一种微波催化合成双环铂的方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种微波催化制备抗肿瘤衍生物的新方法，该抗肿瘤药物是一种双二羧酸二胺配铂复合物,被命名为双环铂。

背景技术：

自1969年barnettrosenberg发现顺铂的抗肿瘤作用后，顺铂作为一种抗肿瘤药物已经被广泛应用于临床医学中。这类药物虽然对例如泌尿生殖器癌，鼻咽癌，头孢圆形癌以及肺癌等癌症具有治疗效果，但药物具有毒性，会产生严重的副作用。一些不良影响如肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心和呕吐等都制约了其剂量与长期使用。而作为第二代铂类似物抗肿瘤药物之一的卡铂，其具有类似于顺铂的抗肿瘤范围并且容易产生交叉抗药性。卡铂的抗肿瘤效果稍逊于顺铂。虽然卡铂的毒性以及相关的副作显著小于顺铂，但卡铂不能作为水溶液稳定存在，且卡铂仍然对骨髓抑制有副作用。这些缺点都限制了卡铂的应用。

而杨旭清等人设计并制造的双环铂(dcp)首次报道于美国专利6,699,901中，专利中公开了双环铂的化学结构与制备方法。双环铂是由卡铂与1,1-环丁烷二羧酸通过氢键连接形成的超分子。临床前研究表明，双环铂克服了卡铂不能在水溶液中稳定存在的问题，同时保持了卡铂的抗癌作用。双环铂是一类全新的笼状化合物，具有化学结构稳定、抗癌效果确切、靶向性好、毒副作用低等优点。双环铂临床研究揭示，双环铂比前2代铂类抗癌药物相比，对一些恶性肿瘤有更好的效能和低的毒性；

双环铂的化学结构如结构式i所示：

双环铂的晶体结构已被确定并已在文献(yangx.etal.,structuralstudiesofdicycloplatin-anantitumorsupramolecule.sciencechinachemistry,40(5):485-491(2010))中报道。该文献表明双环铂是由卡铂与1,1-环丁烷二羧酸盐组成的共晶。

双环铂首次报道于美国专利us6,699,901,专利中公开了的化学结构与制备方法。制备方法为将卡铂溶于水中，加入1,1-环丁烷二羧酸后进行反应，然后经过减压蒸馏，过滤，乙醇洗涤等步骤得到双环铂。由于这个专利中没有给出反应时间，所以单纯按照这个专利方法以及通常的反应思路则得不到所需的双环铂，而是卡铂与1,1-环丁烷二羧酸的混合物。us6,699,901的发明人在其专利中也证实这个方法得到的是个混合物，得不到双环铂。

双环铂是由一分子卡铂和一分子1,1-环丁烷二羧酸反应，利用分子间氢键结合生成的超分子化合物。这样的超分子化合物有别于一般的有机化合物的键合方式。一般的有机化合物各个原子之间的连接是有机共价键的连接，而双环铂是卡铂与1,1-环丁烷二羧酸以氢键的方式进行的连接，即是一个超分子化合物。氢键超分子化合物的氢键键能不强，不如一般的共价键稳定，所以其合成也与一般的有机化合物的合成有所不同。

超分子的制备通常是在一定的温度下，采用长时间的静置而得到。如cn104693245a制备双环铂的方法,是将卡铂与1,1-环丁烷二羧酸按照1:1摩尔比加入水中,在大于0℃且小于等于60℃的温度下避光静置3～9天,这种方法反应时间过长，设备利用率很低，效率低下。

cn106132408a提供的制备双环铂的方法是将卡铂与相应比例的1,1-环丁烷二羧酸以及溶剂在室温下混合形成悬浮液，然后逐渐冷却到5℃，反应时间为5～20小时，然后蒸发溶剂和或冷却该固体。这个方法对比cn104693245a的方法，反应时间上已经有很大程度的缩短，但是还是显得时间过长，而且需要防止卡铂与双环铂共沉淀。

本发明微波催化的方法，主要就是指利用一种特殊的电磁波段，卡铂与1,1-环丁烷二羧酸这两个极性分子吸收一定的微波能，从而使得分子高速旋转产生摩擦和碰撞，将相对静态的分子转变成为高速运转的分子，快速的完成反应。相对于双环铂以前的合成方法，本专利具有反应时间短（以分钟计），设备利用率高，能耗低，劳动生产率高的优点，是一个效率极佳的制备方法。微波催化制备超分子化合物也为这类分子结构的制备提供了有一种全新的方法与思路，有利于超分子化学的研究与发展。

技术实现要素：

经过本发明人的反复研究与摸索，发明了将卡铂与1，1-环丁烷二羧酸溶液在微波催化条件下反应，可以得到晶型更好，纯度更高的双环铂产品。本方法具有反应时间短，设备利用率高，不用低温反应，能耗少，杂质含量低等特点，利于工业化生产。

为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容：

一种微波催化合成双环铂的方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）在溶剂中将卡铂与1，1-环丁烷二羧酸按摩尔比为1：1～1.5混匀得到混合溶液；

（2）在功率750w的微波条件下，低火下反应9分钟，反应温度30～70℃；优选的温度30～50℃，最佳温度30℃。反应结束，于30～40℃，优选35℃减压浓缩至干，并用乙醇洗涤，真空过滤；

（3）真空干燥步骤（2）所得的固体；

其中所述的固体其结构式为(i)；

影响微波合成双环铂的因素很多，本发明重点对卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔配比、反应温度和溶剂水的比例进行了考察：

表1.卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔比对产品收率和含量的影响

（反应时间9min，反应温度30℃，75倍水）

表2.反应温度对产品收率和含量的影响

（反应时间9min，75倍水，卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔为1:1.3）

表3.溶剂水的比例对产品收率和含量的影响

（反应时间9min，温度30℃，卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔为1:1.3）

从表1中的数据可以看出，当反应时间9min，反应温度30℃，75倍水的条件下，随卡铂与环丁烷二羧酸摩尔比增大，收率与含量都有变好的趋势；从表2中的数据可以看出，当反应时间9min，卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔为1:1.3，75倍水的情况下，温度升高，收率与含量随之降低；从表3中的数据可以看出，当反应时间9min，温度30℃，卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔为1:1.3的情况下，溶剂水的比例对收率影响比较大。

综合以上数据，最好的条件为：卡铂与环丁烷二羧酸的摩尔比为1:3，反应温度为30℃，溶剂水的比例为1:50。

在一个实施例中，所述的方法进一步包括在所述的分离步骤之前冷却沉淀的固体。

在一个实施例中，所述的固体由双环铂组成。

在一个实施例中，所述的溶剂为水。

在一个实施例中，所述的溶液，卡铂与1，1-环丁烷二羧酸的摩尔比范围为约1:1至约1:1.5。

在一个实施例中，所述的混合步骤中，卡铂的质量(g)与溶剂的体积(ml)的比例范围为约1:30至1:100。

本发明公开的微波制备双环铂新方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：

（1）本发明的方法具有操作简便、反应条件温和、反应时间短、杂质含量低、再现性高以及产品纯度高的优点；

（2）设备利用率高，易于工业化生产；

（3）并提供了有一种全新的方法与思路，有利于超分子化学的研究与发展。

附图说明

图1为双环铂的红外吸收光谱（见实施例3）；

图2为双环铂高分辨质谱（见实施例3）。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用卡铂、1，1-环丁烷二羧酸原料及试剂均有市售。

实施例1

将1.1994g（3.23mmol）卡铂和0.4706g（3.27mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂0.8614g，收率71.8%，含量81.0%（hplc法）。

实施例2

将1.2014g（3.24mmol）卡铂和0.5374g（3.73mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂0.8871g，收率73.8%，含量86.4%（hplc法）。

实施例3

将1.2013g（3.24mmol）卡铂和0.6097g（4.23mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂1.0314g，收率85.9%，含量96.6%（hplc法）。所得产品经红外和高分辨质谱检测，证明是双环铂（见图1和图2）。

实施例4

将1.2006g（3.23mmol）卡铂和0.7002g（4.86mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂1.0365g，收率86.3%，含量97.0%（hplc法）。

实施例5

将1.2015g（3.24mmol）卡铂和0.6126g（4.25mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温50℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂0.9944g，收率82.8%，含量96.2%（hplc法）。

实施例6

将1.2006g（3.23mmol）卡铂和0.6108g（4.24mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入90ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温70℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂0.7838g，收率65.3%，含量90.7%（hplc法）。

实施例7

将1.1989g（3.23mmol）卡铂和0.6098g（4.23mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入36ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂1.0475g，收率87.4%，含量95.4%（hplc法）。

实施例8

将1.1991g（3.23mmol）卡铂和0.6127g（4.25mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入60ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂1.0788g，收率90.0%，含量98.2%（hplc法）。

实施例9

将1.2002g（3.23mmol）卡铂和0.6112g（4.24mmol）1，1-环丁烷二羧酸加入120ml注射用水中，在微波中反应9分钟，控温30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼。真空干燥后得双环铂0.9789g，收率81.6%，含量96.7%（hplc法）。

实施例10

将3.0003g（8.08mmol）卡铂溶解到30℃，200ml注射用水中，加入1.1727g（8.14mmol）1，1-环丁烷二羧酸，搅拌至溶清。然后避光保温反应4～9天，每日取微量以35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤样品，真空干燥后，送红外检测。红外图谱与标准图谱无法对应，hplc未检测。

实施例11

将2.0007g（5.38mmol）卡铂溶解到30℃，120ml注射用水中，加入0.9326g（6.47mmol）1，1-环丁烷二羧酸，搅拌至溶清。然后避光保温反应4～9天，每日取微量以35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤样品，真空干燥后，先红外检测合格后再进行hplc检测。收率78.3%，hplc最终含量97.2%。

实施例12

比较试验

结论：cn104693245a方法报道收率与含量几乎都能达到100%。但我们重复cn104693245a方法（上表数据），收率与含量都没有达到上述水平（我们增加了乙醇洗涤过程）。cn104693245a方法和本发明相比较，差别在于反应时间和后处理方法。从时间上看，本发明反应时间只有几分钟即可完成，而cn104693245a方法却要5-7天,差别明显；从后处理方法上看，cn104693245a方法反应后减压蒸馏，直接得到产品，报道收率与含量比较高，达到接近100%；但本发明经实验发现，用cn104693245a方法的1:1的反应物配比反应重现性很不好，很难得到合格的产品。本专利增加了1，1-环丁烷二羧酸的加料比例，使得反应可以顺利进行，重现性得到了保证。由于有多余的1，1-环丁烷二羧酸，所以后处理增加了乙醇洗涤步骤。