以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法与流程

本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种一步法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法。

背景技术：

盐酸帕洛诺司琼，商品名阿乐喜，由瑞士helsinnhealthcaresa公司研制，是第二代5-ht3受体拮抗剂，盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得fda审批通过，在美国、日本等极少数发达国家实现了上市。为亲和力较强的5-ht3受体选择性拮抗剂，5-ht3受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围的迷走神经末梢，化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放5-ht，5-ht再激活迷走传入神经的5-ht3受体，产生呕吐反射，盐酸帕洛诺司琼通过抑制5-ht3受体，从而达到止吐效果。

1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是盐酸帕洛诺司琼重要中间体，进一步手性拆分得到s-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸,虽然文献报道了很多手性制备s-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，但目前能工业化的仍然是拆分消旋体1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸得到。因此高效制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸具有重要商业价值。

目前报道的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的合成方法主要有以下几种：

方法一：

方法二：

方法三：

方法一，起始原料虽然便宜，但步骤长，用到二氯亚砜设备腐蚀大，最致命的是用到氰化钠上氰基，氰化钠剧毒，使用受到了严格限制，虽然我们也尝试了其他氰化方法，要么收率低，要么不反应，并且步骤长收率低，这条路线不具备工业化价值。

方法二，原料便宜易得，但用到高压氢化，雷尼镍具有巨大的安全风险，我们在实际制备过程中发现，产物中有以下杂质：，，等，这类杂质性质类似，难以分离，因此该路线没有工业化价值。

方法三，路线长，原料贵，witting反应收率仅有50%，水解反应收率20%，氧化反应60%，总收率6%，成本不具有优势，并且witting反应对产生了大量无价值的污染物，三废处理成本高。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于：针对已报道的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成方法的工艺难点，本发明的目的在于提供一种步骤短，收率高，原料便宜并且可工业化的1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸合成方法。

为解决上述技术问题，本发明的以超强碱法制备1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的方法，包括以下步骤：

（1）氮气保护下，使用四氢萘做原料，加入叔丁醇钾，正己烷做溶剂，滴加正丁基锂，制备拔氢产物：

（2）氮气保护下，将干燥的二氧化碳通入体系中，酸化，得到目标产物

在步骤（1）中，叔丁醇钾与正丁基锂的摩尔比为1：0.5～1.5，优选1：1.0。

在步骤（1）中，超强碱与四氢萘的摩尔比为1：0.5～2，优选1：1.2～1.5。

在步骤（1）中，反应温度为-70～30℃，优选-10～20℃。

在步骤（1）中，反应时间为0.5～4小时，选优2小时。

在步骤（2）中，反应温度为-80～0℃，优选-40～0℃。

在步骤（2）中，反应时间为1～10小时，优选1～3小时。

在步骤（2）中，萃灭酸选择硫酸，盐酸，优选硫酸。

以下为本发明的若干优选实施方式：

优选实施方式之一包括以下步骤：

（1）向容器中投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；

（2）体系降温至-70℃，通入干燥的二氧化碳30分钟，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应1小时，hplc跟踪，至原料残留10%以下；

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；

再用50%液碱调ph大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调ph小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品。

优选实施方式之二包括以下步骤：

（1）50l反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，投入3000g四氢萘，氮气保护，加入10kg正己烷，加入9.05kg叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂10.9l，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；

（2）100l反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入20kg干冰，将步骤（1）所得备用液用氮气压入干冰体系中，开始无须搅拌，等体系温度升到-50℃，开启搅拌，反应60分钟，hplc跟踪，至原料残留5%以下；

用10升水萃灭反应液，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；

分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用5kg正己烷萃取3次，水层用500g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调ph小于1，冷却析出类白色晶体；烘干得成品2.7kg。

优选实施方式之三包括以下步骤：

（1）1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；

（2）体系降温至-70℃，滴加16.2g碳酸二甲酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留20%以下；

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全；

正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得成品。

优选实施方式之四包括以下步骤：

（1）1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用；

（2）体系降温至-70℃，滴加16.5gdmf，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留20%以下；

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全；

正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g；

31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。

本发明相比现有技术有以下优点：步骤短，原料便宜，收率高，可操作性高，重复性好，工业化方便。

附图说明

图1是实施例三所得产品的核磁谱图；

图2是实施例三所得产品的hplc谱图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

所有化学品均为市售化学品。

1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备

实施例一：

1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

体系降温至-70℃，通入干燥的二氧化碳30分钟，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应1个小时，hplc跟踪，至原料残留10%以下。

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。

再用50%液碱调ph大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调ph小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品17.1g，收率：64.7%.

实施例二：

500ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入100g干冰，将备用液滴加体系中，搅拌反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留5%以下。

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。

再用50%液碱调ph大于11，分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用200ml正己烷萃取3次，水层用10g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调ph小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品19.1g，收率：72.3%.

实施例三：

50l反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，投入3000g四氢萘，氮气保护，加入10kg正己烷，加入9.05kg叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂10.9l，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

100l反应釜中，装有温度计、氮气保护口器，氮气保护下，加入20kg干冰，将备用液用氮气压入干冰体系中，开始无须搅拌，等体系温度升到-50℃，开启搅拌，反应60分钟，hplc跟踪，至原料残留5%以下。

用10升水萃灭反应液，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。

分层，静置分层，正己烷层弃之，水层用5kg正己烷萃取3次，水层用500g活性炭脱色1小时，抽滤，用25%硫酸调ph小于1，冷却析出类白色晶体。烘干得成品2.7kg，收率：67.5%.

所得产品的核磁及hplc谱图请参见图1、图2。

同样的机理，我们还制备了以下衍生物：

实施例四：

1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

体系降温至-70℃，滴加16.2g碳酸二甲酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留20%以下。

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。

正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得产品11g，收率38.5%。hnmr(cdcl3):δ=7.17-7.08(4h,m),3.83(1h,t,j=5.7hz),3.70(3h,s),2.87-2.71(2h,m),2.17-2.09(1h,m),2.03-1.92(2h,m),1.80-1.72(1h,m)。

实施例五：

1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

体系降温至-70℃，滴加26.5g碳酸二乙酯，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留10%以下。

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph小于1，升至室温，搅拌30分钟，萃灭完全。

正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，干燥，浓干，蒸馏，得产品13g，收率42.4%。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δh7.19-7.09(m,4h),4.18(q,2h,j7.2hz),3.81(t,1h,j6.0hz),2.88-2.72(m,2h),2.18-2.09(m,1h),2.05-1.94(m,2h),1.80-1.72(m,1h),1.27(t,3h,j7.2hz).

实施例六：1000ml三口烧瓶中，装有温度计、氮气保护口器，投入19.8g四氢萘，氮气保护，加入200ml正己烷，加入59.6g叔丁醇钾，控温0℃，滴加2.5m正丁基锂72ml，放热，控温10℃以下，滴毕，10～20℃反应1小时，备用。

体系降温至-70℃，滴加16.5gdmf，体系放热，升温至-30℃，控温-30～-70℃，反应30分钟，hplc跟踪，至原料残留20%以下。

降温到-70℃，用25%稀硫酸萃灭反应液，至ph为5～6，升至室温，搅拌5分钟，萃灭完全。

正己烷层分别用100ml水洗，饱和氯化钠洗涤一次，浓干，加入200ml乙醇，滴加50g饱和亚硫酸氢钠溶液，室温搅拌过夜，抽滤，乙醇洗涤，得到1,2,3,4-四氢-1-萘甲醛的亚硫酸氢钠盐31g（包含少量亚硫酸氢钠）。

31g粗品加200ml甲叔醚，5%稀盐酸200ml，室温搅拌过夜，分层，100ml水，100ml饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓干，得成品8.6g，收率35.8%。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.68(d,j=2.2hz,1h),7.24–7.18(m,2h),7.19–7.12(m,2h),3.64–3.53(m,1h),2.79(t,j=6.3hz,2h),2.28–2.19(m,1h),2.00–1.85(m,1h),1.88–1.74(m,2h).

以上所述仅为本发明的较好实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。