本发明涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体的制备方法及其中间体。
背景技术：
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)，化学名为9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。
该化合物是由美国gileadsciences公司研发，2015年在美国上市，用于治疗成人hiv感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于iii期临床。本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒dna后引起dna链延长终止，从而抑制hiv和hbv活性。
(r)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(i)是合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体，结构如下所示：
化合物i作为替诺福韦艾拉酚胺合成的关键中间体，其主要合成方法有两种，具体反应如下所示：
一种是以(r)-替诺福韦(ii)为原料，和苯酚在nmp溶剂中加热条件下加入dcc和三乙胺反应得到所需的i:
(nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；us2014/288025a1；us2015/315221a1；wo2014/68265a1；us2016/115186a1；wo2015/40640a2)。这种方法的问题是反应所用的偶联试剂dcc生成大量的副产品，难以除去，产品很难提纯。即便是最终提纯，生成的大量固体废料也使得该工艺很难用于工业化生产。
另一种方法是将ii与亚磷酸三苯酯以乙腈或者nmp作溶剂，在dmap、三乙胺作用下加热反应得到i,
(us2013/0090473a1；wo2013/052094a2；wo2015/107451a2)。这种方法的主要问题是当量使用含膦原料亚磷酸三苯酯，最后生成大量含磷废水，导致该方法难以应用于工业化生产。
另一种方法是将化合物iia与碱性试剂进行水解反应得到单苯酯ia(wo2015161785a1),
这种方法的主要问题是底物需要额外步骤加保护基团boc，在后续工艺中再去除，生产步骤较长；单苯酯制备步骤采用氨水作为碱加热，需要压力设备，难以应用于工业化生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中9-[(r)-2-[[(苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基]]腺嘌呤的合成方法反应收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供了一种新的制备方法，该方法反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
为此，本发明提供一种化合物i的制备方法，所述方法包括以下步骤：向溶有化合物ii的溶液中加入碱和催化剂，搅拌到反应完全，得到所需的化合物i，
其中，所述溶有化合物ii的溶液，其溶剂选自：1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，水中的一种或多种的组合溶剂；溶剂与化合物ii的体积质量比为1～10000ml：1g；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物ii的摩尔比为1～1000：1；所述催化剂为冠醚，其与化合物ii的摩尔比为0.001～10：1，其中所述反应，温度为0～80℃。
优选的，所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲醇中的一种或二者的组合。
优选的，溶剂与化合物ii的体积质量比为10～1000ml：1g。
更优选的，溶剂与化合物ii的体积质量比为30～50ml：1g。
优选的，碱与化合物ii的摩尔比为1～100：1。
更优选的，碱与化合物ii的摩尔比为1.5～3：1。
优选的，所述冠醚选自12-冠-4，15-冠-5或18-冠-6，其与化合物ii的摩尔比为0.01～1：1。
优选的，所用的碱为氢氧化锂；所用的催化剂为12-冠-4，其与化合物ii的摩尔比为0.05～0.5：1。
优选的，所用的碱为氢氧化钠；所用的催化剂为15-冠-5，其与化合物ii的摩尔比为0.05～0.5：1。
优选的，所用的碱为氢氧化钾；所用的催化剂为18-冠-6，其与化合物ii的摩尔比为0.05～0.5：1。
优选的，反应温度为20～60℃。
更优选的，反应的温度为35～65℃。
本发明中，所述化合物ii为现有技术，可以从市场上购买得到，也可以通过以下方法制得：
在化合物iii的有机溶剂中加入苯酚，酯化得到所需的化合物ii,
其中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种的组合，所述的有机溶剂与化合物iii的体积质量比为1～10000ml/g，优选为10～1000ml/g；所用苯酚与化合物iii的摩尔比1～1000：1，优选为1～100：1；反应温度为0～80℃，优选为20～60℃。
其中，化合物iii为现有技术，可以从市场上购买得到，也可以用以下方法制得：在化合物vi(为现有技术，可以自制或从市场上购买得到)的有机溶剂中加入氯化剂和催化剂，回流反应得到所需的化合物iii。
其中，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或者无溶剂反应,所述的有机溶剂与化合物iv的体积质量比为1～10000ml：1g，优选为10～1000ml：1g；所用的氯化剂为二氯亚砜、草酰氯或磺酰氯中的一种，氯化剂与化合物iv的摩尔比1～1000：1，优选为1～100：1；所述的催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，其与化合物iv的摩尔比1:1～1000，优选为1:1～100；反应温度为0～80℃，优选为20～60℃。
本发明的方法，和现有技术相比其有益效果如表一所示，其中，现有技术1参考文献为：nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；wo2015/40640a2；wo2015/107451a2
现有技术2文献为：us2013/0090473a1；
现有技术3文献为：wo2015161785a1
表一：
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1iii的制备
将iv(100g，0.348mol)置于2l三颈瓶中，氮气保护下加入二氯亚砜(1l)，加热至外温70度回流反应过夜，tlc显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到iii的粗品淡黄色固体110g(0.341mol,收率97.9％)。
实施例2ii的制备
将iii的粗品100g(0.310mol)置于2l三颈瓶中，氮气保护下加入无水乙腈(1l)，搅拌溶解并冷至0度，加入苯酚(116g,1.23mol)，缓慢升至25摄氏度反应16小时，tlc显示反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取分层，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂后，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到ii125g(0.285mol,收率91.9％)。
表征数据nmr(400mhz,d6-dmso):8.12(s,1h),8.03(s,1h),7.38(m,4h),7.24(m,4h),7.16(m,2h),7.08(m,2h),4.22(m,2h),4.18(br,2h),4.06(dd,1h),1.08(d,3h)。
esi-ms[m+h]+:440.15
实施例3i的制备
将ii的135g(0.308mol)置于2l三颈瓶中，加入1,4-二氧六环1.35l，1m的氢氧化钾水溶液(350ml，0.35mol)，18-冠-6(4g,15.1mmol)，25摄氏度搅拌12小时，tlc显示反应完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取两次，水相用浓盐酸调至ph＝2-3，固体i析出，过滤，滤饼用2n盐酸洗，热风烘箱60摄氏度烘干后得到i(100g,0.275mol,收率89.4％)。
表征数据nmr(400mhz,d6-dmso):8.13(s,1h),8.11(s,1h),7.55(br,2h),7.25(m,2h),7.08(m,1h),7.03(m,2h),4.22(m,2h),3.95(br,1h),3.75(m,3h),1.02(br,3h)。
esi-ms[m+h]+:364.14
实施例4i的制备
将ii的粗品135g(0.308mol)置于2l三颈瓶中，加入四氢呋喃1.35l，1m的氢氧化钠水溶液(350ml,0.35mol)，15-冠-5(6g,27.3mmol),室温搅拌过夜，tlc显示反应完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取两次，水相用浓盐酸调至ph＝2-3，固体i析出，过滤，滤饼用2n盐酸洗，烘箱60摄氏度烘干后得到i(102g,0.281mol,收率91.2％)。
表征数据同实施例3
实施例5i的制备
将ii的粗品135g(0.308mol)置于2l三颈瓶中，加入甲醇1.35l，1m的氢氧化锂水溶液(350ml，0.35mol)，12-冠-4(2.5g，14.4mmol),室温搅拌过夜，hplc显示反应完全，加水(350ml)，乙酸乙酯(350ml)萃取两次，水相用浓盐酸调至ph＝2-3，固体i析出，过滤，滤饼用2n盐酸洗，烘箱60摄氏度烘干后得到i(96g,0.264mol,收率85.9％)。
表征数据同实施例3。