本发明涉及化学合成，具体是一种电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法。
背景技术：
吲哚是天然和药物制剂中最常见的杂环。吲哚衍生物被认为是“优势结构”，因为它们往往能与许多受体结合。在有机分子中选择性地引入含氟取代基在合成化学中特别重要，因为它能改变整个分子的电子分布和亲油性，有助于其在医药、农药和材料科学领域的新应用。在各种相关的转化反应中，直接合成含六氟异丙氧基的化合物的研究相对较少，而这类化合物具有多种生物学和治疗活性，已被应用于治疗丙型肝炎、癌症、血脂异常、炎症和糖尿病等，此外，它们还可用于聚合物的制备、配体和化学传感器的开发以及螺烷的合成。
含六氟异丙氧基化合物具有多种生物学和治疗活性，已被应用于治疗丙型肝炎、癌症、血脂异常、炎症和糖尿病等(bioorg.med.chem.lett.,2006,16,1638；pharmacol.,2010,77,228；acschem.biol.,2010,5,1029；j.org.chem.,2014,79,3684；medchemcomm.,2016,7,1672；org.biomol.chem.,2017,15,6441.)。此外，它们还可用于聚合物的制备(polymer,2003,44,6431；polym.j.,2011,43,325.)、配体(org.lett.,2010,12,2520；j.am.chem.soc.,2012,134,11185；angew.chem.,int.ed.,2014,53,8765.)和化学传感器(carbon,2010,48,1262；analyst,2010,135,368.)的开发以及螺烷的合成(j.org.chem.,2015,80,3280；j.am.chem.soc.,1979,101,1591.)。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术的不足，而提供一种电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法。这种方法反应条件温和，所制备的六氟异丙氧基吲哚化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，具有良好的抗肿瘤活性。
实现本发明目的的技术方案是：
一种电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法，与现有技术不同处在于，所述合成方法的通式如下：
通式中，r＝脂肪基；电解质为：四丁基碘化铵或四丁基六氟磷酸铵或四丁基四氟硼酸铵；溶剂为：六氟异丙醇或六氟异丙醇与二氯甲烷混合液；碱为：碳酸钾或碳酸铯或叔丁醇钾。
上述电化学合成六氟异丙氧基吲哚化合物的方法为：
分别将0.5mmol的吲哚、1.5当量的碱和0.5当量的电解质置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml溶剂溶解，用网状玻璃体碳即rvc作阳极、铂片作阴极，在5-15ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为5-8小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥、减压旋干溶剂，并通过柱色谱洗脱、纯化残余物，得到所需产物。
所述碱为碳酸钾或碳酸铯或叔丁醇钾。
所述电解质为四丁基碘化铵或四丁基六氟磷酸铵或四丁基四氟硼酸铵。
所述溶剂为六氟异丙醇或六氟异丙醇与二氯甲烷的混合液，其中，六氟异丙醇与二氯甲烷的体积比为4：3。
所述柱色谱使用的洗脱剂为二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝100-50：1。
本技术方案中采用温和的电化学条件下通过吲哚与两分子的六氟异丙醇反应，合成了一系列六氟异丙氧基吲哚化合物，在有机分子中选择性地引入含氟取代基在合成化学中特别重要，因为它能改变整个分子的电子分布和亲油性，提高分子的热稳定性、化学稳定性和代谢性以及生物利用度，在电化学条件下吲哚与六氟异丙醇反应生成一系列六氟异丙氧基吲哚化合物，经过体外抗肿瘤活性筛选，发现合成的化合物具有良好的抗肿瘤活性。
这种方法反应条件温和，所制备的六氟异丙氧基吲哚化合物，通过体外抗肿瘤活性筛选，具有良好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的内容作进一步的阐述，但不是对本发明的限定。
实施例1：
1-(2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2a)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基吲哚、1.5当量的碳酸钾和0.5当量的四丁基碘化铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在5ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为5小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝100：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(197.2mg,73％).1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.55–7.45(m,2h),7.30–7.18(m,2h),6.13(s,1h),5.40(s,1h),4.97(s,1h),4.42–4.26(m,1h),2.48(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.04,141.81,132.15,128.00,125.23,116.22,93.89,84.52,74.52(quint,j＝33.0hz),23.53.hrms(m/z)(esi):calcdforc16h12f12no3[m+h]+494.0626,found494.0625。
实施例2：
1-(2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-4-甲基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2b)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-4-甲基吲哚、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的四丁基六氟磷酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在10ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为6小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝90：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(152.1mg,60％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41–7.35(m,1h),7.15–6.92(m,2h),6.16(s,1h),5.41(s,1h),5.02(s,1h),4.39–4.22(m,1h),2.48(s,3h),2.40(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.26,141.82,138.77,131.99,126.81,113.65,92.41,83.28,74.41(quint,j＝33.7hz),23.37,18.12.hrms(m/z)(esi):calcdforc17h14f12no3[m+h]+508.0782,found508.0773。
实施例3：
1-(2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-5-甲基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2c)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-5-甲基吲哚、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基四氟硼酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml溶剂六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在15ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为7小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝80：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(164.8g,65％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.26(m,2h),7.18–7.02(m,1h),6.12(s,1h),5.39(s,1h),4.92(s,1h),4.35–4.28(m,1h),2.48–2.43(m,3h),2.40(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.70,139.20,134.96,132.38,128.10,115.68,93.62,84.26,23.12,20.72.hrms(m/z)(esi):calcdforc17h13f12no3na[m+na]+530.0602,found530.0589。
实施例4：
1-(2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-6-甲基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2d)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-甲基吲哚、1.5当量的碳酸钾和0.5当量的四丁基碘化铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在5ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝70：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(167.3mg,66％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.33(m,1h),7.09–7.00(m,2h),6.11(s,1h),5.40(s,1h),4.95(s,1h),4.36–4.24(m,1h),2.48(s,3h),2.44(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.34,143.24,127.99,126.35,122.96,120.16,117.27,94.70,84.50,74.41(quint,j＝33.0hz),23.87,22.58.hrms(m/z)(esi):calcdforc17h14f12no3[m+h]+508.0782,found508.0769。
实施例5：
1-(2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2e)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-甲氧基吲哚、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的电解质四丁基六氟磷酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml溶剂六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在10ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为5小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝60：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(235.4mg,90％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.33(m,1h),6.85–6.60(m,2.0hz,2h),6.11(s,1h),5.38(s,1h),4.94(s,1h),4.35–4.23(m,1h),3.85(s,3h),2.46(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.99,163.05,143.36,128.85,109.39,103.90,94.92,83.96,74.18(quint,j＝32.9hz),55.87,23.47.hrms(m/z)(esi):calcdforc17h14f12no4[m+h]+524.0726,found524.0731。
实施例6：
1-(6-氟-2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2f)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-氟吲哚、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基四氟硼酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在15ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为6小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯、萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝50：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(173.5g,68％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50–7.40(m,1h),7.10–6.75(m,2h),6.12(s,1h),5.37(s,1h),4.93(s,1h),4.36–4.24(m,1h),2.47(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.64,165.13(d,j＝250.4hz),129.24,112.24(d,j＝23.1hz),104.72,104.43,94.61,84.06,74.70(quint,j＝30.7hz),23.56.hrms(m/z)(esi):calcdforc16h11f13no3[m+h]+512.0531,found512.0525。
实施例7：
1-(6-氯-2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2g)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-氯吲哚、1.5当量的碳酸钾和0.5当量的四丁基碘化铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在5ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为7小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝100：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(163.4mg,62％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(d,j＝8.1hz,1h),7.31–7.17(m,2h),6.11(s,1h),5.36(s,1h),4.93(s,1h),4.37–4.27(m,1h),2.49(s,3h).170.70,142.79,138.22,128.71,125.44,116.61,94.25,84.09,74.86(quint,j＝33.5hz),23.63.hrms(m/z)(esi):calcdforc16h11clf12no3[m+h]+528.0236,found528.0229。
实施例8：
1-(6-溴-2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-1-基)乙-1-酮(2h)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-溴吲哚、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的四丁基六氟磷酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在10ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝90：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(165.03mg,58％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58–7.27(m,3h),6.10(s,1h),5.56–5.14(m,1h),4.92(s,1h),4.40–4.25(m,1h),2.48(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.63,143.03,128.95,128.39,126.60,122.61,119.81,119.84,94.22,84.12,74.47(quint,j＝33.2hz),23.54.hrms(m/z)(esi):calcdforc16h11brf12no2[m+h]+571.9731and573.9710,found571.9726and573.9703。
实施例9：
1-乙酰基-2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-6-腈(2i)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-氰基吲哚、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基四氟硼酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在15ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为5小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝80：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(161.2mg,62％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65–7.59(m,1h),7.58–7.40(m,2h),6.13(s,1h),5.57–5.17(m,1h),4.99(s,1h),4.50–4.30(m,1h),2.51(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.48,142.07,132.05,129.11,128.71,117.76,116.01,93.57,84.14,23.62.hrms(m/z)(esi):calcdforc17h10f12n2o3na[m+na]+541.0398,found541.0392。
实施例10：
1-乙酰基-2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)二氢吲哚-6-羧酸甲酯(2j)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-6-甲酸甲酯基吲哚、1.5当量的碳酸铯和0.5当量的四丁基六氟磷酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在10ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为7小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝60：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowoil(169.3mg,59％).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.0–7.85(m,2h),7.65–7.45(m,1h),6.16(s,1h),5.39(s,1h),4.98(s,1h),4.43–4.27(m,1h),3.97(s,3h),2.55(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.73,133.89,127.63,126.46,116.71,93.69,84.08,52.73,23.48.hrms(m/z)(esi):calcdforc18h13f12no5na[m+na]+574.0500,found574.0493。
实施例11：
1-(2-((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-3-甲基-1h-吲哚-1-基)乙烷-1-酮(2k)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-乙酰基-3-甲基吲哚、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基四氟硼酸铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇与二氯甲烷混合液(4：3)溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在15ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为8小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝50：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
yellowsoild(119mg,70％).mp:113.0–114.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32–8.20(m,1h),7.48–7.39(m,1h),7.37–7.27(m,2h),5.05–4.96(m,1h),2.64(s,3h),2.28(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.09,144.02,131.77,127.94,125.36,123.74,118.12,115.89,99.94,78.58(quint,j＝33.2hz),26.16,7.33.hrms(m/z)(esi):calcdforc14h12f6no2[m+h]+340.0772,found340.0774。
实施例12：
2,3-二((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-1-托西林(2l)的制备及表征：
分别将0.5mmol的n-(对甲苯磺酰)吲哚、1.5当量的叔丁醇钾和0.5当量的四丁基碘化铵置于10ml三颈圆底烧瓶中，加入7ml六氟异丙醇溶解，用网状玻璃体碳(rvc)作阳极、铂片作阴极，在5ma恒电流、室温下进行搅拌反应，采用薄层色谱监测反应进程，反应时间为5小时，反应完成后，用10ml乙酸乙酯萃取混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯＝100：1洗脱)纯化残余物，得到所需产物。
产物表征为：
whitesoild(212.4mg,70％).mp:123.0–124.0℃.1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ7.78–7.71(m,1h),7.68–7.52(m,4h),7.36–7.26(m,3h),5.86(s,1h),5.64–5.47(m,2h),5.26(s,1h),2.34(s,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ145.57,141.33,133.56,132.05,129.88,128.20,127.27,127.18,126.15,117.09,96.89,85.78,75.19(quint,j＝32.7hz),71.48(quint,j＝33.1hz),20.46.hrms(m/z)(esi):calcdforc21h15f12no4sna[m+na]+628.0428,found628.0427。
化合物药理活性研究：
为了验证依据本例合成方法合成出的六氟异丙氧基吲哚化合物的生物活性，采用mtt筛选了化合物2a-2l对4种癌细胞株(mgc-803、t-24、hepg-2和hela)的体外抑制活性，以5-fu作为阳性对照。实验结果表明大部分化合物对肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，其中化合物2i对肿瘤细胞株的抑制效果最好，如表1所示，化合物2i对t-24和hela的ic50值分别为5.2±1.2和4.3±0.9μm，相比于原料n-乙酰基-6-氰基吲哚(1i)的抗肿瘤活性，化合物2i的抗肿瘤活性明显提高很多，表明在吲哚骨架上引入六氟异丙氧基能显著地提高其抗肿瘤活性，同时，化合物2i的抗肿瘤活性比商业化的5-fu化合物的抗肿瘤活性还要好。
实验结果表明在吲哚骨架上引入六氟异丙氧基能显著地提高其抗肿瘤活性，其中化合物2i对肿瘤细胞株的抑制效果最好。
表1.化合物对2i株细胞株的ic50(μm)值：