常适于改进药物递送。…近年来在充分研宄的纤维素 酯中已取得大的进展来改进药物递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时 通过结构性质关系的深入研宄。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋 形剂的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵"。
[0010] 因此，本发明的一个目的在于找到不是通过增加其酯基的取代度来制备改性酯化 纤维素醚的其他途径。考虑到EP 0 219 426中讨论的由较高粘度纤维素醚制备的具有增 加分子量的酸性二羧酸酯的优点，本发明优选的目的在于找到制备改性酯化纤维素醚的其 他方法使得酯化纤维素醚的分子量与根据已知方法制备的酯化纤维素醚的分子量相比基 本上相同或更高。
[0011] 此外，以上描述的用于制备酯化纤维素醚的方法在原料和纯化过程方面是昂贵 的。因此，本发明的另一个目的在于找到较廉价的制备酯化纤维素醚的方法。
【发明内容】
[0012] 已经出乎意料地发现纤维素醚的酯的重均分子量可以通过改变将纤维素醚酯化 的过程中的某些工艺参数来改变，甚至当用作初始原料的纤维素醚和酯化试剂的量保持相 同时也是如此。
[0013] 本专利申请的申请人认为，控制酯化纤维素醚的重均分子量是影响药物 从药物在酯化纤维素醚中的固体分散体中的释放速率来的重要因素。Edgar et al.，Cellulose (2007)，14:49-64提及了对使用组成相似、差异实质上仅在于分子量的两种 CAB(醋酸丁酸纤维素）形成茶碱微球的研宄。通过较高的聚合物分子量使茶碱的释放显著 放慢，通过较小的粒度使茶碱的释放显著加速，通过由较高粘度的溶液形成颗粒而使茶碱 的释放显著减少。
[0014] 已经出乎意料地发现，可以通过改变制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[脂族 羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和/或通过改变摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的 脱水葡萄糖单元]来改变酯化纤维素醚的重均分子量。甚至已经更出乎意料地发现，即使 在制备酯化纤维素醚的方法中的摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]和 摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]都降低了，与现有技术中教导的特定方 法相比，也可以制备具有与可用现有技术方法制备的酯化纤维素醚相比重均分子量基本相 同或甚至更高的酯化纤维素醚。
[0015] 因此，本发明涉及一种制备酯化纤维素醚的方法，其中将纤维素醚在碱金属羧酸 盐和脂族羧酸的存在下用（i)脂族单羧酸酐或（ii)二羧酸酐或（iii)脂族单羧酸酐和 二羧酸酐的组合进行酯化，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为 不超过[1. 20/1]，并且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3. 55/1]至 [9.0/1]〇
【具体实施方式】
[0016] 在本发明的方法中用作起始原料的纤维素醚具有纤维素骨架，该骨架具有0-1，4 糖苷结合的D-吡喃葡糖重复单元，在本发明的上下文中指定为脱水葡萄糖单元，其表示为 下式的未取代的纤维素
【主权项】
1. 一种制备酯化纤维素醚的方法，其中纤维素醚用（i)脂族单羧酸酐或（ii)二羧酸酐 或（iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下酯化，其中 摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不超过[1. 20/1]并且摩尔比[脂 族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3. 55/1]至[9. 0/1]。
2. 权利要求1的方法，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为 [3.8/1]至[8.0/1]。
3. 权利要求2的方法，其中摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为 [4.2/1]至[7.0/1]。
4. 权利要求1至3中任一项的方法，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡 萄糖单元]为[〇? 30/1]至[1. 00/1]。
5. 权利要求4的方法，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为 [0? 50/1]至[0? 80/1]。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中纤维素醚的粘度为2. 4至200mPa?s，根据 ASTMD2363-79(2006重新核准）作为2重量％水溶液在20°C测量。
7. 权利要求1至6中任一项的方法，其中所述纤维素醚是烷基纤维素，羟烷基纤维素或 羟烷基烷基纤维素。
8. 权利要求7的方法，其中所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中所述纤维素醚用脂族单羧酸酐和二羧酸酐的 组合酯化。
10. 权利要求1至8中任一项的方法，其中所述纤维素醚用（ii)琥珀酸酐或邻苯二甲 酸酐或用（iii)琥珀酸酐或邻苯二甲酸酐与选自乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐的脂族单羧酸酐 的组合进行酯化。
11. 权利要求10的方法，其中羟丙基甲基纤维素用琥珀酸酐和乙酸酐酯化以制备醋酸 琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
12. 权利要求1至11中任一项的方法，其中制备的酯化纤维素醚的重均分子量MwS 40000至700000道尔顿。
13. 权利要求1至12中任一项的方法，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量Mw通过改 变摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。
14. 权利要求1至12中任一项的方法，其中所述酯化纤维素醚的重均分子量Mw通过改 变摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]来改变。
【专利摘要】在制备酯化纤维素醚的方法中，纤维素醚用(i)脂族单羧酸酐或(ii)二羧酸酐或(iii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合在碱金属羧酸盐和脂族羧酸的存在下酯化，其中摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]不超过[1.20/1]且摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[3.55/1]至[9.0/1]。
【IPC分类】C08L1-32, C08B13-00, C08B11-20, C08B3-16, C08B3-28
【公开号】CN104797604
【申请号】CN201380054384
【发明人】O·彼得曼, M·斯普雷赫, W·K·米勒
【申请人】陶氏环球技术有限责任公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年8月15日
【公告号】EP2888288A1, US20150218291, WO2014031446A1