具有降脂活性的脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的具有降脂活性的脂肪酸胆汁酸偶合物及其非毒性的药学上可接 受的盐W及含有该些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备降脂药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 高血脂是引起也血管疾病的主要危险因素，也与服胖，代谢综合症和2型糖尿病 高度相关.使用降脂药物能够有效降低也血管风险。贝特类药物如非诺贝特和他汀类药 物如辛伐他汀及阿伐他汀是最常用的降脂药物。贝特类药物和他汀类药物分别通过激活 PPARa受体和抑制HMGCoA还原酶发挥降脂作用。一般来说，该两类药物安全性较高，但是 有越来越多的数据表明，贝特类药物和他汀类药物能够引起肝酶和肌酢升高，引起肌肉疼 痛。他汀类药物的长期使用可能导致新发糖尿病发病率的升高，还可能造成认知损伤。因 此，临床需要更安全有效的降脂药物。
[0003]脂肪酸-胆汁酸偶合物（FattyAacidBileAcidCon化gates,FABACs)是 由饱和脂肪酸与胆汁酸衍生物偶联形成的具有的脂代谢调节作用的偶合物（美国专利 US6384024、US6589946与US6395722)，对脂代谢奈乱所致的高脂血症、动脉粥样硬化、脂肪 肝及胆结石均具有较好的防治作用。
[0004]
【主权项】
1. 结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
结构式I中，Ri代表..
；11为8-22的整数。
2. 根据权利要求1，式Ip5所代表的化合物：
结构式1卜5中，n分别为12,14,16,18或20。
3. 根据权利要求1，式I6-n所代表的化合物：
结构式leu中，n分别为12,14,16,18,19或20。
4. 权利要求1-3任一项所述的化合物分子中的羧基与各种阳离子如钠离子、钾离子、 氨离子、钙离子、锌离子、镁离子或氨离子等形成的盐。
5. 权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以 及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂； 这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
6. 权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有权利要 求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在 制备治疗高血脂、胆结石、脂肪肝及动脉粥样硬化等疾病药物的用途。
7. 权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有权利要 求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在 制备治疗高血脂、胆结石、脂肪肝及动脉粥样硬化等疾病药物的用途。
8. 根据权利要求7,权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐， 以及含有权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分 的药物组合物在制备治疗高血脂药物中的用途。
9. 根据权利要求7,权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐， 以及含有权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分 的药物组合物在制备治疗胆结石药物中的用途。
10.根据权利要求7,权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的 盐，以及含有权利要求1-3任一项所述的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成 分的药物组合物在制备治疗脂肪肝药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及式I所示的新的具有降脂活性的脂肪酸胆汁酸偶合物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备降脂药物中的用途。在结构式I中，胆汁酸3-OH通过氨基甲酸酯与赖氨酸的α氨基偶联，然后再将脂肪酸的羧基与赖氨酸的ε氨基成酰胺键；这样保留了胆汁酸24-COOH作为胆汁酸特异性识别基团。在结构式I中R1代表或R2代表或n为8-22的整数。
【IPC分类】A61P1-16, A61K31-575, A61P3-06, A61P9-10, C07J41-00
【公开号】CN104774236
【申请号】CN201410012629
【发明人】仲伯华, 祝传宝, 姚宜山, 史卫国, 樊士勇, 贾红新, 付仁芳
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2014年1月13日