本发明涉及有机物合成技术领域，更具体涉及一种丁内酯衍生物的制备方法。
背景技术：
下式(i)所示的丁内酯衍生物是新型抗癫痫药物布瓦西坦(brivaracetam)合成的关键中间体。
目前，已有多篇文献报道了上述丁内酯衍生物的合成方法，例如，专利文献wo2016/191435中报道了如下合成方法，其中以r-环氧氯丙烷为原料，与丙二酸二乙酯缩合，再与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到关键中间体丁内酯衍生物，但其成本较为昂贵。
又如，文献hughes，g.等人，j.am.chem.soc.2003，125，11253-11258中报道以正戊醛为原料，经环合，还原，最后经不对称还原得到上述丁内酯衍生物，其中用到贵重的手性催化剂和配体，且难以保持极高的手性纯度。且文献rudroff，f.等人，adv.synth.catal.2007，349，1436-1444中报道以1-戊烯为原料，环合后使用昂贵的生物酶催化剂，氧化扩环得到上述丁内酯衍生物。
因此，寻找一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的丁内酯衍生物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种丁内酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(ii)所示的化合物用丙基格式试剂取代，获得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物脱除苄基保护，获得式(iv)所示的化合物；
(3)将式(iv)所示的化合物取代羟基为氰基，获得式(v)所示的化合物；
(4)将式(v)所示的化合物脱除叔丁基保护，获得式(vi)所示的化合物；
(5)将式(vi)所示的化合物还原羧基，获得式(vii)所示的化合物；
(6)将式(vii)所示的化合物在碱性条件下水解氰基，获得式(viii)所示的羧酸衍生物，再经脱水环合反应获得式(i)所示的丁内酯衍生物；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将无水氯化锌溶于四氢呋喃中，加入式(ii)所示的化合物，20～30℃搅拌5～15min后冷却至0℃，再加入丙基格式试剂后在0℃下搅拌2～4小时，终止反应，然后洗涤有机相，旋干溶剂，获得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物溶解于甲醇中，加入钯碳，常压氢化2～5小时，然后过滤、旋干滤液、再经柱层析，获得式(iv)所示的化合物；
(3)将式(iv)所示的化合物溶于二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙基胺和甲基磺酰氯，20～30℃搅拌1～3小时后，进行第一次洗涤、干燥并旋干溶剂，再溶于二氧六环中，加入四丁基溴化铵和氰化钾，20～30℃搅拌36～60小时，稀释后进行第二次洗涤、干燥并旋干溶剂，获得式(v)所示的化合物；
(4)将式(v)所示的化合物溶于二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，20～30℃搅拌1～4小时，在不超过40℃的温度下旋干溶剂，再经柱层析，获得式(vi)所示的化合物；
(5)将式(vi)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌过夜后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，获得式(vii)所示的化合物；
(6)将式(vii)所示的化合物悬浮于乙醇和水的混合物中，加入naoh，回流10～30小时后，冷却至0摄氏度，调至中性后旋干，得到式(viii)所示的羧酸衍生物；将式(viii)所示的羧酸衍生物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流过夜，然后洗涤、旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物。
优选地，在步骤(1)中，丙基格式试剂为丙基氯化镁，和/或
式(ii)所示的化合物与丙基氯化镁的摩尔当量比为1:1～2。
优选地，在步骤(1)中，终止反应的试剂为饱和氯化铵水溶液；和/或
洗涤的过程为依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(2)中，式(iii)所示的化合物与钯碳的质量比为15～20:1；所述钯碳为10％钯碳。
优选地，在步骤(3)中，式(iv)所示的化合物：n,n-二异丙基乙基胺：甲基磺酰氯：四丁基溴化铵：氰化钾的质量比为40～55:30～45:25～35:1:15～25；和/或
第一次洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤；和/或
稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或
第二次洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(4)中，每1g式(v)所示的化合物中加入1～1.5ml三氟乙酸。
优选地，在步骤(5)中，每1g式(vi)所示的化合物中加入15～40ml四氢呋喃硼烷络合物；和/或
稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或
洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(6)中，式(vii)所示的化合物与naoh的质量比为4～9:1；和/或
乙醇和水的混合物中乙醇与水的体积比为2～4:1；
洗涤的过程为依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
本发明所述的制备方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。
本发明相比现有技术具有以下优点：提供一种全新的丁内酯衍生物制备方法，其立体选择性良好，操作简便，总收率较高，适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1式(ii)所示的化合物的制备
合成路线如下：
(1)将l-甘油酸(138g)和dmap(10g)溶于thf(2l)中，冷却至0摄氏度，分批加入boc2o(872g)，随后0摄氏度搅拌24小时后，旋干反应液，用甲苯带干3次。将残余物再溶于thf(1l)中，加入碳酸钾(276g)，常温搅拌1小时后，加入苄氯(190g)，再常温搅拌48小时，加入甲醇(50ml)淬灭反应后，将反应液倒入1l水中，分出有机相，再用甲叔醚提取水相。合并有机相后，用饱和食盐水洗涤2次，将有机相旋干，残余物过柱得到油状物ii-1(118g，47％)。高分辨质谱(esi+)：c14h21o4+理论值为253.1434，实测值为253.1428。
(2)将上述油状化合物ii-1(63.0g，250mmol)溶于二氯甲烷(1.5l)，加入2,6-二甲基吡啶(40.0g，375mmol)，降温至0℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(98.7g，350mmol),1小时滴加完毕，然后在0℃下反应1小时。反应液依次用1n盐酸水溶液(1l×2)和饱和氯化钠氯化钠水溶液洗涤(1l×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式(ii)所示的化合物(91.6g)，收率为95％。高分辨质谱(esi+)：c15h20f3o6s+理论值为385.0927，实测值为385.0921。
实施例2式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
合成路线如下：
(1)将无水氯化锌(0.17g，0.025当量)溶于300ml四氢呋喃(thf)中，加入实施例1制备的式(ii)所示的化合物(19.2g，1当量)，20～30℃搅拌10min后冷却至0℃，再加入丙基氯化镁(70ml，1.4当量，浓度：1mthf溶液)，在0℃搅拌3小时，滴加100ml饱和氯化铵水溶液终止反应，有机相依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液、150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，获得式(iii)所示的化合物(12.4g，收率89％)。高分辨质谱(esi+)：c17h27o3+理论值为279.1955，实测值为279.1949。
(2)将式(iii)所示的化合物(9.3g，1当量)溶解于100ml甲醇中，加入0.5g10％钯碳，常压氢化3小时，然后过滤反应液，旋干滤液，得到化合物粗品，再柱层析获得式(iv)所示的化合物(5.7g，收率90％)。高分辨质谱(esi+)：c10h21o3+理论值为189.1485，实测值为189.1477。
(3)将式(iv)所示的化合物(4.7g，1当量)溶于80ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙基胺(3.9g，1.2当量)和甲基磺酰氯(3.1g，1.1当量)，20～30℃搅拌2小时后，依次用40ml1n(mol/l)盐酸水溶液、40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml饱和食盐水进行第一次洗涤，干燥并旋干溶剂，再将残余物溶于50ml二氧六环中，加入四丁基溴化铵(100mg)和氰化钾(1.95g，1.2当量)，20～30℃搅拌48小时，随后将反应液用100ml甲基叔丁基醚稀释，再依次用75ml1n盐酸水溶液、75ml饱和碳酸氢钠水溶液和75ml饱和食盐水进行第二次洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(v)所示的化合物。高分辨质谱(esi+)：c11h20no2+理论值为198.1489，实测值为198.1481。
(4)将8g式(v)所示的化合物溶于80ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，20～30℃搅拌2小时，在不超过40℃的温度下旋干溶剂，再将残余物经柱层析，获得式(vi)所示的化合物(1.1g，收率31％)。高分辨质谱(esi+)：c7h10no2-理论值为140.0717，实测值为140.0719。
(5)将式(vi)所示的化合物(10g，1当量)溶于200ml四氢呋喃中并冷却至0℃，加入280ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌过夜后滴加100ml1n盐酸水溶液，搅拌1小时，用500ml甲基叔丁基醚稀释后，依次用250ml1n盐酸水溶液、250ml饱和碳酸氢钠水溶液和250ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(vii)所示的化合物(7.7g，收率85％)。高分辨质谱(esi+)：c7h14no+理论值为128.1070，实测值为128.1063。
(6)将式(vii)所示的化合物(20.3g，1当量)悬浮于30ml乙醇和10ml水的混合物中，加入naoh(3g)，回流20小时后，冷却至0摄氏度，用1n盐酸调至中性后旋干，得到中间体式(viii)所示的羧酸衍生物的粗品。将此粗品直接悬浮于300ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.3g，1.5当量)，回流过夜，将反应液依次用100ml水、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到化合物粗品，再减压蒸馏得到式(i)所示的丁内酯衍生物(12g，收率59％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例3式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)将无水氯化锌(0.17g，0.025当量)溶于300ml四氢呋喃(thf)中，加入实施例1制备的式(ii)所示的化合物(19.2g，1当量)，20～30℃搅拌5min后冷却至0℃，再加入丙基氯化镁(70ml，1当量，浓度：1mthf溶液)，在0℃搅拌2小时，滴加100ml饱和氯化铵水溶液终止反应，有机相依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液、150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，获得式(iii)所示的化合物(9.2g，收率78％)。高分辨质谱(esi+)：c17h27o3+理论值为279.1955，实测值为279.1949。
(2)将式(iii)所示的化合物(7.5g，1当量)溶解于100ml甲醇中，加入0.5g10％钯碳，常压氢化2小时，然后过滤反应液，旋干滤液，得到化合物粗品，再柱层析获得式(iv)所示的化合物(4.1g，收率80％)。高分辨质谱(esi+)：c10h21o3+理论值为189.1485，实测值为189.1477。
(3)将式(iv)所示的化合物(4g)溶于80ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙基胺(3g)和甲基磺酰氯(2.5g)，20～30℃搅拌1小时后，依次用40ml1n(mol/l)盐酸水溶液、40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml饱和食盐水进行第一次洗涤，干燥并旋干溶剂，再将残余物溶于50ml二氧六环中，加入四丁基溴化铵(100mg)和氰化钾(1.5g)，20～30℃搅拌36小时，随后将反应液用100ml甲基叔丁基醚稀释，再依次用75ml1n盐酸水溶液、75ml饱和碳酸氢钠水溶液和75ml饱和食盐水进行第二次洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(v)所示的化合物。高分辨质谱(esi+)：c11h20no2+理论值为198.1489，实测值为198.1481。
(4)将8g式(v)所示的化合物溶于80ml二氯甲烷中，加入8ml三氟乙酸，20～30℃搅拌1小时，在不超过40℃的温度下旋干溶剂，再将残余物经柱层析，获得式(vi)所示的化合物(0.8g，收率27％)。高分辨质谱(esi+)：c7h10no2-理论值为140.0717，实测值为140.0719。
(5)将式(vi)所示的化合物(10g，1当量)溶于200ml四氢呋喃中并冷却至0℃，加入150ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌过夜后滴加100ml1n盐酸水溶液，搅拌0.5小时，用500ml甲基叔丁基醚稀释后，依次用250ml1n盐酸水溶液、250ml饱和碳酸氢钠水溶液和250ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(vii)所示的化合物(5.4g，收率76％)。高分辨质谱(esi+)：c7h14no+理论值为128.1070，实测值为128.1063。
(6)将式(vii)所示的化合物(12g)悬浮于20ml乙醇和10ml水的混合物中，加入naoh(3g)，回流10小时后，冷却至0摄氏度，用1n盐酸调至中性后旋干，得到中间体式(viii)所示的羧酸衍生物的粗品。将此粗品直接悬浮于300ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.3g，1.5当量)，回流过夜，将反应液依次用100ml水、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到化合物粗品，再减压蒸馏得到式(i)所示的丁内酯衍生物(8g，收率43％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例4式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)将无水氯化锌(0.17g，0.025当量)溶于300ml四氢呋喃(thf)中，加入实施例1制备的式(ii)所示的化合物(19.2g，1当量)，20～30℃搅拌15min后冷却至0℃，再加入丙基氯化镁(70ml，2当量，浓度：1mthf溶液)，在0℃搅拌4小时，滴加100ml饱和氯化铵水溶液终止反应，有机相依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液、150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，获得式(iii)所示的化合物(10.1g，收率81％)。高分辨质谱(esi+)：c17h27o3+理论值为279.1955，实测值为279.1949。
(2)将式(iii)所示的化合物(10g，1当量)溶解于100ml甲醇中，加入0.5g10％钯碳，常压氢化5小时，然后过滤反应液，旋干滤液，得到化合物粗品，再柱层析获得式(iv)所示的化合物(5.2g，收率83％)。高分辨质谱(esi+)：c10h21o3+理论值为189.1485，实测值为189.1477。
(3)将式(iv)所示的化合物(5.5g)溶于80ml二氯甲烷中，加入n,n-二异丙基乙基胺(4.5g)和甲基磺酰氯(3.5g)，20～30℃搅拌3小时后，依次用40ml1n(mol/l)盐酸水溶液、40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml饱和食盐水进行第一次洗涤，干燥并旋干溶剂，再将残余物溶于50ml二氧六环中，加入四丁基溴化铵(100mg)和氰化钾(2.5g)，20～30℃搅拌60小时，随后将反应液用100ml甲基叔丁基醚稀释，再依次用75ml1n盐酸水溶液、75ml饱和碳酸氢钠水溶液和75ml饱和食盐水进行第二次洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(v)所示的化合物。高分辨质谱(esi+)：c11h20no2+理论值为198.1489，实测值为198.1481。
(4)将8g式(v)所示的化合物溶于80ml二氯甲烷中，加入12ml三氟乙酸，20～30℃搅拌4小时，在不超过40℃的温度下旋干溶剂，再将残余物经柱层析，获得式(vi)所示的化合物(1.0g，收率28％)。高分辨质谱(esi+)：c7h10no2-理论值为140.0717，实测值为140.0719。
(5)将式(vi)所示的化合物(10g，1当量)溶于200ml四氢呋喃中并冷却至0℃，加入400ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌过夜后滴加100ml1n盐酸水溶液，搅拌2小时，用500ml甲基叔丁基醚稀释后，依次用250ml1n盐酸水溶液、250ml饱和碳酸氢钠水溶液和250ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(vii)所示的化合物(7.1g，收率79％)。高分辨质谱(esi+)：c7h14no+理论值为128.1070，实测值为128.1063。
(6)将式(vii)所示的化合物(27g)悬浮于40ml乙醇和10ml水的混合物中，加入naoh(3g)，回流30小时后，冷却至0摄氏度，用1n盐酸调至中性后旋干，得到中间体式(viii)所示的羧酸衍生物的粗品。将此粗品直接悬浮于300ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.3g，1.5当量)，回流过夜，将反应液依次用100ml水、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到化合物粗品，再减压蒸馏得到式(i)所示的丁内酯衍生物(10.5g，收率52％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例2-4所获得的丁内酯衍生物可用于制备布瓦西坦。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。