本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
4-甲氧基乙酰乙酸乙酯为无色透明液体，具有芳香气味，是重要的医药中间体化合物，目前该类化合物主要用于新型抗艾滋病药物度卢特韦的合成，度卢特韦是葛兰素史克公司于2013年被美国fda批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂，商品名为tivicay。度卢特韦作为fda优先审评药物，是gsk公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达16.2亿美元。与现有的hiv整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸乙酯作为合成度卢特韦的起始原料，它品质的好坏以及价格的高低对于进一步合成度卢特韦有着很大的影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的研究具有一定意义。
目前，还没有关于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的文献报道，但是有文献报导其类似物4-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路线，具体有以下几种方法：
1、专利us4564696所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，乙腈作为溶剂，在甲醇钠的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:2.2。该工艺文献报道收率很高，能达到91.7%，但是该路线需要在相对较高的温度（70℃）下进行，而且最后需要在90℃的条件下减压蒸馏蒸出产品，该反应过程不仅比较难控制，操作较为复杂，而且由于温度较高，在碱性条件下会导致酯水解，出现乙酰乙酸盐副产物（如虚线框所示）。
2、专利us6403804所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，甲苯作为溶剂，在氢化钠（60%含量）的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与氢化钠的摩尔比为1:2.2。因为氢化钠与甲醇能够生成甲醇钠，实验中新制甲醇钠催化活性很高，因此该路线在室温（25℃）下就能进行反应。但是收率较低，最后也需要在90℃的条件下减压蒸馏蒸出产品，并且工业上所使用的氢化钠包含40%-50%的矿物油，矿物油沸点比较高，不易除去，造成产品杂质含量上升。另外氢化钠使用非常危险，在潮湿空气中能自燃，不但不容易保存，而且对反应所用的溶剂含水量有严格要求，并且该路线在反应过程中会产生氢气，放出大量气泡，对反应操作具有不利影响，这对于工业化生产很不方便，而且在高温蒸馏过程中也会出现酯水解副产物。
3、专利cn201510033422.3所报道的以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，四氢呋喃为溶剂，在甲醇钾和氢化钠的共同作用下反应得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后经分子蒸馏纯化产品。该方法能够有效降低氢化钠的使用量，减少矿物油的干扰，避免酯水解副产物的出现，但是分子蒸馏设备比较昂贵，一般小企业负担不起。
本发明综合以上工艺路线，发现了一条适合所有企业都能工业化生产合成4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的路线，该方法能在室温下进行反应，并且能够在较低温度下蒸出产品，直接有效的减少生产过程的危险性以及降低产品杂质含量。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有4-甲氧基乙酰乙酸乙酯工业生产中的不足而提供了一种适合工业化生产且简单安全的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于具体步骤为：
（1）在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25℃，搅拌条件下加入氢化钠，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应3-5h，tlc检测反应完毕，此时反应体系中出现大量固体；
（2）将反应体系降温至-7-0℃，在搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液调节反应体系的ph=11-13，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体；
（3）将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，固体逐渐溶解，调节反应体系的ph=2-4，抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。
进一步限定，步骤（1）中所述的4-氯乙酰乙酸乙酯与氢化钠的摩尔比为1:2-2.5，优选为1:2.2。
进一步限定，步骤（2）中反应体系降温优选为-5℃，调节反应体系的ph优选为12。
进一步限定，步骤（3）中调节反应体系的ph优选为3，脱色剂为活性炭或硅藻土。
本发明与现有技术相比具有以下优点：1、该反应能在较低温度下进行，不需要加热；2、能够有效避免氢化钠所含矿物油对产物的影响；3、由于4-甲氧基乙酰乙酸乙酯带有活泼亚甲基显酸性，在碱性环境下与相应金属离子结合生成相应的盐（如虚线框中所示），盐在有机溶剂中溶解性很小，可以抽滤得到很纯的白色盐固体，再把盐加入到乙酸乙酯中调节ph到酸性，盐解离后得到的酯类化合物根据相似相溶原理易溶于乙酸乙酯，分出有机相再经脱色剂脱色后蒸除溶剂即可得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯；该方法能够简单有效的脱除矿物油以及一些带有颜色的杂质。
两个羰基间的活泼亚甲基具有很明显的酸性，极易与碱结合成盐。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在-2℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到110g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为3，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体89g，hplc检查纯度为99.1%。
实施例2
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在-2℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到110g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为3，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g硅藻土，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体81g，hplc检查纯度为99.3%。
实施例3
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-7℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为13，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到101g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为3，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体77g，hplc检查纯度为99.4%。
实施例4
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为11，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到92g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为3，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体74g，hplc检查纯度为99.6%。
实施例5
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到110g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为4，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体81g，hplc检查纯度为99.2%。
实施例6
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入55g（1.35mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到110g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为2，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体86g，hplc检查纯度为98.7%。
实施例7
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入49g（1.22mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到88g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为2，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体71g，hplc检查纯度为99.1%。
实施例8
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入61g（1.52mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至0℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到109g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为2，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体87g，hplc检查纯度为98.2%。
实施例9
在2l反应瓶中预先加入250ml四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25℃，于内温15-25℃的条件下分批加入58g（1.4mol）氢化钠（含40%矿物油），加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温20℃的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g（0.61mol）4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25℃搅拌5h，tlc检测反应完毕；体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内温11℃的条件下补加200ml四氢呋喃，待内温降至-5℃时缓慢加入100ml摩尔浓度为2mol/l的盐酸溶液，保持内温在0℃以下，约20min加完，此时反应体系的ph为12，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得到106g固体；把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0℃，缓慢滴加摩尔浓度为6mol/l的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体系的ph为2，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有机相中加入5g活性炭，在30℃的条件下搅拌1h，抽滤，滤液在35℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后得到无色液体89g，hplc检查纯度为98.5%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。