一种恩康唑的制备方法与流程

本发明涉及化学合成
技术领域：
，具体涉及一种恩康唑的新型制备方法。
背景技术：
：恩康唑(C14H14Cl2N2O)又名抑霉唑，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-烯丙氧基)乙基]-1H-咪唑，是由janssenpharmaceutica研制的一种内吸性苯并咪唑类杀菌剂，对水果、蔬菜等植物的真菌病害都有防治功效，尤其对常见的青霉病、绿霉病效果突出。因其具有高效广谱以及低毒的特点，现已广泛应用于水果和蔬菜的防腐保鲜，前景广阔。恩康唑分子量为297.2，结构式为：目前报道的恩康唑的合成方法一般以2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮为原料或中间产物，用硼氢化钠将羰基还原成羟基，再依次用咪唑和烯丙基氯做取代反应最终生成产品。该工艺在还原步骤中面临杂质较多，收率较低的困难，而且使用硼氢化钠还原加料过程需要低温分批加入，产生大量废气，条件较为苛刻，操作强度大，有一定危险性。因此，对还原步骤做新的开发意义显著。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术或产品存在的不足而提供一种恩康唑的新型制备方法，该方法条件温和，操作简单，且收率、产品纯度均较高，后处理方式简单，易于实现大规模生产。本发明提供了一种恩康唑的制备方法，步骤包括：将2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮，还原剂，有机碱，催化剂加入反应容器中控温于65-75℃反应8-10h，浓缩后加入氢氧化钠，二甲基乙酰胺，咪唑于95～105℃反应4～6h，冷却后滴加烯丙基氯，100～110℃下反应5～7h，纯化后得到恩康唑；所述还原剂为甲酸或异丙醇，所述催化剂为RuCl2(pph3)3。本发明的有益效果是：本发明采用温和的还原剂和新型催化剂RuCl2(pph3)3搭配，实现了通过有机氢源给出氢来还原底物，以氢转移的方式达到反应目的，相比于常规的采用硼氢化钠进行还原，反应条件更加温和，反应更加容易进行，产生的杂质少且容易去除，操作难度大大降低，产品收率高达60％以上且纯度高达98％以上，适于工业化生产，应用前景广阔。附图说明图1为实施例1所得恩康唑精品的1HNMR谱图。图2为实施例1所得恩康唑精品的气相色谱谱图。具体实施方式本发明提供了一种恩康唑的制备方法，步骤包括：将2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮，还原剂，有机碱，催化剂加入反应容器中控温于65-75℃反应8-10h，浓缩后加入氢氧化钠，二甲基乙酰胺，咪唑于95～105℃反应4～6h，冷却后滴加烯丙基氯，100～110℃下反应5～7h，纯化后得到恩康唑；所述还原剂为甲酸或异丙醇，所述催化剂为RuCl2(pph3)3。上述反应的反应式如下：优选的，所述2,2’,4’-三氯苯乙酮、还原剂、有机碱、催化剂、氢氧化钠、二甲基乙酰胺、咪唑、烯丙基氯摩尔配比为1:18～22:0.4～0.6:0.03～0.07:1.5～2.5:9～11:1.5～1.7:1.5～1.7。更加优选的，在本发明的一个实施例中，所述2,2’,4’-三氯苯乙酮、还原剂、有机碱、催化剂、氢氧化钠、二甲基乙酰胺、咪唑、烯丙基氯摩尔配比为1:20:0.5:0.05:2:10:1.6:1.6。优选的，底物被还原后，加入氢氧化钠，二甲基乙酰胺，咪唑于100℃反应5h，冷却后滴加烯丙基氯，105℃下反应6h。优选的，所述有机碱为三乙胺或DIPEA。优选的，所述纯化步骤包括：反应结束后冷却，加入两倍于反应体系体积的水，搅拌5～15min，抽滤得到恩康唑粗品，恩康唑粗品用乙醇重结晶得到恩康唑产品。优选的，所述冷却为冷却至室温，所述室温一般为15～30℃。下面将结合具体实施例对本发明提供的一种恩康唑的制备方法予以进一步说明。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料如无特殊说明，均为市场购买得到。实施例一本实施例提供了一种恩康唑的制备方法，步骤包括：在搅拌下，依次将异丙醇120g(2.0mol)，2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮22.3g(0.1mol)，DIPEA6.5g(0.05mol)，RuCl2(pph3)34.8g(0.005mol)投入250ml三口烧瓶中，升温65℃保温反应10h。反应完毕降温至50℃，负压蒸至无液体滴落，降至室温。加入DMA87g(1.0mol)，氢氧化钠8g(0.2mol)，咪唑10.9g(0.16mol)，升温至100℃保温反应5h，降至室温，滴加烯丙基氯12g(0.16mol)，升温至105℃保温反应6h。反应完毕降至室温，加入160ml水，抽滤得到恩康唑粗品，粗品加入45ml乙醇，升温回流1h，降至室温抽滤，得到恩康唑精品13.5g，收率60.54％，液相分析纯度≥98％，熔点50.8～52.1℃。将所得恩康唑精品进行1HNMR表征，所得结果如附图1所示，1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.72～3.94(m，2H，＝CH2)；3.95～4.21(m，2H，CH2)；4.92～5.14(m，2H，OCH2)；5.15～5.19(m，1H，CHO)；5.70～5.80(m，1H，＝CH)；6.93(s，1H，Het)；7.01(s，1H,Het)；7.24～7.30(m，2H，Ar)；7.30～7.44(m，2H，Ar+Het)。将所得恩康唑精品进行气相色谱表征，所得结果如附图2和表1所示。表1实施例1所得恩康唑精品的气相色谱表征结果保留时间面积面积百分比峰高峰高百分比5.3831037060.071051800.255.4856420.0012330.005.963923520.07460780.116.4372116330.151343560.326.59513850948199.004081997898.206.969666720.05513200.127.2835211980.373066180.7410.3183992030.291018720.25总计13990488710041566635100.00实施例二本实施例提供了一种恩康唑的制备方法，步骤包括：在搅拌下，依次将甲酸92g(2.0mol)，2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮22.5g(0.1mol)，三乙胺5g(0.05mol)，RuCl2(pph3)34.8g(0.005mol)投入250ml三口烧瓶中，升温75℃保温反应8h。反应完毕降温至50℃，负压蒸至无液体滴落，降至室温。加入DMA87g(1.0mol)，氢氧化钠8g(0.2mol)，咪唑10.9g(0.16mol)，升温至100℃保温反应5h，降至室温，滴加烯丙基氯12g(0.16mol)，升温至105℃保温反应6h。反应完毕降至室温，加入150ml水，抽滤得到恩康唑粗品，粗品加入46ml乙醇，升温回流1h，降至室温抽滤，得到恩康唑精品14.1g，收率64.23％，液相分析纯度≥98％，熔点51.0～52.1℃。实施例三本实施例提供了一种恩康唑的制备方法，步骤包括：在搅拌下，依次将甲酸185g(4.0mol)，2,4-二氯-2’-氯代苯乙酮45.1g(0.2mol)，三乙胺10g(0.1mol)，RuCl2(pph3)39.5g(0.01mol)投入500ml三口烧瓶中，升温70℃保温反应9h。反应完毕降温至50℃，负压蒸至无液体滴落，降至室温。加入DMA175g(2.0mol)，氢氧化钠16g(0.4mol)，咪唑22g(0.32mol)，升温至100℃保温反应5h，降至室温，滴加烯丙基氯24g(0.32mol)，升温至105℃保温反应6h。反应完毕降至室温，加入320ml水，抽滤得到恩康唑粗品，粗品加入100ml乙醇，升温回流1h，降至室温抽滤，得到恩康唑精品28.7g，收率64.4％，液相分析纯度≥98％，熔点50.9～52.0℃。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3