本发明公开了一种瑞格列奈合成方法，具体为化学合成技术领域。
背景技术：
瑞格列奈为新型的非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降糖药。刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低，此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。与其他口服促胰岛素分泌降糖药的不同，在于其通过与不同的受体结合以关闭β细胞膜中APT-依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加，诱导β细胞分泌胰岛素，本品促胰岛素分泌作用较磺酰胺类快。现有的瑞格列奈合成方法中仍有少量的固体残留于溶液中，难以滤除，造成合成纯度较低，同时合成的时间较长，不利于工厂化的生产。为此，我们提出了一种瑞格列奈合成方法投入使用，以解决上述问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种瑞格列奈合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种瑞格列奈合成方法，该方法的具体步骤如下：
S1：将镁屑50～70g和碘2～4g加至200～300ml的四氢呋喃溶液中，在通氮气条件下于20～30℃加入异丁基溴15～20g，搅拌反应，得到反应溶液，放置备用；
S2：将甲苯溶液加热至10～20℃后添加混合溶液，并同温搅拌3～4h，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠和水进行洗涤，减压蒸除溶剂，得到无色液体；
S3：将步骤S1中的反应溶液混入无色液体中，在室温下搅拌，随后添加甲醇60～80ml和氢氧化钠2～4g，升温搅拌均匀；
S4：加入催化剂3～6g参加反应，升温至50～70℃并保温20～30min，随后迅速降温至5～10℃；
S5：反应结束后，加压回收有机溶剂，并用5％的盐酸溶液调节pH至6～7，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥后得到白色瑞格列奈固体。
优选的，所述步骤S1中，在搅拌反应过程中，保持20～30℃的温度，且搅拌反应的时间为15～20min。
优选的，所述步骤S2中，混合溶液为浓盐酸及冰水的混合液。
优选的，所述步骤S3中，升温搅拌的温度为50～60℃，搅拌时间为20～30min。
优选的，所述步骤S4中，催化剂由正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇按照50:10：1:5的比例配置而成。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明能够缩短整体反应时间，提高反应速率，对反应过程中的因素可控，能够保证反应产物的质量稳定，本发明反应条件温和，反应时间短，工艺简单，适合工业化的生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
一种瑞格列奈合成方法，该方法的具体步骤如下：
S1：将镁屑50g和碘2g加至200ml的四氢呋喃溶液中，在通氮气条件下于20℃加入异丁基溴15g，搅拌反应，得到反应溶液，放置备用，在搅拌反应过程中，保持20℃的温度，且搅拌反应的时间为15min；
S2：将甲苯溶液加热至10℃后添加混合溶液，并同温搅拌3h，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠和水进行洗涤，减压蒸除溶剂，得到无色液体，混合溶液为浓盐酸及冰水的混合液；
S3：将步骤S1中的反应溶液混入无色液体中，在室温下搅拌，随后添加甲醇60ml和氢氧化钠2g，升温搅拌均匀，升温搅拌的温度为50℃，搅拌时间为20min；
S4：加入催化剂3g参加反应，升温至50℃并保温20min，随后迅速降温至5℃，催化剂由正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇按照50:10：1:5的比例配置而成；
S5：反应结束后，加压回收有机溶剂，并用5％的盐酸溶液调节pH至6～7，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥后得到白色瑞格列奈固体。
实施例二
一种瑞格列奈合成方法，该方法的具体步骤如下：
S1：将镁屑70g和碘4g加至300ml的四氢呋喃溶液中，在通氮气条件下于30℃加入异丁基溴20g，搅拌反应，得到反应溶液，放置备用，在搅拌反应过程中，保持30℃的温度，且搅拌反应的时间为20min；
S2：将甲苯溶液加热至20℃后添加混合溶液，并同温搅拌4h，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠和水进行洗涤，减压蒸除溶剂，得到无色液体，混合溶液为浓盐酸及冰水的混合液；
S3：将步骤S1中的反应溶液混入无色液体中，在室温下搅拌，随后添加甲醇80ml和氢氧化钠4g，升温搅拌均匀，升温搅拌的温度为60℃，搅拌时间为30min；
S4：加入催化剂6g参加反应，升温至70℃并保温30min，随后迅速降温至10℃，催化剂由正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇按照50:10：1:5的比例配置而成；
S5：反应结束后，加压回收有机溶剂，并用5％的盐酸溶液调节pH至6～7，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥后得到白色瑞格列奈固体。
实施例三
一种瑞格列奈合成方法，该方法的具体步骤如下：
S1：将镁屑60g和碘3g加至260ml的四氢呋喃溶液中，在通氮气条件下于25℃加入异丁基溴18g，搅拌反应，得到反应溶液，放置备用，在搅拌反应过程中，保持25℃的温度，且搅拌反应的时间为18min；
S2：将甲苯溶液加热至15℃后添加混合溶液，并同温搅拌3h，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠和水进行洗涤，减压蒸除溶剂，得到无色液体，混合溶液为浓盐酸及冰水的混合液；
S3：将步骤S1中的反应溶液混入无色液体中，在室温下搅拌，随后添加甲醇70ml和氢氧化钠3g，升温搅拌均匀，升温搅拌的温度为55℃，搅拌时间为25min；
S4：加入催化剂5g参加反应，升温至60℃并保温25min，随后迅速降温至8℃，催化剂由正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷和乙醇按照50:10：1:5的比例配置而成；
S5：反应结束后，加压回收有机溶剂，并用5％的盐酸溶液调节pH至6～7，冷却析晶，抽滤、洗涤、干燥后得到白色瑞格列奈固体。
综合以上实施例所述，本发明的最佳实施例为实施例三，本发明能够缩短整体反应时间，提高反应速率，对反应过程中的因素可控，能够保证反应产物的质量稳定，本发明反应条件温和，反应时间短，工艺简单，适合工业化的生产。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。