专利名称:咪唑并吡啶衍生物的药物前体及其含有它们的药物和用途的制作方法
本发明的应用领域本发明涉及用于制药工业作为生产药物的活性化合物的新化合物。
已知技术背景美国专利4,468,400描述具有稠合于咪唑并吡啶母体结构上的各种环系的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，它们对于消化性溃疡的治疗应该是适宜的。国际专利申请WO 95/27714公开某些取代的三环咪唑并[1，2-a]吡啶，据说它们能可逆性抑制胃酸分泌并用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。国际专利申请WO 98/42707公开适用于预防和治疗胃肠疾病的四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘。WO 98/54188描述稠合的二氢吡喃，据说它们适用于治疗消化性溃疡疾病。在GermanOffenlegungsschrift 43 08 095中公开了某些具有羟基的药用活性剂的药物前体衍生物。
本发明的描述本发明涉及式1化合物和它们的盐
其中R1为氢、1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、卤素、2-4C-链烯基或2-4C-炔基，R3为氢、卤素、三氟甲基、1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-炔基、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R4′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，其中R4′为一个在生理条件下形成羟基的基团，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷基羰基氧基或基团R5′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)，其中R5′为一个在生理条件下形成羟基的基团，其中取代基R4a和R4b之一必须具有R4′的含义和/或取代基R5a和R5b之一必须具有R5′的含义，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基而X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基。
1-4C-烷基表示具有1到4个碳原子的直链或支链的烷基，可提到的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
羟基-1-4C-烷基表示被羟基取代的上述1-4C-烷基。可提到的实例为羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
在本发明的含义范围内卤素为溴、氯或氟。
2-4C-链烯基表示具有2到4个碳原子的直链或支链链烯基。可提到的实例为2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-炔基表示具有2到4个碳原子的直链或支链的炔基。可提到的实例为2-丁炔基、3-丁炔基和优选的2-丙炔基(炔丙基)。
1-4C-烷氧基代表的基团，除了氧原子之外，含有一个具有1到4碳原子的直链或支链的烷基。可提到的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可提到的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个氟-1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷基之一。在此情况下，氟-1-4C-烷氧基表示被氟全部或部分取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提到的被氟全部或部分取代的1-4C-烷氧基实例为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和优选的二氟甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基表示被另一个1-4C-烷氧基取代的上述1-4C-烷氧基之一。可提到的实例为基团2-(甲氧基)乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-(乙氧基)乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C-烷基羰基表示除了羰基之外，还含有一个上述的1-4C-烷基的基团。可提到的一个实例为乙酰基。
1-4C-烷基羰基氧基表示连接于氧原子的1-4C-烷基羰基。可提到的实例为乙酰氧基(CH3CO-O-)。
将于生理条件下形成的羟基的基团理解为基团-OR＇，在人和动物体内被水解除去基团R′形成基团-OH和无毒化合物R′OH。因此也可以设计该基团R′为一个羟基保护基团或为一个“药物前体”基团。特别是，从专利申请和专利DE4308095，WO 95/14016，EP 694547，WO95/11884，WO 94/05282和US 5,432,183已知此类羟基保护基团或“药物前体”基团。例如，可提到具有通式结构-C(O)R、-C(O)NRaRb、-P(O)ORaORb或-S(O)2OR的基团R′，其中R、Ra和Rb为任何所需的有机基团或任选为氢。在本发明的一个实施方案中，R4′和R5′具有共同的羟基保护基团R′，例如，R′可以具有以下结构之一-CRaRb-、-CRa(ORb)-、-C(ORa)(ORb)-或-P(O)OR-。
1-4C-烷氧基羰基表示连接上述1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的实例为甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可提到的实例为乙氧基羰基氨基和甲氧基羰基氨基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基表示连接上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基之一的羰基。可提到的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基表示被上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基之一取代的氨基。可提到的实例为2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
在本发明的上下文中所述的基团R′为通过以下实例强调的基团-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或被卤素、羧基、羟基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
1-7C-亚烷基表示直链或支链的1-7C-亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、异亚丙基[-C(CH3)2-]、1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2-]、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、六亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)和七亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
在本发明的含义内1-10C-烷基表示具有1到10个碳原子的直链、支链或环状烷基。可提到的实例为基、新基、异基、新异基、辛基、异辛基(6-甲基庚基)、庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
关于这一点，例如，特别强调提到的基团R′为基团-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和-CH2OCH(CH3)2，或(如果R4′和R5′具有共同的羟基保护基团)为基团-C(CH3)2-、-P(O)(OH)-和-CH[C(CH3)3]-。
所有式1化合物的可能的盐-取决于取代基-特别为酸加成盐。可以特别提到通常用于制药的无机和有机酸的药学上可耐受的盐。那些适宜的盐为与酸所成的水溶性的和水不溶性的酸加成盐，所述酸有如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、反丁烯二酸、丁二酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，其中所述酸以等摩尔量比率或不同的比率用于盐的制备—取决于是否涉及到一元酸还是多元酸并取决于所需要的盐。
通过本领域技术人员已知的方法将最初可获得的药学上不能耐受的盐，例如，作为在工业规模上制备按照本发明的化合物中的加工产品，转化为药学上可耐受的盐。
本领域的技术人员知道按照本发明的化合物以及它们的盐，如果被分离，例如以结晶的形式分离，可以含有不同量的溶剂合物。因此本发明也包括所有的溶剂合物和特别是式1化合物的所有水合物，并且也包括式1化合物的盐的所有溶剂合物和特别是所有的水合物。
式1化合物至少有两个手性中心。本发明涉及所有可能的立体异构体，它们以所需的任意混合比率彼此混合，包括纯的对映体，它们是本发明的优选目标。
本发明的一个实施方案(实施方案a)是其中R3为氢的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案b)是其中R3为卤素的式1化合物。
本发明的另一个实施方案(实施方案c)是其中R3为羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b的式1化合物。
举例来说，一个优选的基团R1为甲基。
举例来说，优选的基团R2为羟基甲基，特别为甲基。
在本发明的上下文中，R3优选为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b。
在本发明的上下文中，特别值得一提的是式1化合物及所述化合物的盐，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为氢、羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)，其中取代基R4a和R4b之一必须具有-OR′的含义和/或取代基R5a和R5b之一必须具有-OR′的含义，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团，并且其中
R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或被卤素、羧基、羟基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
本发明所强调的化合物为那些式1*化合物及所述化合物的盐， 其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)，其中取代基R4a和R4b之一必须具有-OR′的含义和/或取代基R5a和R5b之一必须具有-OR′的含义，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基而R3b为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中
R′选自以下-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
特别强调的本发明化合物是那些式1*化合物及所述化合物的盐，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为基团-OR′，
R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基和R3b为氢、甲基或乙基，并且其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11为氢或卤素。
例如，特别强调的式1*化合物是那些其中R′具有以下含义的化合物-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5和-CH2OCH(CH3)2。
本发明的优选化合物为那些式1*化合物及所述化合物的盐，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a为基团-OR′，R5b为氢，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基和R3b为氢、甲基或乙基。
并且其中表1
R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C8H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk为1-4C-亚烷基，R8为氢，1-4C-烷基或基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11为氢或卤素。
在以下实施例中，8位和9位的绝对构型“R”已经归属于那些其中R5a为基团-OR′而R5b为氢的优选的式1*化合物。
本发明实施方案a的优选化合物为那些其中R3为氢的式1*化合物。
本发明实施方案b的优选化合物为那些其中R3为氯或氟的式1*化合物。
本发明实施方案c的优选化合物为那些其中R3为羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b的式1*化合物。
在实际上，借助其中R1为甲基、R2为甲基、R5b为氢、R6为氢和R7为氢的通式1*，通过在下表1(Tab.1)中对取代基R3、R4a、R4b、R5a和X的定义可以描述按照本发明的以下示范性优选化合物及其这些化合物的盐，其中Ph为苯基
因此按照在以下实施例中的实例描述，或用类似的制备步骤从相应的起始化合物开始，可以制备按照本发明的化合物(例如，见WO98/42707、WO 98/54188、EP-A-299470或Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892和Angew.Chem.1996，108，589-591)。所述起始化合物是已知的或可用类似于已知化合物的方法制备。例如，按照以下反应方案，可以制备按照本发明的化合物。
方案1在下面的方案中，通过实例概述式1化合物的制备，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b和R5a或R5b＝羟基而X＝O(氧) 例如，以上方案1显示7，8-二醇(在每种情形中R4a或R4b和R5a或R5b为羟基)的对映选择性合成，然后，如果需要可以用适宜的方法另外使其醚化。
在以上化合物3中的基团Y是一个适宜的离去基团，例如一个卤原子，优选氯。用本领域技术人员所熟悉的方法进行酰化作用，如果所述离去基团为一个氯原子，优选使用双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或-氨化钾。
在该酰化作用后，同样在本身惯用的条件下，用氯醌、大气氧或二氧化锰作为氧化剂进行氧化。为了以后除去保护基团并环化，必须满足某些条件而使用辅助酸。有利地，按照本发明采用甲酸作为一种辅助酸。
同样在标准条件下(例如见WO 98/54188)进行还原得到所述二醇，其中，例如，用氢硼化钠作为一种还原剂，当使用所述还原剂时，可以获得90％以上非对映体纯的所述7，8-反式二醇。随后如果需要，同样用一种本身惯用的方法进行醚化作用，得到其中R4a和R5b为氢的式1*化合物。
为了制备其中R5a和R5b为氢的式1化合物，而不是化合物3，使用的起始原料为其中Y(类似于以上方案)为一个适宜的离去基团的3-羟基-3-苯基丙酸衍生物(在羟基上适当地保护)。
方案2在下面的方案中，通过实例概述从式2化合物(见方案1)开始制备式1化合物，其中R1＝CH3、R2＝CH3、R4a或R4b＝羟基和X＝NH 同样地，例如，以上方案2为对映选择性合成。Y又为一个适宜的离去基团，例如一个甲氧基。基团G为氢或羟基(例如用适宜的甲硅烷基保护)，这取决于需要其中R5a和R5b＝氢的化合物还是需要其中R5a或R5b＝羟基的化合物。
在环化作用后用氢硼化钠还原酮基获得—在其中G为羟基的情况下-90％以上非对映体纯的7，8-反式二醇。如果需要，随后按照已知的方法进行醚化作用，获得其中R4a和R5b为氢的式1*终产物。通过从分离7，8-反式化合物后留下的母液中进行层析纯化获得对应的7，8-顺式化合物。
按照方案1或2进行的合成后，从其中基团R4a、R4b、R5a和R5b中至少一个为羟基的式1化合物开始，通过与其中Z为适宜的离去基团如卤原子的式R′-Z反合物反应的酰化反应进行“药物前体”基团R′的引入。用本身已知的方法如在实施例中描述的方法，优选在适宜的辅助碱的存在下进行该反应。为了制备其中R4a或R4b为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基和R5a或R5b为基团R5′的式1化合物，使其中R4a或R4b为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基和R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合物R′-Z反应。为了制备其中R4a或R4b为羟基和R5a或R5b为基团R5′的式1化合物，使其中R4a和R4b一起为O(氧)而R5a或R5b为羟基的式1化合物与化合物R′-Z反应。随后进行该酮基还原为羟基的反应。用类似的方法，获得其中“药物前体”基团在7-位并且羟基或1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基在8-位的式1化合物。
用本身已知的方法进行按照本发明的物质的分离和纯化，所述方法有例如在真空下蒸馏掉溶剂并使获得的残余物在适宜的溶剂中重结晶或使获得的残余物经历一种常规的纯化方法，如在适宜载体材料上的柱层析。
通过将所述游离化合物溶解于一种含有所需酸的适宜溶剂，例如氯化烃(如二氯甲烷或氯仿)或一种低分子量脂肪醇(乙醇、异丙醇)中或然后向所述溶剂中加入所需酸来获得盐。对于该加成盐通过过滤、再沉淀、用非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂获得所述盐。通过碱化或通过酸化可将获得的盐转化为游离的化合物，从该化合物可以反过来制备盐。用该方法，可以将药理学上不能耐受的盐转化为药理学上可耐受的盐。
纯的对映体，特别是本发明优选主题的式1*的纯对映体可以用本领域技术人员所熟悉的方法获得，例如通过对映体选择性合成(例如见该方案)、通过在手性分离柱上的层析分离、通过与手性辅助试剂的衍生化作用，随后分离非对映体并除去手性辅助基团，通过与手性酸形成盐，随后解析该盐并从该盐中释放所需要的化合物，或通过从一种适宜的溶剂中(分级)结晶获得纯的对映体。在相应的醇R4a-OH中，通过在酸性条件下(如在2当量的酸如硫酸中)放置，可使获得的反式产物(如其中R4a和R5b＝氢的化合物1*)转化为(至少部分转化为)相应的顺式产物(如其中R4b和R5b＝氢)。同样，顺式产物可以转化为相应的反式产物。例如通过层析或通过结晶作用分离顺式和反式产物。
可以从文献已知的化合物开始或用类似于文献已知的方法(如Kaminski等，J.Med.Chem.1985，28，876-892)制备式2的起始化合物，例如按照以下通用方案3进行制备
方案3例如，下面的方案概述了其中R3＝-COOC2H5的起始化合物2的制备。
例如，用本领域技术人员所知道的方法进行获得化合物4的反应。4到5的反应可以用各种方法进行，例如用Heck反应(用钯(II)，一氧化碳和乙醇)或通过在6-位的金属取代(用锂或镁)并随后进行Grignard反应。所述金属取代也提供在6-位引入其它所需基团R3的可能性，所述基团有例如氟、氯或羧基。同样用本身已知的方法，例如用氢/Pd(O)进行化合物5的去苄基化/还原反应。如果需要其中R3＝-CO-NR5R6的化合物，可以用一种本身已知的方法(将酯转化为酰胺)在化合物5的阶段或在去苄基化作用/还原作用后进行适宜的衍生化作用。
以下实施例是为了进一步阐述本发明而不是限制本发明。同样，没有明确地描述其制备的其它式1化合物可以用类似的方法或用本领域技术人员本身所熟悉的方法，采用常规加工技术进行制备。缩写min代表分钟，h代表小时和ee代表对映体过量。
实施例终产物1.(7S，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在室温下，剧烈搅拌1g(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘、0.1g乙酸钠(无水)和12ml乙酸酐的混合物4小时，然后倾入冰水中，用2摩尔氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，经碳酸钾干燥收集的有机提取物，在真空下除去溶剂并在高真空下充分干燥该残余物。获得0.9g标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.9(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，3.21(s，3H)，3.48(d，2H)，3.65(m，2H)，4.35(d，1H)，4.72(dd，1H)，5.3(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.76(d，1H)，7.33(s，5H)，7.45(d，1H)。
2.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例1，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与乙酸酐反应，获得熔点为129-31℃(乙醚)的标题化合物。
3.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例1，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与乙酸酐反应，获得熔点为197-99℃(乙醚)的标题化合物。
4.(7R，8R，9R)-8-乙酰氧基-7-乙氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例1，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-乙氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与乙酸酐反应，获得熔点为182-4℃(乙醚)的标题化合物。
5.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-8-丙酰氧基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在60℃加热2g(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘和24ml丙酸酐的混合物6小时，在冷却后倾入冰水中，用烯氢氧化钠水溶液调节到pH7.5并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，经碳酸钾干燥收集的有机提取物，在真空下除去挥发性成分。在高真空下集中干燥留下的油性残余物，然后用少量环己烷研磨。获得1.2g标题化合物，为熔点106-7℃(环己烷)的无色结晶。
6.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在60℃加热5g(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘、2.1g苯甲酰氯和1.5g三乙胺在60ml无水四氢呋喃中的混合物4小时，在冷却后倾入冰水中，并用乙酸乙酯提取3次，每次50ml，用少量水洗涤所收集的有机相并用碳酸钾干燥，在真空下除去溶剂。经硅胶纯化剩下的油性残余物(洗脱剂乙醚)。获得2.5g标题化合物，为一种无色的泡沫状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(s，3H)，3.12(dd，3H)，3.4-3.58(m，3H)，4.71(d，1H)，4.92(dd，1H)，5.7(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.72(d，1H)，7.22(m，3H)，7.40-7.50(m，5H)，7.6(d，1H)，7.82(d，2H)。
7.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与苯甲酰氯反应获得1.1g熔点为78-80℃(乙醚)的标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.38(s，3H)，3.12(s，3H)，3.40-3.45(m，2H)，3.58-3.8(m，2H)，4.55(d，1H)，4.89-4.92(dd，1H)，5.50-5.55(dd，1H)，6.5(d，1H)，6.79-6.80(d，1H)，7.18-7.50(m，5H)，5.58-5.62(m，1H)，7.78-7.80(d，2H)。
8.(7R，8R，9R)-8-甲氧基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘用0.34g氢化钠悬浮液(80％浓度在石蜡中)分小批处理2g(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在30ml无水四氢呋喃中的悬浮液并在室温下搅拌30分钟，然后滴加0.66g氯甲酸甲酯并搅拌该混合物3小时。然后将其倾入冰水中，用半浓缩的盐酸水溶液中和并用少量乙酸乙酯提取三次，用少量水洗涤收集的有机相并经碳酸钾干燥。在真空下除去挥发性成分并经硅胶纯化该固体残余物(洗脱剂乙醚)。获得1.2g熔点为176-77℃(乙醚)的标题化合物。
9.(7S，8R，9R)-8-甲氧基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与氯甲酸甲酯反应获得标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.2(s，3H)，3.41(mp，2H)，3.65(mp，2H)，4.38(d，1H)，4.75-4.80(dd，1H)，5.19-5.22(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.71-6.78(dd，1H)，7.23-7.39(mp，5H)，7.42-7.50(d，1H)。
10.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与苯甲酰氯反应，获得熔点为82-4℃(乙酸乙酯)的标题化合物。
11.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与苯甲酰氯反应，获得熔点为78-80℃(乙酸乙酯)的标题化合物。
12.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与对硝基苯甲酰氯反应，获得熔点为133-4℃(乙醚)的标题化合物。
13.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与对硝基苯甲酰氯反应，获得标题化合物，为一种无色的泡沫状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.11(d，3H)，3.38-3.42(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，4.52(d，1H)，4.9-4.92(dd，1H)，5.58-5.6(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.79-6.82(d，1H)，7.22-7.48(m，5H)，7.45-7.50(d，1H)，8.00-8.05(d，2H)，8.30-8.35(d，2H)。
14.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与3-硝基苯甲酰氯反应，获得标题化合物，为一种无色的粘性油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.3(s，3H)，2.39(s，3H)，3.15(s，3H)，3.39-3.47(m，2H)，3.61-3.80(m，2H)，4.55-4.59(d，1H)，4.91-4.99(dd，1H)，5.55-5.61(dd，1H)，6.57-6.58(d，1H)，6.80-6.82(d，1H)，7.25-7.52(m，5H)，7.69-7.88(m，1H)，8.15-8.31(d，1H)，8.42-8.50(m，2H)。
15.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与3-硝基苯甲酰氯反应，获得熔点为73-75℃(乙醚)的标题化合物。
16.(7S，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与3-硝基苯甲酰氯反应，获得熔点为120-22℃(丙酮)的标题化合物。
17.(7R，8R，9R)-7-甲氧基-2，3-二甲基-8-(3-硝基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-甲氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与3-硝基苯甲酰氯反应，获得熔点为80-84℃(乙醚)的标题化合物。
18.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与4-甲氧基苯甲酰氯反应，获得熔点为82-83℃(乙醚)的标题化合物。
19.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与4-甲氧基苯甲酰氯反应，获得熔点为150-51℃(乙醚)的标题化合物。
20.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与原位制备的氯化N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐反应，获得熔点为114-5℃(乙醚)的标题化合物。
21.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与原位制备的氯化N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐反应，获得熔点为206-7℃(乙醚)的标题化合物。
22.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与N，N-二乙基氨基甲酰氯反应，获得熔点为50-52℃的标题化合物。
23.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与N，N-二乙基氨基甲酰氯反应，获得标题化合物，为一种黄色的泡沫状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.9(m，6H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.08(m，4H)，3.1(s，3H)，3.12(m，2H)，3.29-3.50(m，2H)，4.5(d，1H)，4.76(dd，1H)，5.38(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.7(d，1H)，7.3(m，5H)，7.46(d，1H)。
24.(7R，8R，9R)-8-乙基氨基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例5，在(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与异氰酸乙酯反应后获得标题化合物，为一种微黄色的固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.91-1.0(m，3H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，3.02(s，5H)，3.32-3.45(m，4H)，4.38(d，1H)，4.8(s，1H)，5.39(m，1H)，6.62-6.70(d，2H)，7.12-7.32(m，5H)，7.40-7.45(d，1H)。
25.(7S，8R，9R)-8-乙基氨基羰基氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例5，在(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与异氰酸乙酯反应后获得标题化合物，为一种浅棕色的固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.90-0.99(m，5H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，3.21(s，3H)，3.39-3.50(m，4H)，4.31(d，1H)，4.69-4.76(dd，1H)，5.2-5.28(dd，1H)，6.4-6.45(d，1H)，6.75-7.90(d，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.26-7.4(m，5H)，7.41-7.45(d，1H)。
26.(7R，8R，9R)-8-[(+)-基氧基羰基氧基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与(+)-氯甲酸酯反应，获得熔点为127-9℃(乙醚)的标题化合物。
27.(7S，8R，9R)-8-[(+)-基氧基羰基氧基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与(+)-氯甲酸酯反应获得熔点为63-65℃(乙醚)的标题化合物。
28.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丁二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一甲基丁二酰氯反应，获得熔点为73-4℃(二异丙基醚)的标题化合物。
29.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丁二酰氧基(succinoyloxy))-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一甲基丁二酰氯反应，获得熔点为50-1℃(乙醚)的标题化合物。
30.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一甲基丙二酰氯反应，获得熔点为70-1℃(乙醚/二异丙基醚)的标题化合物。
31.(7S，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-甲基丙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，在(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一甲基丙二酰氯反应后获得标题化合物，为一种无定形固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，3.21(s，3H)，3.39(s，2H)，3.46(s，2H)，3.57(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，4.39(d，1H)，4.70-4.78(dd，1H)，5.31-5.39(dd，1H)，6.48(d，1H)，6.77-6.79(d，1H)，7.31(s，5H)，7.45-7.50(d，1H)。
32.(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-8-(O-乙基乙二酰氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，在(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一乙基乙二酰氯反应后获得标题化合物，为一种无定形固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19-1.22(m，3H)，2.3(s，3H)，2.36(s，3H)，3.09(s，5H)，3.19(s，2H)，3.51-3.64(m，2H)，4.19-4.29(dd，2H)，4.61(d，1H)，4.81-4.90(m，1H)，5.50-5.57(m，1H)，6.6(d，1H)，6.69-6.71(d，1H)，7.21-7.39(m，5H)，7.50-7.52(d，1H)。
33.(7S，8R，9R)-8-(O-乙基乙二酰氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例8，在(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与一乙基乙二酰氯反应后获得标题化合物，为一种微黄色的固体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.20-1.28(m，3H)，2.3(s，3H)，2.38(s，3H)，3.2(s，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.19-4.29(dd，2H)，4.42-4.48(s，1H)，4.80-4.88(dd，1H)，5.48-5.51(dd，1H)，6.6(d，1H)，6.78-6.80(d，1H)，7.35(s，5H)，7.49-7.51(d，1H)。
34.(7R，8R，9R)-8-甲酸基-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例5，通过(7R，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与甲酸苯酯反应获得熔点为156-7℃(四氢呋喃/乙醚)的标题化合物。
35.(7S，8R，9R)-8-甲酸基-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例5，在(7S，8R，9R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与甲酸苯酯反应后获得标题化合物，为一种黄绿色固体。
36.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向0.50g(1.36mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶、1.0ml(6.80mmol)三乙胺和1.60mg(0.01mmol)DMAP的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入0.48ml(4.08mmol)苯甲酰氯。温热该混合物到25℃并在该温度下搅拌2小时。随后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭该混合物。在分离有机层后，用二氯甲烷提取该水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺9/1)纯化该粗产物，得到0.59g(1.25mmol/91％)的标题化合物，为一种熔点130-133℃的无色固体(乙醚)。
37.(7S，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶如在实施例36中所述，通过(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶与苯甲酰氯反应，获得熔点为135-6℃(乙醚)的标题化合物。
38.(7R，8R，9R)-8-[4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在0℃下，向0.50g(1.36mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶、1.0ml(6.80mmol)三乙胺和1.60mg(0.01mmol)DMAP的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入0.83g(4.08mmol)对苯二酰氯。温热该混合物到25℃并在该温度下搅拌2小时，随后加入甲醇(5.0ml)并搅拌另外2小时。随后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭该混合物。在分离有机层后，用二氯甲烷提取该水层2次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过柱层析(乙醚/三乙胺9/1)纯化该粗产物，得到0.21g(0.40mmol/29％)的标题化合物，为一种熔点156-160℃(乙醚)的无色固体。
39.(7S，8R，9R)-8-[4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氧基]-2，3-二甲基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶类似于实施例38，通过(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶与一甲基对苯二酰氯反应，获得熔点为71℃(熔结)的标题化合物。
40.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-甲氧基-8-甲氧基乙酰氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为73-75℃的标题化合物。
41.(7R，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为123-124℃的标题化合物。
42.(7S，8R，9R)-8-(N，N-二乙基氨基羰基氧基)-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为97-98℃的标题化合物。
43.(7R，8R，9R)7-甲氧基-8-甲氧基羰基氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为178-179℃的标题化合物。
44.(7S，8R，9R)7-甲氧基-8-甲氧基羰基氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为90-91℃的标题化合物。
45.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为152-153℃的标题化合物。
46.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-甲酸基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得标题化合物，为一种微黄色的固体。
47.(7R，8R，9R)-8-苯甲酰氧基-2，3-二甲基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘类似于实施例6，经硅胶纯化后获得熔点为92-93℃的标题化合物。
起始化合物A.6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶将31.8g 2-氨基-3，5-二溴吡啶、22g 3-溴-2-丁酮和350ml四氢呋喃的混合物加热至回流9天，并且滤形成的沉淀并在真空下干燥。然后将其悬浮在1L水中并用6摩尔氢氧化钠水溶液调节将至pH 8。滤去在此形成的沉淀并用水洗涤。获得28g熔点在90℃以上(熔结)的标题化合物。
B.8-苄氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在冰冷却的同时，将34.8ml苄基醇滴加到13.5g氢化钠(在石蜡中的60％浓度的悬浮液)在510ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并搅拌该混合物1小时直到气体产生完全。然后分小批引入51.2g 6，8-二溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在室温下搅拌该混合物40小时。然后将其倾入到1L冰水中，用二氯甲烷提取三次，每次100ml，用饱和的氯化铵溶液洗涤合并的有机提取物并用水洗涤两次，在真空下浓缩至干，用少量的乙酸乙酯搅拌该残余物。过滤在此获得的沉淀并在真空下干燥。获得43.2g熔点为151-3℃(乙酸乙酯)的标题化合物。
C.8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在一氧化碳气氛下，在一个高压釜(5巴)中将4g 8-苄氧基-6-溴-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、0.4g乙酸钯(II)、1.33g三苯基膦、10ml三乙胺和50ml乙醇的混合物加热16小时，在真空下除去挥发性成分并将残余物经硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯)。获得2.4g熔点为140-1℃(乙酸乙酯)的标题化合物。
D.6-乙氧基羰基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮用0.5g 10％浓度的钯/活性炭处理悬浮在50ml乙醇中的3g 8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶并在一个75℃温度的油浴中、在50巴的氢气压下氢化20小时。冷却后，滤除催化剂，在真空下将滤液浓缩至1/5体积并滤除在此形成的无色沉淀。浓缩与沉淀分离的滤液至干并经硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100/3)。获得0.32g 6-乙氧基羰基-8-羟基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶。为了转化为标题化合物，将其溶解于氯仿中，用1.6g二氧化锰处理并在室温下搅拌混合物20小时。然后滤除该固体，在真空下浓缩滤液至干并经硅胶纯化获得的残余物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.2g熔点为138-40℃(乙醚)的标题化合物。
E.8-苄氧基-6-羟基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在室温下，用0.2g氢化铝锂分小批处理1.2g 8-苄氧基-6-乙氧基羰基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml四氢呋肭中的溶液，搅拌1小时并连续用0.2ml水、0.2ml 6摩尔氢氧化钠溶液和0.6ml水处理。然后用二氯甲烷提取该混合物两次(每次50ml)，在真空下浓缩合并的有机相至干并经硅胶纯化该残余物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇13/1)。获得0.4g熔点为213-5℃(丙酮)的标题化合物。
F.6-羟基甲基-2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮类似于在实施例D中所描述的方法，由8-苄氧基-6-羟基甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。
G.2，3-二甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮a)在10巴的氢气压下、于50℃，将悬浮于5.0L 6N盐酸中的500g(2.35mol)8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(见EP-A-299470)和150载于活性炭上的钯(10％Pd)搅拌24小时。过滤掉催化剂并在真空下浓缩该反应混合物至2.0L。用二氯甲烷提取获得的溶液。用浓氨溶液调节该水相到pH4.8-5.0并用二氯甲烷再次提取。重复该程序10次。用硫酸钠干燥合并的有机相并浓缩。从异丙醇中结晶该粗产物。获得334.1g为浅棕色结晶形式的标题化合物，熔点为178.5℃(异丙醇)。
作为选择，可以如下获得标题化合物b)在一个高压釜中，于40℃用氢(5巴)初步氢化252g 8-苄氧基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、84g碳酸氢钠和27g钯/碳催化剂(10％浓度)在500ml甲醇中的混合物(20小时)。然后将温度降低到20℃并将氢压降到2巴，继续氢化直到完成氢气的缓慢吸收(大约10小时，TCL检查)。然后过滤掉催化剂，用200ml甲醇洗涤滤饼，在真空下浓缩该滤液至干，用200ml氯仿搅拌该残余物并过滤不溶物。用150ml氯仿洗涤该滤饼并在真空下将该滤液浓缩至干。获得142g熔点为178-9℃(2-丙醇)的标题化合物。
H.2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮类似于在实施例Ga中描述的方法，从描述于EP-A-299470中的化合物8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，获得标题化合物。
I.3-甲酰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮类似于在实施例Ga中描述的方法，从描述于EP-A-299470中的化合物8-氨基-2-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶开始，获得标题化合物。
J.6-氯-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮类似于在实施例D中描述的方法，从8-苄氧基-6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。
K.6-氯-3-甲酰基-2-甲基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮类似于在实施例D中描述的方法，从8-苄氧基-6-氯-3-甲酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(EP-A-299470)开始，通过脱苄基作用/氢化作用(用钯/活性炭)获得标题化合物。
L.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘方法a将20g(65mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘(WO 98/42707)溶解于350ml甲醇中。加入13.5g硫酸并在50℃搅拌该溶液48小时。在冷却后，将该反应混合物倾入到250ml水中。通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液使pH为中性值。收集沉淀并经硅胶纯化(洗脱剂乙醚)。获得2.5g标题化合物，为熔点164-165℃(2-丙醇)的无色结晶。
方法b将10g(32.5mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘溶解于200ml无水二甲基甲酰胺中。在室温下，分小批加入1.9g商业上可获得的在石蜡中的氢化钠(80％)。1小时后，加入9.1g(65mmol)溶解于4ml二甲基甲酰胺中的甲基碘并搅拌该混合物另外1小时。然后将该反应混合物倾入到冷水中。加入20ml饱和的氯化铵水溶液并收集黄色的沉淀并弃去。用乙酸乙酯提取滤液几次，用水洗涤合并的有机相几次并在真空下蒸发溶剂。经硅胶纯化固体残余物(乙醚)。获得2g标题化合物，为熔点164-165℃(2-丙醇)的无色结晶。
M.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘按照实施例L，方法a，由(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘开始，经硅胶纯化后，获得6g标题化合物，为一种熔点108-110℃的无色粉末。
N.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘按照实施例L，方法a，通过(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与甲醇和硫酸反应，经硅胶纯化后(洗脱剂乙醚)，获得500mg标题化合物，熔点188-189℃。
O.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-7-乙氧基-8-羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在硅胶上进一步纯化来自实施例N的母液，获得熔点为143-144℃的800mg标题化合物，为一种固体。
P.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘按照实施例L，方法a，通过20g(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘与2-甲氧基乙醇反应，获得5g熔点为130-131℃的标题化合物。
Q.(7S，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘在硅胶上进一步纯化(洗脱剂乙醚)后，从实施例P的母液获得熔点为131-132℃的7.8g标题化合物，为一种固体。
R.(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-h]咪唑并[1，2-a]吡啶将0.51ml(9.67mmol)硫酸滴加到1.50g(4.83mmol)(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶(WO 98/54188)在2-甲氧基乙醇(7.0ml)的悬浮液中。随后在120℃搅拌该混合物6小时。然后用100ml水稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过柱层析(乙醚/三乙胺1∶1)纯化粗产物，获得0.40g(1.08mmol/22％)标题化合物，为一种熔点155-157℃的无色固体(乙醚)。
商业实用性式1化合物及其盐具有有用的药理学性质，这些性质使得它们在商业上具有可利用性。特别是，在温血动物特别是在人中，它们呈现显著的抑制胃酸分泌作用和极好的胃肠保护作用。在本文中，按照本发明的化合物以作用的高选择性、优良的作用持续时间、特别好的肠活性、没有明显的副作用和大的治疗宽度为特征。
关于“胃和肠的保护作用”这一点，可以理解为预防和治疗胃肠道疾病，特别是预防和治疗包括人类的哺乳动物的胃肠道炎性疾病和损害，及特别是与胃酸有关的疾病(如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或与药物有关的功能性胃病、反流性食管炎、佐-埃二氏综合征、胃灼热)，这些疾病可以由，例如，微生物(如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿病药)、化学品(如乙醇)、胃酸或紧张状态引起。
在它们的优良性质中，令人惊讶地证实按照本发明的化合物在各种测定抗致溃疡和抗分泌的特性的模型中显著地优于先有技术已知的化合物。由于这些特性，式1化合物和它们的药理学上可耐受的盐是特别适用于人医药和兽医药中，特别是，它们用于治疗和/或预防胃和/或肠的疾病。
因此，本发明进一步涉及用于治疗和/或预防上述疾病的按照本发明的化合物。
同样，本发明包括按照本发明的化合物在生产用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
另外，本发明包括按照本发明的化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明还涉及含有一种或多种式1化合物和/或它们的药理学上可耐受的盐的药物。
通过本身已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备所述药物，作为药物，按照本发明的药理活性化合物(＝活性化合物)可原样使用，或优选与适宜的药用赋形剂或载体混合以片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液的形式使用，其中活性化合物的含量最好在0.1和95％之间，并且通过适当选择赋形剂和载体的适宜选择可以获得完全适合所述活性化合物和/或所需的作用起效和/或作用持续时间的药物给予形式(如一种延缓释放的形式或一种肠溶的形式)。
本领域的技术人员基于他/她的专业知识知道适合所需药物制剂的赋形剂或载体。除了溶剂，胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它的活性化合物载体之外，还可能使用例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或特别是渗透促进剂和配位剂(如环糊精)。
可以口服、胃肠外或经皮给予所述活性化合物。
通常，在人类医学中，已经证明在口服给药的情况下，以大约0.01到20mg/kg，优选0.05到5mg/kg，特别是0.1到1.5mg/kg体重的日剂量给予所述活性化合物是有利的，如果适合的话，以多个单剂量的形式，优选1到4个单剂量给药以便获得理想结果。在胃肠外治疗的情形下，可以使用类似或(特别是在静脉给予活性化合物的情形下)，通常是较低的剂量。本领域的任何技术人员在他/她的专业知识的基础上可以容易地确定在每种情形下给予所需活性化合物的最佳剂量和方法。
如果采用按照本发明的化合物和/或它们的盐治疗上述疾病，该药用制剂也可以含有其它药物类的一种或多种药理活性成分。可以提及下列实例镇定剂(例如来自苯并二氮杂类，如地西泮)、解痉药(如比坦维林或卡米罗芬)、抗胆碱能药物(如羟苄利明或phencarbamide)、局麻药(如丁卡因或普鲁卡因)，并且，如果适宜，也包括酶、维生素或氨基酸。
关于这点，特别强调的是按照本发明的化合物与抑制酸分泌的药物如H2阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制剂(如奥美拉唑、泮托拉唑)的联合用药，或另外与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)的联合用药和与胃泌素拮抗剂联合用药，目的是在增加的或过度增加的意义上增强主要作用和/或消除或降低副作用，或另外与控制幽门螺杆菌的抗菌活性物质(如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑类或替代性的铋盐)联合用药。例如，可提到的抗菌活性组合成分为美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合(如克拉霉素+甲硝唑)。
药理学按照本发明的化合物的优良的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用可以在动物试验模型的研究中得到证实。已经提供在下述模型中研究的按照本发明的化合物，其编号对应于这些化合物在实施例中的编号。
对灌注的大鼠胃的分泌抑制作用的试验在下表A中，显示了按照本发明的化合物经静脉给药后，对体内由五肽促胃泌素刺激的灌注的大鼠胃的酸分泌的影响表A
方法学在气管切开术后，通过正中的上腹部切口打开已麻醉大鼠(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)腹部并将一个PVC导管经口固定在食道中而另外一个通过幽门以便该管的末端刚好凸出到胃腔中。从幽门引出的导管通过在右腹壁一侧的开口通向外面。
在彻底冲洗(大约50-100ml)后，在37℃使温热的生理NaCl溶液连续流过胃(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。测定在每次间隔15分钟的情况下收集的流出物的pH(pH计632，玻璃电极EA 147；Ф＝5mm，Metrohm)并通过用新鲜制备的0.01 N NaOH溶液滴定到pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定分泌的HCl。
在手术结束后约30分钟(即在测定2个初步流分后)，通过静脉连续输注1ug/kg(＝1.65ml/h)的五肽促胃泌素(左股静脉血管)刺激胃分泌。在开始五肽促胃泌素连续输注后，以1ml/kg液体体积静脉给予受试物质60分钟。
通过红外线照射和加热垫(通过一个直肠的温度传感器的自动的，非阶梯式(step-free)控制)保持动物的体温在恒定的37.8-38℃。
权利要求
1.一种式1化合物或其盐 其中R1为1-4C-烷基；R2为1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基；R3为氢、卤素、羧基、-CO-1-4C-烷氧基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR3aR3b；取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)；取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)；条件是取代基R4a和R4b之一必须具有-OR′的含义和/或取代基R5a和R5b之一必须具有-OR′的含义；R6为氢、卤素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基；R7为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基；和X为O(氧)或NH；其中R3a为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，和R3b为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或其中R3a和R3b，包括它们二者连接的氮原子，一起为吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团；并且其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-R8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-R8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或被卤素、羧基、羟基、磺基(-SO3H)、氨磺酰基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基，和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
2.权利要求
1要求的化合物或其盐，具有式1*的结构 其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R4a和R4b一起为O(氧)，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为羟基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基或基团-OR′，或其中R5a和R5b一起为O(氧)，条件是取代基R4a和R4b之一必须具有-OR′的含义和/或取代基R5a和R5b之一必须具有-OR′的含义，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基和R3b为氢、1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷氧基羰基氨基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基羰基氨基或三氟甲基和R11为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
3.权利要求
1要求的化合物或其盐，所述化合物具有权利要求
2中的式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，取代基R5a和R5b之一为氢而另一个为基团-OR′，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基而R3b为氢、甲基或乙基，并且其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-alk-C(O)-NR8R9，-P(O)(OH)2，-S(O)2NR8R9，-C(O)-R8，-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，-C(O)-C(O)-OR8和-CH2-OR8，其中alk为1-7C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由羧基或磺基(-SO3H)取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11为氢或卤素。
4.权利要求
3要求的化合物或其盐，其中R′具有以下含义-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2CH2NH2、-C(O)-(CH2)3NH2、-C(O)-C(CH3)2NH2、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2、-C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5、-C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H、-P(O)(OH)2、-S(O)2NH2、-C(O)-H、-C(O)-C(CH3)3、-C(O)-CH2CH2COOH、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-CH2OCH3、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OC2H5或-CH2OCH(CH3)2。
5.权利要求
1要求的化合物或其盐，它具有权利要求
2中式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢、氯、氟、羟基甲基、二氟甲氧基甲基或基团-CO-NR3aR3b，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a为基团-OR′，R5b为氢，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R3a为氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基-乙基或2-甲氧基乙基和R3b为氢、甲基或乙基。并且其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk为1-4C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由1-4C-烷氧基取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、卤素、硝基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基或三氟甲基和R11为氢或卤素。
6.权利要求
1要求的化合物或其盐，它具有权利要求
2中式1*的结构，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为氢，取代基R4a和R4b之一为氢而另一个为1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基，R5a为基团-OR′，R5b为氢，R6为氢，R7为氢和X为O(氧)或NH，其中R′选自-C(O)-NR8R9，-C(O)-alk-NR8R9，-C(O)-R8-C(O)-C6H3R10R11，-C(O)-OR8，-C(O)-alk-C(O)-OR8，和-C(O)-C(O)-OR8，其中alk为1-4C-亚烷基，R8为氢，1-10C-烷基或由1-4C-烷氧基取代的1-4C-烷基，R9为氢或1-4C-烷基，R10为氢、硝基、1-4C-烷氧基或1-4C-烷氧基羰基和R11为氢。
7.权利要求
6的化合物或其盐，其中R′具有以下的含义-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-N(C2H5)2、-C(O)-NHC2H5、-C(O)-CH2N(CH3)2、-C(O)-H、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5、-C(O)-CH2OCH3、-C(O)-C6H5、-C(O)-C6H4-4-NO2、-C(O)-C6H4-3-NO2、-C(O)-C6H4-4-OCH3、-C(O)-C6H4-4-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH3、-C(O)-O-基、-C(O)-CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-CH2CH2-C(O)-OCH3、-C(O)-C(O)-OCH3或-C(O)-C(O)-OC2H5。
8.权利要求
7的化合物或其盐，该化合物为(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘及其盐。
9.一种包含权利要求
1的化合物和/或其药理学上可耐受的盐与常规药用赋形剂和/或载体的药物。
10.权利要求
1的化合物或其药理学上可耐受的盐在制备预防和治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
专利摘要
式(1)化合物适用于预防和治疗胃肠道疾病，其中所述取代基具有在说明书中所阐述的含义。
文档编号C07D491/14GKCN1214030SQ01807163
公开日2005年8月10日 申请日期2001年3月28日
发明者W·-A·西蒙, S·珀斯蒂斯, R·胡伯, W·克罗默, J·森恩－比芬格, W·布赫尔 申请人:奥坦纳医药公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan