胶因交联结构残留而给生命体带来潜在副作用及对环境造成破坏的问题。

本发明的目的之二是这样实现的：一种可降解的自修复水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物溶于水中，加入多酰肼基化合物，充分溶解后静置，即得到可降解的自修复水凝胶；其中，所述二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物包括重复单元A和重复单元B，所述重复单元A占共聚物总质量的25～98％，优选为50～95％，

式中，R为H或C_1～5的烷基，优选为H或甲基，更优选为H。

本发明方法的具体步骤为：

a.共聚：二甲基丙烯酰胺与式Ⅰ所示的丙烯酸对羟基苯酚酯类化合物在引发剂作用下，在溶剂中进行自由基共聚，得到二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，其中，二甲基丙烯酰胺与丙烯酸对醛基苯酚酯类化合物的质量比为1/3～50∶1，

式中，R为H或C_1～5的烷基，优选为H或甲基，更优选为H；

b.凝胶化：将二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物溶于水中，加入多酰肼基化合物，充分溶解混合均匀后静置，即得到可降解的自修复水凝胶。

本发明方法的更具体步骤为：

a、共聚：将以重量份计的100份二甲基丙烯酰胺与2～300份(优选为5～100份)丙烯酸对醛基苯酚酯类化合物溶于溶剂中，进行自由基共聚(优选为可控自由基聚合)，反应温度为30～120℃(优选为60～100℃)，反应时间为2～24h(优选为12～24h)，聚合结束后，向反应液中加入沉淀剂，沉淀除去残留单体，得二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物；

b、凝胶化，将所得二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物溶于水中，加入多酰肼基化合物并使其溶解，混合均匀后静置，得可降解性自修复水凝胶。

在本发明方法中，所述步骤a中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种，共聚合过程可以是活性自由基聚合，也可以是普通自由基聚合。

在本发明方法中，所述步骤b中的多酰肼基化合物为单体化合物、带有两个端酰肼基团的聚合物或带有两个以上侧酰肼基团的聚合物；优选地，所述多酰肼基化合物为对己二酰肼、双硫二丙酰肼、带有两个酰肼基的聚乙二醇或带有两个酰肼基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)。

在本发明方法中，所述步骤b中的二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物与多酰肼基化合物的质量之和占水凝胶总质量的5～20％。

本发明方法首先通过二甲基丙烯酰胺与丙烯酸对醛基苯酚酯类化合物共聚得到无规共聚物，再与多酰肼基化合物反应，得到可在弱碱性条件下降解的自修复水凝胶，并通过制备共聚物的两种单体的质量比，来实现对共聚物中两种重复单元的含量控制，以保证所得水凝胶同时具有优良的温和条件降解性和自修复性。本发明方法的制备过程简单，操作方便，适合推广应用。

本发明提供的可降解性自修复水凝胶可以应用于人造器官，药物负载与可控释放及一次性卫生用品等领域。

附图说明

图1是丙烯酸对醛基苯酚酯和二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物的红外谱图。其中，a为丙烯酸对醛基苯酚酯的红外谱图，b为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物的红外谱图。

图2是丙烯酸对醛基苯酚酯和二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物的核磁谱图。其中，所用溶剂为CDCl₃。

图3是实施例1所得水凝胶的自修复效果图。

图4是实施例1所得水凝胶在NaHCO₃水溶液中的降解过程示意图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种可以在弱碱性条件下降解的自修复水凝胶，由二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物与多酰肼基化合物在水溶液中无需添加任何催化剂的情况下反应而成，其中，二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物包括重复单元A和重复单元B，所述重复单元A占共聚物总质量的25～98％，优选为50～95％。

式中，R为H或C_1～5的烷基，优选为H或甲基。

本发明实施例还公开了可降解性自修复水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

a、共聚，将以重量份计的100份二甲基丙烯酰胺与2～300份(优选为5～100份)丙烯酸对醛基苯酚酯类化合物溶于溶剂中，进行自由基共聚(优选为活性自由基聚合)，反应温度为30～120℃(优选为60～100℃)，反应时间为2～24h(优选为12～24h)，聚合结束后，向反应液中加入沉淀剂，沉淀除去残留单体，得二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物。其中，所使用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种，溶剂的用量为120～1000份。

b、凝胶化，将所得二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物溶于水中，按照总固体含量5～20％加入去离子水，加入多酰肼基化合物并使其充分溶解，混合均匀后静置过夜，得可降解的自修复水凝胶；所用的多酰肼基化合物为单体化合物、带有两个端酰肼基团的聚合物或带有两个以上侧酰肼基团的聚合物，优选为己二酰肼、双硫二丙酰肼、带有两个酰肼基的聚乙二醇或带有两个端酰肼基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)。

下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。

以下各实施例中的丙烯酸对醛基苯酚酯类化合物按如下步骤制备而得：首先将对羟基苯甲醛溶于干燥的有机溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮等，然后加入过量的碱并用冰水浴冷却30分钟后逐滴加入过量的丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯，并搅拌24h。产品经萃取，硅胶柱分离纯化并真空干燥后即得到(甲基)丙烯酸对醛基苯酚酯，反应方程式如下：

式中R为H或甲基。

实施例1

共聚：将20g二甲基丙烯酰胺、1g丙烯酸对醛基苯酚酯、25mg偶氮二异丁腈(AIBN)和100mg DDMAT链转移剂(即十二烷基三硫代碳酸酯)溶于50mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至60℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为24h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为20∶1。

凝胶化：将0.6g上述共聚物溶于15g水中，加入0.9g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(H₂NHNCO-PEG-CONHNH₂，PEG的分子量为10118)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶，如图3a所示。

对所得二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物进行红外检测和核磁表征，结果如图1和图2所示。

由图1所示的红外谱图可以看出，在单体丙烯酸对醛基苯酚酯的谱图中在1744cm^-1和1700cm^-1处有两个羰基吸收峰，而共聚物中含有的1757cm^-1和1700cm^-1处的两个峰正是由单体丙烯酸对醛基苯酚酯而来，其中由于双键被消耗，所以酯羰基的吸收峰向高波数方向发生了移动；1645cm^-1为二甲基酰胺结构单元对应的C＝O的吸收峰，由此证明了二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯的共聚结构。

图2所示的核磁谱图可以看出，除双键外，丙烯酸对醛基苯酚酯上的峰均出现在共聚物中，证明两单体发生了共聚。通过对比峰面积比求出两种重复单元的摩尔比和重量比，结果表明其重量比与投料比相接近，说明酚酯结构在聚合过程中比较稳定，共聚得到了目标产物。

对所得水凝胶进行自修复能力测试，如图3所示，将所得水凝胶切开(如图3b)，其可在24h内实现自修复(如图3c)，且即使在外加牵引力的作用下，也不会沿切口处破裂(如图3d)。

图4所示的是所得水凝胶在质量浓度为2％的NaHCO₃水溶液中于室温下的降解过程示意图，起初水凝胶有一定强度，可以支持自身重量(如图4a)，加入NaHCO₃溶液后，溶液被吸收并呈现出棕色(如图4b)，并逐渐在15天后降解为粘稠液体(如图4c)，且随时间的进一步延长，流动性提高，自修复水凝胶完全降解。降解过程中可适时测定pH值，保证体系弱碱性环境，即保证pH保持在8～8.5之间。

实施例2

共聚：将10g二甲基丙烯酰胺、1g丙烯酸对醛基苯酚酯、15mg偶氮二异丁腈(AIBN)和50mg DDMAT链转移剂溶于30mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至80℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为20h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为10∶1。

凝胶化：将1.7g上述共聚物溶于18g水中，加0.1g带有两个端酰肼基的双硫二丙酰肼，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例3

共聚：将20g二甲基丙烯酰胺、3g甲基丙烯酸对醛基苯酚酯、25mg偶氮二异丁腈(AIBN)和100mg DDMAT链转移剂溶于50mL二氧六环中，并将其加入到200mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至75℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为18h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元甲基丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为7∶1。

凝胶化：将2.1g上述共聚物溶于18g水中，加入0.6g带有两个端酰肼基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例4

共聚：将10g二甲基丙烯酰胺、10g丙烯酸对醛基苯酚酯、30mg偶氮二异丁腈(AIBN)和200mg DDMAT链转移剂溶于45mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至60℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为24h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为1∶1。

凝胶化：将1.4g上述共聚物溶于18g水中，加入0.4g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(PEG的分子量为2300)，充分溶解混合均匀后，静置20min，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例5

共聚：将25g二甲基丙烯酰胺、5g丙烯酸对醛基苯酚酯、30mg偶氮二异丁腈(AIBN)和150mg DDMAT链转移剂溶于70mL二氧六环中，并将其加入到250mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至70℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为17h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为5∶1。

凝胶化：将0.9g上述共聚物溶于18g水中，加入1.8g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(PEG的分子量为4000)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例6

共聚：将10g二甲基丙烯酰胺、5g丙烯酸对醛基苯酚酯、25mg偶氮二异丁腈(AIBN)和40mg DDMAT链转移剂溶于30mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至65℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为18h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为2∶1。

凝胶化：将1.55g上述共聚物溶于18g水中，加入0.25g对己二酰肼，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例7

共聚：将4g二甲基丙烯酰胺、5g丙烯酸对醛基苯酚酯、10mg偶氮二异丁腈(AIBN)和20mg DDMAT链转移剂溶于20mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至70℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为16h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为0.8∶1。

凝胶化：将0.3g上述共聚物溶于18g水中，加入3.3g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(PEG的分子量为10118)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例8

共聚：将30g二甲基丙烯酰胺、0.6g丙烯酸对醛基苯酚酯、25mg偶氮二异丁腈(AIBN)和150mg DDMAT链转移剂溶于50mL二氧六环中，并将其加入到200mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至60℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为24h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为50∶1。

凝胶化：将1g上述共聚物溶于18g水中，加入0.8g带有两个端酰肼基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例9

共聚：将8g二甲基丙烯酰胺、1g甲基丙烯酸对醛基苯酚酯、15mg偶氮二异丁腈(AIBN)和20mg DDMAT链转移剂溶于25mL二氧六环中，并将其加入到100mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至70℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为16h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-甲基丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元甲基丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为8∶1。

凝胶化：将1.6g上述共聚物溶于18g水中，加入2.0g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(PEG的分子量为4000)，充分溶解混合均匀后，静置，即可得到可降解性自修复水凝胶。

实施例10

共聚：将25g二甲基丙烯酰胺、75g丙烯酸对醛基苯酚酯、100mg偶氮二异丁腈(AIBN)和1g DDMAT链转移剂溶于100mL二氧六环中，并将其加入到250mL的反应瓶中，除去体系内氧气后在磁力搅拌下升温至70℃进行可逆加成断裂链转移自由基聚合，反应时间为17h，反应结束后，将反应体系冷却，用石油醚沉淀两次，除去未反应的单体，真空干燥得白色粉末，即为二甲基丙烯酰胺-丙烯酸对醛基苯酚酯共聚物，称重计算单体转化率和平均分子量，共聚物中重复单元二甲基丙烯酰胺与重复单元丙烯酸对醛基苯酚酯的质量比约为1∶3。

凝胶化：将1g上述共聚物溶于18g水中，加入3.5g带有两个端酰肼基的聚乙二醇(PEG的分子量为4000)，充分溶解混合均匀后，静置20min，即可得到可降解的自修复水凝胶。

实施例11：自修复实验。

将实施例2～10所得产物进行自修复实验，具体步骤如下：将得到的水凝胶沿中间切成两半，然后将切缝对齐放在一起，24h后观察修复情况，并用镊子沿切缝垂直方向拉伸验证凝胶是否修复。结果表明：所制备的水凝胶可在24h内实现自修复，且即使在外加牵引力的作用下，也不会沿切口处破裂。

实施例12：降解性实验。

将实施例2～10所得水凝胶置于小样瓶中，加入质量浓度为2％的NaCO₃水溶液，观察降解情况，结果表明：所制备的水凝胶均可在15天内降解为液体。NaHCO₃和NaCO₃均为常用的食品添加剂，因此在自修复水凝胶的降解过程中不会产生具有生物危害性的物质，保证了其使用的安全性和生物适应性。以上自修复水凝胶还可以在三乙胺中降解，并且因为碱性的增强，24h即可降解为液体。