一种Src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物与流程

本发明属于药物晶型技术领域，尤其涉及一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物。

背景技术：

在各种正常细胞的信号转导途径(如细胞的生长，分化，存活，迁移等)中都涉及到激酶，激酶被认为在各种疾病以及障碍中发挥作用。激酶中最大的集团是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白质并且修正所述特定蛋白质的活性。它们被广泛应用于信号的传输以及控制细胞内复杂的反应。酪氨酸激酶是一种可以将磷酸基从腺苷三磷酸传递到蛋白质的酪氨酸残基上的酶，可以分为细胞质蛋白激酶和横跨膜受体连接的激酶。大约50％的已知致癌基因产物是蛋白质酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶(ptk)可以被划分为两个种类，膜受体蛋白酪氨酸激酶(如，生长因子受体蛋白酪氨酸激酶)以及非受体蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因产物中的src家族)。在多种人类癌症中，均报道了src的过度活化，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌以及胃癌等，src可作为癌症治疗的通用靶点。

二芳基化合物，化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苯甲基-乙酰胺，具有如式i所示的结构。

式i所示结构化合物及其药学上可接受的盐是有效的src酪氨酸激酶抑制剂，可以有效的治疗受src激酶调控的疾病和紊乱。该化合物目前用于治疗光化角质病的研究已进入iii期临床阶段，还有部分针对实体瘤的研究已进入i期或ii期临床阶段。

式i所示结构化合物的游离碱存在多晶型现象，也可以生成不同的盐形式。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。但目前公开的式i所示结构化合物的盐形式如富马酸盐、马来酸盐等，其稳定性较差。直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物，本发明中的src酪氨酸激酶抑制剂晶型具有良好的溶剂性和稳定性。

本发明提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型，所述src酪氨酸激酶抑制剂的xrpd图谱在2θ角度值为14.41±0.2°、16.88±0.2°、17.46±0.2°、18.05±0.2°、18.98±0.2°、21.21±0.2°、22.48±0.2°、23.18±0.2°、23.89±0.2°、25.36±0.2°、29.74±0.2°的位置有衍射峰。

优选的，所述src酪氨酸激酶抑制剂晶型的dsc图谱在130±5℃有吸热峰。

本发明提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型，所述src酪氨酸激酶抑制剂晶型的xrpd图谱在2θ角度值为4.55±0.2°、17.22±0.2°、17.60±0.2°、18.70±0.2°、19.12±0.2°、20.18±0.2°、20.96±0.2°、21.24±0.2°、21.52±0.2°、22.98±0.2°、23.24±0.2°、23.50±0.2°、25.18±0.2°、25.42±0.2°的位置有衍射峰。

优选的，所述src酪氨酸激酶抑制剂的dsc图谱在191±5℃有吸热峰。

本发明提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型的制备方法，包括以下步骤：

a)将具有式i结构的化合物与丙酮混合，搅拌至溶解完全；

所述溶解的温度为45～56℃；

b)在搅拌的条件下滴加酸，酸滴加完毕后搅拌进行反应，析出结晶，得到src酪氨酸激酶抑制剂晶型；

所述的酸为盐酸或磷酸；

优选的，所述具有式i结构的化合物与丙酮的用量比为1g:(30～55)ml。

优选的，所述具有式i结构的化合物与酸的摩尔比为1：(1.1～1.5)；所述酸的滴加速度为(0.5～10)ml/min。

优选的，所述步骤b)中反应的ph值为3～6。

优选的，所述步骤b)中反应的温度为20～35℃。

本发明提供一种药物组合物，包括上文所述的src酪氨酸激酶抑制剂晶型。

本发明提供了具有式i结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型，具有良好的稳定性和溶解性，其制备方法操作简单，能稳定得到上述结晶形式。本发明中的制备方法产品收率93～96％，纯度为99.8％以上。经过溶解性和稳定性检测，本申请中的具有式i结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型易溶于水，经过3个月加速稳定性试验，水分含量变化量在0.15～0.2％之间，最大单各杂质含量变化为0.01％，总杂质含量变化为0.01～0.04％。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1制备得到的具有式(i)结构化合物的盐酸盐的晶型的xrpd图谱；

图2为本发明实施例1制备得到具有式(i)结构化合物的盐酸盐的晶型的dsc和tga图谱；

图3为本发明实施例3制备得到的具有式(i)结构化合物的磷酸盐的晶型的xrpd图谱；

图4为本发明实施例3制备得到具有式(i)结构化合物的磷酸盐的晶型的dsc和tga图谱。

具体实施方式

本发明提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型，所述src酪氨酸激酶抑制剂为具有式i所示结构的化合物的盐酸盐，该src酪氨酸激酶抑制剂的xrpd图谱在2θ角度值为14.41±0.2°、16.88±0.2°、17.46±0.2°、18.05±0.2°、18.98±0.2°、21.21±0.2°、22.48±0.2°、23.18±0.2°、23.89±0.2°、25.36±0.2°、29.74±0.2°的位置有衍射峰。

其dsc图谱在130±5℃有吸热峰。

本发明还提供了src酪氨酸激酶抑制剂的另一种晶型，所述src酪氨酸激酶抑制剂为具有式i所示结构的化合物的磷酸盐，该src酪氨酸激酶抑制剂的xrpd图谱在2θ角度值为4.55±0.2°、17.22±0.2°、17.60±0.2°、18.70±0.2°、19.12±0.2°、20.18±0.2°、20.96±0.2°、21.24±0.2°、21.52±0.2°、22.98±0.2°、23.24±0.2°、23.50±0.2°、25.18±0.2°、25.42±0.2°的位置有衍射峰。

其dsc图谱在191±5℃有吸热峰。

本发明提供一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型的制备方法，包括以下步骤：

a)将具有式i结构的化合物与丙酮混合，搅拌至溶解完全；

所述溶解的温度为45～56℃；

b)在搅拌的条件下滴加酸，酸滴加完毕后搅拌进行反应，析出结晶，得到src酪氨酸激酶抑制剂晶型；

所述的酸为盐酸或磷酸；

本发明将具有式i结构的化合物与丙酮混合，搅拌至溶解完全，所述溶解的温度为45～56℃，优选为48～55℃，具体的，在本发明的实施例中，可以是48℃、50℃、52℃或55℃。

在本发明中，具有式i结构的化合物的质量与丙酮的体积之比优选为1g:(30～55)ml，更优选为1g:(35～50)ml，最优选为1g:(40～45)ml，具体的，在本发明的实施例中，可以是1g:38ml、1g:43ml、1g:40ml或1g:50ml。

将所述具有式i结构化合物在丙酮中溶清后，本发明在搅拌的条件下该溶液中滴加酸，酸滴加完毕之后，搅拌进行反应，反应过程中析出结晶，将所述结晶进行抽滤烘干后，即可得到具有式i所示结构的化合物的盐，即src酪氨酸激酶抑制剂晶型。

本发明中，所述的src酪氨酸激酶抑制剂晶型为具有式i所示结构的化合物的盐酸盐晶型或磷酸盐晶型。

本发明中，所述酸为能够与具有式i所示结构的化合物形成药学上可接受的盐的酸；所述具有式i结构的化合物与酸的摩尔比优选为1：(1.1～1.5)，更优选为1：(1.2～1.4)，最优选为1:1.3；所述酸的滴加速度优选为(0.5～10)ml/min，更优选为(1～8)ml/min，最优选为(3～5)ml/min；所述搅拌反应的ph值优选为3～6，更优选为4～5，具体的，在本发明的实施例中，可以是4、4.5、4.7或6。

在本发明中，当所滴加完酸之后，其反应体系的ph值不在3～6范围之内，可以采用补加酸的方式，将反应体系的ph值调节至3～6这一范围内，所述补加的酸的种类优选与使用的滴加的酸的种类一致。

在本发明中，所述加酸反应的温度优选为20～35℃，更优选为25～30℃。

在本发明中，对所述析出晶体的烘干优选为真空烘干，所述烘干的温度优选为40～55℃，更优选为45～50℃。

本发明提供了具有式i结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型，具有良好的稳定性和溶解性，其制备方法操作简单，能稳定得到上述结晶形式。本发明中的制备方法产品收率93～96％，纯度为99.8％以上。经过溶解性和稳定性检测，本申请中的具有式i结构的化合物的盐酸盐晶型和磷酸盐晶型易溶于水，经过3个月加速稳定性试验，水分含量变化量在0.15～0.2％之间，最大单各杂质含量变化为0.01％，总杂质含量变化为0.01～0.04％。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种src酪氨酸激酶抑制剂晶型、其制备方法及药物组合物进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苯甲基乙酰胺盐酸盐晶型(即具有式(i)结构化合物的盐酸盐晶型)的制备

将式i所示结构化合物(3.0g)置于500ml圆底烧瓶中，用150ml丙酮溶解，升温至50℃，搅拌至充分溶清，然后搅拌下滴加0.72g分析纯盐酸，滴毕后降至室温搅拌30min，测试ph值为7.5后，补加盐酸至ph值为4。继续搅拌析晶，抽滤，45℃真空烘干，所得固体即为式i所示结构化合物的盐酸盐晶型。收率95％，hplc检测纯度为99.89％。

实施例2式i所示结构化合物的盐酸盐晶型的制备

将式i所示结构化合物(3.0g)置于250ml圆底烧瓶中，用120ml丙酮溶解，升温至55℃，搅拌至充分溶清，然后搅拌下滴加0.79g分析纯盐酸，滴毕后降至室温搅拌30min，测试ph值为4.5。继续搅拌析晶，抽滤，45℃真空烘干，所得固体即为式i所示结构化合物的盐酸盐晶型。收率93％，hplc检测纯度为99.85％。

实施例32-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-苯甲基乙酰胺磷酸盐晶型(即具有式(i)结构化合物的磷酸盐晶型)的制备

将式i所示结构化合物(3.0g)置于250ml圆底烧瓶中，用130ml丙酮溶解，升温至48℃，搅拌至充分溶清，然后搅拌下滴加0.84g分析纯磷酸，滴毕后降至室温搅拌20min，测试ph值为6。继续搅拌析晶，抽滤，45℃真空烘干，所得固体即为式i所示结构化合物的磷酸盐晶型。收率96％，hplc检测纯度为99.92％。

实施例4式i所示结构化合物的磷酸盐晶型的制备

将式i所示结构化合物(3.0g)置于250ml圆底烧瓶中，用115ml丙酮溶解，升温至52℃，搅拌至充分溶清，然后搅拌下滴加0.87g分析纯磷酸，滴毕后降至室温搅拌30min，测试ph值为4.7。继续搅拌析晶，抽滤，45℃真空烘干，所得固体即为式i所示结构化合物的磷酸盐晶型。收率95％，hplc检测纯度为99.83％

实施例5式i所示结构化合物的盐酸盐晶型的检测

取实施例1制得的式i所示结构化合物的盐酸盐晶型，采用xrpd法对其进行了检测。用到的rigakuttriii型x-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：cu(靶)，40kv～30ma(工作电压与电流)，2θ＝2～50度(扫描范围)，4.0deg/min.(扫描速度)，得到的图谱见图1。由图1可知，实施例1提供的式i所示结构化合物的盐酸盐晶型的xrpd图谱在2θ±0.2o为14.41、16.88、17.46、18.05、18.98、21.21、22.48、23.18、23.89、25.36、29.74的位置有峰。

本发明还采用了dsc-tga法对本发明提供的式i所示结构化合物的盐酸盐晶型进行了检测。用到的仪器设备为梅特勒-托利多的tga-dsc，温度范围25～400℃，升温速率10℃/min，得到的图谱见图2。由图2可知，实施例1提供的式i所示结构化合物的盐酸盐晶型的dsc图谱在130℃位置有吸热峰，tga图谱在200℃以前没有明显失重。

实施例6式i所示结构化合物磷酸盐晶型的检测

取实施例3制得的式i所示结构化合物的磷酸盐晶型，采用xrpd法对其进行了检测。用到的rigakuttriii型x-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：cu(靶)，40kv～30ma(工作电压与电流)，2θ＝2～50度(扫描范围)，4.0deg/min.(扫描速度)，得到的图谱见图3。由图3可知，实施例3提供的式i所示结构化合物的磷酸盐晶型的xrpd图谱在2θ±0.2o为4.55、17.22、17.60、18.70、19.12、20.18、20.96、21.24、21.52、22.98、23.24、23.50、25.18、25.42的位置有峰。

本发明还采用了dsc-tga法对本发明提供的式i所示结构化合物的磷酸盐晶型进行了检测。用到的仪器设备为梅特勒-托利多的tga-dsc，温度范围25-400℃，升温速率10℃/min，得到的图谱见图4。由图4可知，实施例3提供的式i所示结构化合物的磷酸盐晶型的dsc图谱在约191℃位置有吸热峰，tga图谱在200℃以前没有明显失重。

实施例7式i所示结构化合物的结晶盐的溶解性检测

取实施例1提供的式i所示结构化合物盐酸盐晶型以及实施例3提供的式i所示结构化合物的磷酸盐进行溶解性测试，结果见表1；

表1式i所示结构化合物的结晶盐的溶解性检测

其中，几乎不溶：溶质1g(ml)，在溶剂10000ml中不能完全溶解；微溶：溶质1g(ml)，能在溶剂100～不到1000ml中溶解；略溶：溶质1g(ml)，能在溶剂30～不到100ml中溶解；易溶：溶质1g(ml)，能在溶剂1～不到10ml中溶解。

实施例8式i所示结构化合物结晶盐的稳定性检测

取实施例1提供的式i所示结构化合物的盐酸盐以及实施例3提供式i所示结构化合物的磷酸盐进行稳定性测试。对比样品为按照us20090318450a1中公开的制备方法制备的式i所示结构化合物的二磷酸盐。式i所示结构化合物盐的正常储存温度为-20℃。将实施例1提供的式i所示结构化合物的盐酸盐以及实施例3提供式i所示结构化合物的磷酸盐以及对比样品在温度25℃、相对湿度rh60％的条件下，避光储存，进行加速稳定性实验。测定在0个月、1个月、2个月和3个月的水分含量、纯度、最大单个杂质和总杂质含量，实验结果见表2。

表2式i所示结构化合物的结晶盐稳定性测试

由表2可知，本申请中制备的新晶型的磷酸盐和盐酸盐，对现有的对比样品相比，具有更好的稳定性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。