一种索法酮衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种索法酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 索法酮，其结构如式（A)所示，化学名为2'-羧甲氧基-4, 4'-二（3-甲基-2- 丁烯 氧基）查耳酮，是人工合成的一种异戊烯查耳酮，其作用与山豆根（Sophora Subprostrata Chun et T. Chen)中分离得到的天然产物索法定（sophoradin)相当，有很强的抗溃瘍作用， 且比索法定稳定。
[0003]
[0004] 索法酮药品是由日本大正制药株式会社研发的，于1999年首先在日本上市，其治 疗胃溃疡及慢性胃炎的机制是：通过抑制前列腺素代谢酶的活性，使胃黏膜中前列腺素含 量增加。此外，该药还有促进胃黏液血流量的作用。经临床研究及十余年的推广应用表明， 该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗。
[0005] 自2005年以来，国家食品药品监督管理局（简称为SFDA)共受理索法酮原料药及 制剂的新药申请共29项(化药3. 1类)，但是目前还没有企业获得上市批准。索法酮的杂质 分析和控制是索法酮产品上市瓶颈，也是质量研究的重点和难点，日本的原研企业(大正制 药株式会社)在索法酮的标准中制定了两个已知杂质，均为光催化杂质。国内药企在索法酮 产品的生产过程中，除上述已知杂质外还会引入其他杂质，单一杂质含量通常难以降低至 0. 1%以下，尽管安全性评价能够证明相关杂质对产品安全无显著影响，但根据中国药典(二 部）要求，"对于表观含量在0. 1%及其以上的杂质以及表观含量在0. 1%以下的具强烈生物 作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构"。因此，索法酮中未知杂质的研究对于该 药品能否在国内顺利上市至关重要。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的目的是提供一种索法酮衍生物及其制备方法。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
[0008] 本发明提供了一种索法酮衍生物，所述索法酮衍生物的化学名称为2' -羧甲氧 基-3-(3-甲基-2-丁烯基）-4, 4'-二（3-甲基-2-丁烯氧基）查耳酮，其结构式如式（B) 所示：
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[0010] 本发明提供的索法酮衍生物的分子式为c32h380 6。
[0011] 根据本发明提供的索法酮衍生物，其中，所述索法酮衍生物的核磁共振氢谱（即 1H-NMR)数据为：7· 76 ~7. 72(lH，d，J=15. 6Ηζ，β -Η)，7· 71 ~7. 69(lH，d，J=8. 8Hz，6，-H)， 7. 43 ~L 41 (1H，d，J=8. 4Ηζ，6-Η)，7· 39 (1H，s，2-H)，7. 18 ~L 15 (1H，d，J=15. 6Hz， a-H)，6. 85 ~6.83 (1H，d，J=8.4Hz，5-H)，6. 67 ~6.64 (1H，dd，1=8.8,2.2^,5' -H)， 6. 55 ~6. 54 (I^cbJ=S-OHzdi -H)，5. 46 (2H，m，-0-CH2CH=X2)，5. 29 ~5.25 (lH，t， J=7. 2Hz，Ar-CH2CH=)，4. 82 ~4. 76 GlsrOCH^COOHXi 57 ~4. 56 (4H，s，-0CH2CH=X2)， 3. 32 ~3. 30 G^si-ArCH2CH=XZ), I. 80 ~1.65 (18H，s，CH3X6)。其中，所述索法酮衍 生物的核磁共振氢谱数据是以CDCl3为溶剂测得的，Ar代表芳基，s代表单峰，d代表双峰， t代表三重峰，m代表多重峰，dd代表两个双峰，J为偶合常数。
[0012] 所述索法酮衍生物的正离子化电离子喷雾质谱(MS-ESU+))数据为：分子离子峰 (M+H)+的质荷比为519,其二级质谱包括质荷比为451、383和315的裂解片段。
[0013] 本发明还提供了一种索法酮衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0014] (1)以对羟基苯甲醛(其结构式如式（C)所示）为原料，使对羟基苯甲醛与强碱反 应，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0015] 其中，以所述强碱为钠的无机碱或钠的有机碱为例,其反应如下：
[0016]
[0017] (2)使步骤（1)制得的对羟基苯甲醛的酚羟基盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应， 制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-羟基苯甲醛(其结构式如式（E)所示)，其中，反应温度 为-KTC~30°C，优选为_5°C~5°C。
[0018] 其中，以对羟基苯甲醛的酚羟基钠盐与卤代-3-甲基-2-丁烯反应为例，其反应 为：
[0019]
[0020] (3)在低级酮中，以弱碱为催化剂，使3- (3-甲基-2- 丁烯基）-4-羟基苯甲醛与卤 代-3-甲基-2-丁烯反应，制得3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲 醛(其结构式如式（F)所示)，反应温度为KTC~60°C，优选为20°C~40°C。
[0021] 其中，步骤（3)中发生的反应为：
[0022]
[0023] (4)以2, 4-二羟基苯乙酮为原料，在低级酮中，以弱碱为催化剂，使2, 4-二羟基苯 乙酮与卤代-3-甲基-2-丁烯反应制备2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮，反应 温度为10°C~50°C，优选为20°C~40°C。
[0024] 其中，步骤（4)中发生的反应为：
[0025]
[0026] (5)配制2-羟基-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮溶液，以强碱为催化剂，使其 与卤代乙酸乙酯反应，制得2-乙氧羧甲氧基-4- (3-甲基-2- 丁烯氧基)苯乙酮，反应温度 为15°C~40°C，优选为23°C~27°C。
[0027] 其中，步骤（5)中发生的反应为：
[0028]
[0029] (6)将3-(3-甲基-2-丁烯基）-4-(3-甲基-2-丁烯氧基）苯甲醛和2-乙氧羧甲 氧基-4- (3-甲基-2-丁烯氧基）苯乙酮加入低级醇的水溶液中，在强碱催化下反应，制得 目标产物，其中，反应温度为20°C~70°C，优选为40°C~50°C。
[0030] 其中，步骤（6)中发生缩合反应，其过程为：
[0031]
[0032] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述卤代-3-甲基-2-丁烯为1-溴-3-甲 基 _2_ 丁稀或1-氣_3_甲基_2_ 丁稀。
[0033] 本发明中，所述强碱是指pKb < 3. 0的碱。
[0034] 本发明中，合适的强碱包括碱金属的无机碱和碱金属的有机碱。
[0035] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述碱金属的无机碱为选自碱金属的氢氧化 物、氢化物或氨基化物中的一种或多种。
[0036] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢氧化物包括LiOH、NaOH和Κ0Η。
[0037] 本发明中使用的示例性的碱金属的氢化物包括NaH。
[0038] 本发明中使用的示例性的碱金属的氨基化物包括NaNH2。
[0039] 根据本发明提供的制备方法，其中，合适的碱金属的有机碱包括碱金属的醇化物， 例如，甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
[0040] 需要指出的是，本发明提供的制备方法中步骤（1)~（6)中采用的卤代-3-甲 基-2- 丁烯和强碱可以相同，也可以不同，本发明对此无特殊要求。
[0041] 作为本发明的一个具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将对羟基苯甲醛制成溶 液，然后再加入强碱，使酚羟基转变成盐，从而制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0042] 作为本发明的另一具体实施方案，所述步骤（1)中，可以将羟基苯甲醛加入强碱溶 液中，使酚羟基转变成盐，制得对羟基苯甲醛的酚羟基盐。
[0043] 根据本发明提供的制备方法，其中，所述方法还包括以下步骤：将步骤（1)制得的 对羟基苯甲醛的酚羟基盐从反应体系中分离，然后将其配制成对羟基苯甲醛的酚羟基盐的 溶液以进行步骤（2)的反应，例如，将对羟基苯甲醛的酚羟基盐配制成对羟基苯甲醛的酚羟 基盐的甲醇溶液、乙醇溶液或含强碱的水溶液。
[0044] 本发明中，所述低级酮为选自碳原子数为3~6的饱和脂肪酮和饱和脂环酮中的 一种或多种。
[0045] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述低级酮为丙酮和/ 或丁酮。需要注意的是，步骤（3)和步骤（4)中使用的低级酮可以相同，也可以不同，本发明 对此没有特殊要求。
[0046] 根据本发明提供的制备方法，其中，步骤（3)和步骤（4)中所述弱碱为pKb > 8的 有机碱或无机碱。
[0047] 例如，可以用作弱碱的有机碱包括哌嗪、二甲基哌嗪和二甲氨基吡啶，优选为哌 嗪。
[0048] 作为本发明的优选实施方案，其中，所述弱碱为碱金属的弱酸盐。本发明中，弱酸 是指pKa > 3的有机酸、无机酸以及多元有机酸或多元无机酸的酸式盐。优选地，