合成β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃葡糖-6-酯的方法
【专利说明】
[0001]技术领域:
本发明属于有机化学制剂制备方法技术领域，具体涉及合成一种甜味剂中间体β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯的改进的方法。
[0002]【背景技术】:
β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖-6-酯是合成人工甜味剂4，I’，6’，-三氯_4，I’，6’，-三脱氧半乳型蔗糖的重要中间体。现行的合成β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖-6-酯的能够工业化的方法主要有两种，即有机锡法和原酸酯法。有机锡法需要使用大量的昂贵的、毒性很大的有机锡，并且在反应完成后需要尽可能完全的回收并重复利用有机锡，否则成本将大大上升。这就导致有机锡法的工艺成本高、操作繁琐困难、毒性大。原酸酯法操作简单，非常易于工业化，但存在收率较低，导致生产成本较高的缺点。
[0003]
【发明内容】
[0004]本发明对原酸酯法进行了改进，使β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖_6_酯的收率有了大幅提高，降低了生产成本。本发明的技术方案如下:
一种合成β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯的方法，包括如下步骤:
1)提供原料:原料包括:β-D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖、反应媒介物、原酸酯和催化剂；所述反应媒介物是极性非质子溶剂；
原料经环化反应得到β -D-呋喃果糖基_ a -D-批喃匍糖烧基4，6-原酸酯和烧基醇；本步骤中，极性非质子溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，也可以是其它实现反应的极性非质子溶剂；原酸酯优选为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；
2)从步骤I)的产物中除去烷基醇，得到β-D-呋喃果糖基-a-D-批喃葡糖烷基4，6-原酸酯；
3)先向所述步骤2)的产物中加入蒸馏水，使β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖烷基4，6-原酸酯水解，得到β -D-呋喃果糖基- a -D-吡喃葡糖-4-酯和β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯；
再将β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-4-酯的酰基从4位转位到6位(酰基转位)而最终得到β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯。本步骤的酰基转位可以采用现有技术中的碱性条件下的4-酯转位为6-酯等方法。
[0005]在步骤I)中，反应方法包括如下两种:
方法1:先将β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖与反应媒介物混合并通过加热的方式使其溶解，然后冷却至常温，再加入其他的物料，在常温下反应2?4小时(优选3小时);其中，加热温度为80?90°C ；
方法2:先将所有原料在常温下先混合，再在常温下反应或加热条件下反应，反应温度为常温?100°C (优选是常温?80°C)，反应时间为I?20小时(优选是2?6小时)。
[0006]步骤I)中的β -D-呋喃果糖基- a -D-吡喃葡糖与N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)的比例为 1:1 ?1:8 (w/w)(优选是 1:2 ?1:4 (w/w))。
[0007]所述步骤2)的方法包括如下两种:
方法1:通过常压或减压蒸馏，将生成的烷基醇和反应媒介物馏出；
方法2:通过加入与反应媒介物相比沸点较低，而且不与反应混合物中的任何物料发生反应的溶剂，再进行常压或减压蒸馏，从而在较低温度下带出烷基醇和反应媒介物。
[0008]步骤2)的方法I和2的蒸馏温度相同，都是20°C?100°C (优选是常温?80°C )，蒸馏时的压力满足相应真空度和温度下能蒸馏出烷基醇和反应媒介物即可。
[0009]步骤2)的方法2中，所用的溶剂包括:氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2_三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、己烷、环己烷或石油醚中的一种或者是几种的混合物。
[0010]本技术方案中的加料量、催化剂、水解、转位等反应条件，已经在公开的文献及专利中进行了描述，比如US4889928、US5449772、US5440026，这些对于本领域技术人员来说是很容易掌握的，这里就不再进一步限定。
[0011]本发明的优点是，与现有工艺相比，由于生成了第二反应混合物，即脱去了环化反应时生成的烷基醇，使环化反应趋于完全，并使得整体反应收率大大提高。这是现有的工艺方法中没有的。而且本方法所制备的β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖-6-酯，只含有少量的未反应的β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖，这就使得其对后续反应物的处理变得更加容易，从而整体上提高了产品收率,降低了成本。
【具体实施方式】
[0012]本方法的工艺包括以下步骤(本发明中提到的常温是指20°C):
1)提供原料，包括:i3-D_呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖、反应媒介物、原酸酯和催化剂；反应得到由上述混合物反应得到β -D-呋喃果糖基_ a -D-卩比喃匍糖烧基4，6-原酸酯和烧基醇；
2)从步骤I)产物中除去所生成的甲醇(实际生产中，烷基醇主要是甲醇)，以提供基本不含甲醇的β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖烷基4，6-原酸酯；
3)向所述步骤2)得到的产物中加入水，使β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖烷基4，6-原酸酯水解，生成β -D-呋喃果糖基- a -D-吡喃葡糖-4-酯和β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯；β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖_4_酯再经转位而最终得到β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖-6-酯。
[0013]所述反应媒介物是极性非质子溶剂，其优选为N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)。原酸酯优选为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯。
[0014]在步骤I)中，
方法1:可以先将β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖与反应媒介物混合并通过加热的方式使其溶解，然后冷却至常温，再加入其他的物料；
方法2:也可以将所有物料在常温下先混合，再在常温下反应或加热条件下反应。
[0015]步骤I)中的β -D-呋喃果糖基-a -D-吡喃葡糖与DMF的比例为1:1?1:8 (w/w)，更优选的比例为1:2?l:4(w/w)。反应温度从(TC到100°C，更优选为常温到80°C。反应时间为I?20小时，更优为2?6小时。
[0016]所述步骤2)的思路是，方法1:通过常压或减压蒸馏，将生成的烷基醇和反应媒介物馏出；
方法2:通过加入某种与反应媒介物相比沸点较低，而且不会与反应混合物中的任何物料发生反应的溶剂，再进行常压或减压蒸馏，从而在较低温度下带出烷基醇和反应媒介物。
[0017]所述步骤2)的蒸馏的温度是常温?100°C，优选常温?80°C。
[0018]步骤2)如果采用方法2，则所用的溶剂包括但不限于:氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1,2-三氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、己烷、环己烷或石油醚中的一种，或几种的混合物。
[0019]下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。
[0020]实施例1:
一个500ml四口圆底烧瓶，装有机械搅拌、温度计和减压蒸馏装置。其中加入50g(0.146mol)的β -D-呋喃果糖基- a -D-吡喃葡糖，200ml的DMF(相对密度是0.9445)。力口热至90°C使β-D-呋喃果糖基-a-D-吡喃葡糖溶解。冷却至20°C，加入21.5g(0.175mol)原乙酸三甲酯，0.3g对甲苯磺酸作为催化剂，室温搅拌3小时。
[0021]减压蒸馏，保持混合液温度不高于60°C，当蒸出约20ml液体时，停止蒸馏，并将混合液温度降至20°C。加入蒸懼水20ml,搅拌I小时。再向混合液中加入5ml叔丁胺,搅拌2小时。减压蒸馏除去反应体系中的