一种厄洛替尼的制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，具体为一种厄洛替尼的制备方法。

背景技术：

盐酸厄洛替尼由日本astellas原研，瑞士hoffmann-laroche获得授权，盐酸厄洛替尼cas号为183319-69-9，其分子式为c22h23n3o4，盐酸厄洛替尼是肺癌靶向治疗药物属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞egfr的信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡的目的，厄洛替尼对化疗失败的晚期nscle有一定的治疗作用，在改善患者生存质量和耐受性方面要优于化疗，2006年4月在我国获得审批，用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。

盐酸厄洛替尼目前国内多数采用硝化、环合处理等方法，生产周期长达16小时，生产工艺多且操作复杂，副产物污染严重，严重影响工业生产效率及成本，若能缩短生产周期，一旦仿制成功将具有较好的市场前景，因此，本发明设计一种厄洛替尼的制备方法以解决现有技术中存在的问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种厄洛替尼的制备方法，是一种周期短、易合成、绿色环保的工艺路线，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种厄洛替尼的制备方法，

(1)使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸铵在甲酰胺保护的环境下发生环化反应，以便获得式2所示化合物喹唑啉酮；

(2)使式2所示化合物喹唑啉酮经二氯亚砜发生氯化反应，以便获得式3所示化合物喹唑啉；

(3)使式3所示化合物喹唑啉发生取代成盐反应，以便获得式4所示化合物盐酸厄洛替尼。

在本发明的一种实施方案，使式1所示化合物苯甲酸甲酯与甲酸胺按摩尔比1∶1在甲酰胺保护的环境，温度达到160-165℃，混合进行3-3.5小时发生环化反应。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，溶剂由乙醇和苯混合，其他反应环境不变

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应摩尔比1∶0.5-5，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，甲酰胺的溶剂添加1∶1-10，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，温度为150-200℃，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式1中的苯甲酸甲酯和甲酸铵的反应，反应时间为1-5小时，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，dmf为催化剂，反应摩尔比为1∶1，温度为80℃，混合反应40分钟。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，改变催化剂dmf的量，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式2中的喹唑啉酮氯代反应，反应时间为30-90分钟，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，溶剂为dmf,反应摩尔比为1∶1，温度为80℃，混合反应1小时。

在本发明的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应溶剂为异丙醇，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应摩尔比为1∶0.5-5，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应温度60-120℃，其他反应环境不变。

在本发明的一种实施方案，使反应式3中的取代成盐反应，反应时间为30-90分钟，其他反应环境不变。

下面是本发明实施方案的数据表：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：该厄洛替尼的制备方法采用本发明制备盐酸厄洛替尼能大幅度缩短生产周期，能有效避免生产周期长、环境污染严重、中间体不稳定、产物不易纯化、操作复杂等缺陷；

本发明反应步骤短、操作简单、易反应、产物纯度高、收率较高、成本较低。反应物添加量控制得当、环境要求明确，对工艺生产提供了一条明确且新的生产方向；

以下通过参考例及实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明范围内。

附图说明

图1为本发明的厄洛替尼的hplc谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1，本发明提供的一种实施例：

实施例一：

向1000ml反应瓶中加入(100g)苯甲酸甲酯、304ml甲酰胺、25.07g甲酸铵，内温160℃-165℃，搅拌反应3-3.5小时,停止加热，冷却降温，于0-10℃搅拌析晶3h。过滤，得喹唑啉酮粗品湿晶，于50℃真空干燥过夜，得喹唑啉酮79.7g。

实施例二：

向1000ml反应瓶中加入(100g)苯甲酸甲酯、304ml甲酰胺和200ml乙醇和苯的混合溶液，再加入25g甲酸铵，在氮气保护下升温至160℃-165℃，加热回流反应10小时,停止加热，冷却降温，加入饱和食盐水300ml，再用氯仿200ml萃取反应液3次，合并有机相，蒸馏除溶剂得喹唑啉酮63.1g。

实施例三：

在250ml单口烧瓶中加入50g喹唑啉酮精品,125ml二氯亚砜和5mldmf，外温85℃加热回流，搅拌溶清，耗时40min。加入208g无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液水浴40℃减压浓缩至干，加人203ml甲基叔丁基醚和212ml乙酸乙酯，水浴80℃加热回流至澄清，继续搅拌15min，冷却至25-30℃析晶2h，过滤，得se-m粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得粗品38.5g。

实施例四：

在250ml单口烧瓶中加入50g喹唑啉酮精品,125ml二氯亚砜和10mldmf，外温85℃加热回流，搅拌溶清，耗时40min。加入208g无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液水浴40℃减压浓缩至干，加人203ml甲基叔丁基醚和212ml乙酸乙酯，水浴80℃加热回流至澄清，继续搅拌15min，冷却至25-30℃析晶2h，过滤，得se-m粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得粗品23g。

实施列五：

在250ml单口烧瓶中加入150mldmf和15gse-m精品，升温搅拌溶清，加入6g3-乙炔苯胺，内温80℃加热搅拌，有固体析出后继续搅拌1h，冷却至25-30℃继续搅拌0.5h，过滤，用乙酸乙酯淋洗粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，得盐酸厄洛替尼粗品20g。

实施例六：

在250ml单口烧瓶中加入15gse-m精品和异丙醇溶液，升温搅拌溶清，加入6g3-乙炔苯胺，内温80℃加热搅拌，体系回流4h，冷却至室温，生成沉淀过滤，用乙酸乙酯淋洗粗品湿晶用40-50℃真空干燥4h，重结晶得盐酸厄洛替尼粗品17g。

本发明结果表明，采用苯甲酸甲酯进行反应可以缩短生产周期，较大程度上提高生产效率，节约成本，并且反应易操作，是适合当前工业生产易反应，成本低，收率高的一种生产工艺。

尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。