作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗病毒化合物及其组合物，并涉及其在制备治疗病毒感染药物中 的应用。具体地，本发明涉及治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。
【背景技术】
[0002] 呼吸道合胞病毒（RSV)是引起婴儿、儿童、老人和免疫力受损者严重的下呼吸道 感染的主要原因。严重的病毒感染可引起需要住院治疗或导致死亡的细支气管炎或肺炎 (JAMA，1997, 277,12)。目前已批准利巴韦林用于治疗该病毒感染，利巴韦林是以气雾剂 形式鼻内给药的核苷类似物，该药物毒性相当大，并且其功效尚有争议。除利巴韦林外， RespiGam和Synagis分别是中和RSV的免疫球蛋白和单克隆抗体。它们是现已批准的预防 性用于RSV感染高危儿童治疗的两个生物制剂。RespiGam和Synagis非常贵并且需要非胃 肠道给药。
[0003] 已知很多药物可用于抑制呼吸道合胞病毒（DeClercq，Int.J.AntiviralAgent, 1996,7，193)。Y.Tao等人（EP0058146A1，1998)披露已知的抗组胺剂西替利嗪显示抗RSV 活性。Tidwell等人的J.Med.Chem. 1983, 26, 294 (US4, 324, 794,1982)、Dubovi等人的 AntimicrobialAgentsandChemotherapy，1981，19,649 中均报道了一系列作为RSV抑制 剂的脒基化合物。Hsu等人在US5, 256, 668 (1993)中也公开了一系列具有抗RSV抗病毒活 性的6-氨基啼陡酮。另外，Y.Gluzman等人（AU专利，Au-A-14, 704,1997)和P.R.Wyde等 人（AntiviralRes. 1998,38,31)中公开了一系列用于治疗和/或预防RSV感染的含三嗪 化合物。S.Shigeta等人在AntiviralChem. &Chemother. 1992, 3,171 中公开的批陡并 [l，2_a]苯并吡咯和嘧啶并[1，2a]苯并咪唑。已证明这些化合物抑制正粘液病毒和副粘液 病毒在HeLa细胞中复制。据报道，具有乙二醇连接基的双-苯并咪唑也是有效的鼻病毒抑 制剂（Roderick等人，J.Med.Chem. 1972,15,655)。其他在结构上有关的化合物为具有抗真 菌活性的双-苯并咪唑（B.Cakir等，EczacilikFakDerg. 1988, 5, 71)。近期，Yu等人发 现了一系列治疗和预防RSV感染的苯并咪唑（W0 00/04900)。另外，TheodoreNitz也发 现了一系列在H印-2细胞组织培养基测定中抑制RSV的式III化合物（W0 99/38508)。
[0004] 目前，BMS公开了BMS433771，其结构通式如式（B- I)所示：
【主权项】
1.式（I)、（II)、（III)或(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
(IV)
其中， A、E、A'、E'、A' '、E' '、A' ' '、E' ' '分别独立地代表N或任选被取代的CH; Y、Y'、Y' '、Y' ' '分别独立地代表任选被取代的（CH2)p，p为0-3的整数，当p为0时Y、 Y'、Y' '、Y' ' '代表仅起连接作用的单键；
代表不成键时该结构单元不存在； D、D'、D''、D'' '分别独立地代表C或N，当D、D'、D''或D'' '为C时其连接的虚线代 表单键，当D、D'、D''或D'''为N时其连接的虚线代表不成键； M、W、M'、W'、M' '、W' '、M' ' '、W' ' '分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的[OH、 SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃杂基或烃杂基烃基]; 札、R/、R/ '分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃 基、烃杂基或烃杂基烃基]; V"代表氟、氯、溴、碘、CN、OH、SH、NH2、卤代或羟代或未被取代的[Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基]; m、m'、m' '分别独立选自0、1、2、3或4 ;m''' 选自 1、2、3 或 4 ; R2、R2'、R2' '、R2' ' '分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、g基、杂烃基、烃杂基或烃杂基烃基]; Z、Z'分别独立地代表任选被取代的[NH、（R5)t (CH2)q或（CH2)q (R5)J，R5选自C=0、 C=S、S(=0)、S(=0)2、0或S，t为 0或l，q为0、1、2或 3，t与q不同时为 0; U或V分别独立地代表任选被取代的（NH)rl (R6)r2 (CH2)r3、（R6)r2 (NH)rl (CH2)r3、 (CH2)r3 (NH)rl (R6)r2、（NH)rl (CH2)r3 (R6)r2、（R6)r2 (CH2)r3 11，&选自〇=0、〇=5、3(=0)、3(=0)2、0或5，1' 1、1'3分别独立地选自0、1、2或3，1'2为0或 l，ri、rjPr3同时为0表示U或V代表仅起连接作用的单键，且U和V不同时为单键； L代表杂原子或杂原子团； T'、T' '分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的[OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基、烃 杂基或烃杂基烃基]; B代表任选被取代的3~8元脂环烃； Q、Q'、Q' '、Q' ''分别独立地代表任选被取代的5-12元环烃或5-12元杂环烃；和 任选地，所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中虚线代表单键 或双键，M、W、M'、W'、M' '、W' '、M' ' '、W' ' '分别独立地代表任选被取代的CH2或CH。
3. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其4
5存在，1、1、1'、1'、1''、1''、1'''、1'''分别独 立地代表任选被取代的[Ci_12烃基、Ci_12杂烃基、Ci_ 12烃杂基、(^12烃杂基Ci_12烃基、-ChPH.-^^COOH.-OC^^COOH.-C^^CN.-^^CON^.-^^O (0=)C Cn-C^SbO) （V12]，其中，上述基团本身任选地以芳香环、杂 芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的形式存在，且所述芳香环、杂芳环、脂肪 环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的数目、成环原子及其数目、环与环或者环与链或者 链与链之间的连接方式在化学上可稳定实现的前提下是任意的，杂原子或杂原子团分别独 立地选自0、S、N、S (=0)和/或S (=0) 2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前 提下是任意的。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中M、W、M'、W'、 M' '、W' '、M' ' '、W' ' '分别独立地代表卤代或羟代或胺代或未被取代的[C6_12芳基或杂芳基 或芳杂基、C 3_8脂环基或杂脂环基或脂环杂基、Ci_6烷基、Ci_6烧杂基、Ci_ 6杂烷基、C2_6烯基或 炔基、c2_ 6杂烯基或杂炔基、c2_6烯杂基或炔杂基]，所述杂原子或杂原子团分别独立地选自 0、S、N、S (=0)和/或S (=0) 2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任 意的。
5. 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中M、W、M'、W'、 M' '、W' '、M' ' '、W' ' '分别独立地代表卤代或羟代或胺代或未被取代的[苯3
、联 苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、 吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1，2, 3-唑基、1，2, 3-三唑基、1，2, 4-三唑基、1，3, 4-噻 二唑基、4/7-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌 嗪基、1，3, 5-三噻烷基、1，3, 5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基]。
6. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中 Q、Q'、Q' '、Q' ' '分别独立地代表式（a)所示结构单元： (a)
其中，Xa、Xb、X。、Xd分别独立地代表N或者任选被取代的CH。
7. 根据权利要求1~5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中 B代表任选被取代的环丙基或环丁基或环戊基或环己基或环庚基或环辛基。
8. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其结构式如式 (v)、（vi)、（vn)或(WD所示：
(VDI) r-|-iyYYYY夕Y夕Y夕Y夕Y夕夕Y夕夕Y夕夕Y夕夕y夕夕夕y夕夕夕y夕夕夕y夕夕夕 |赁人i、人2、人；3、人4、人i 、人2 、人3 、人4：、人1 、人2 、人!B 、人4 、人1 、人2 、人!B 、人4 分别独立地代表N或者任选被取代的CH。
9. 根据权利要求1、2或6~8任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征 是其中心、R/、R/'各自独立地选自氟、氯、溴、碘、CN、任选被取代的NH2、卤代或羟代或胺 代或未被取代的(^_6烷基、卤代或羟代或胺代或未被取代的C2_6烯基或炔基。
10. 根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是其中&、R/、R/' 各自独立地选自氟、氯、溴、碘、0队0?3、順2、〇1 3、〇12順2或〇1(順