续回流反 应10小时，柱色谱分离得N-(4- 丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基）丙基）苯磺酰 胺。
[0142] 反应式如下：
[0143]
[0144] 将所制备的化合物进行1H核磁共振（400MHz)检测，溶剂为DCCl 3，检测结果见图 9, 结果显示所制备的化合物与式I所示结构一致。
[0145] 2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
[0146] 按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC5tl大于400 μ M，EC 5Q为 10. 303 μ Μ。结合CC5tl以及EC5tl的结果可以看出，N-(4-丁基苯基）-N-(3-(N-甲基苯基磺 酰胺基）丙基）苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒 性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
[0147] 参考文献
[0148] [1]Qiang Wang, Ruirui Wang, Baiqun Zhang, et al. Small organic molecules targeting PCAF bromodomain as potent inhibitors of HIV-Ireplication[J]. Med. Chem. Commun.，2013, 4, 737-740.
[0149] [2] Ping Hu, Xinghui Wang, Baiqun Zhang, et al. Fluorescence Polarization for the Evaluation of Small-Molecule Inhibitors of PCAF BRD/ Tat-AcK50Association[J]. ChemMedChem, 2014, 9, 928 - 931〇
【主权项】
1. 式I的化合物：其中，R!、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-CH2C1、- (CH2) Q_4-CH2fc 、-CF3、- (CH2) 〇_4-OH、- (CH2) 〇_4-0- (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3、- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2、_ (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) - (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) 〇_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar,-C (0) -NH- (CH2) 〇-4-CH3,-C (0) -N-[ (CH2) 〇_4-CH3]2,-〇H,-SH, -0- (CH2) q_4-CH3、-O-C (0) - (CH2) q_4-CH3、-0- (CH2) q_4-CH- (CH3) 2、-0- (CH2) 〇_4-Ar、-NH2、-NH- (CH2) 0_4-CH3、-NH- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (0) - (CH2) 0_4-S-Ar、-NH-Ts、-F、-Cl、-&、-I、-CN、-CH = CH-(CH2) 〇_4-CH3、_ (CH2)〇_4-CH = CH2、-CH = CH-Ar、_C 三 C-(CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; n为I~4的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。2. 根据权利要求1所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) Q_4-CH3、-CH = CH- (CH2) Q_4-CH3、- (CH2) Q_4-Ar、- (CH2)ch4-CH = CH2; R6独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-N02、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-OH、-Ph -(CH2) Q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) Q_3-CH3、-Ph- (CH2) Q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_NH-、(CH2) q_3-CH3; n为1-3的整数； Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。3. 根据权利要求2所述化合物，其中， Rn R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、- (CH 2) 3-CH3、- (CH2) -Ar、- (CH2) -CH = CH2; R6独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; R7独立地选自于-CH 3、-Ph、-Ph-N02、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-0CH 3、-Ph_ (CH2) 2-CH3、-Ph-C ( CH3) 3; X独立地选自于-〇-、-NH-、-N-CH3; η独立地选自于1、2 ; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。4. 根据权利要求3所述化合物，所述化合物具有选自如下各项的结构：5. 权利要求1-4任一项所述化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。6. -种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1-4任一项所述 的化合物或其药用盐，以及药用载体。7. 式I所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤： 步骤1、式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应，生成 式III所示化合物； 步骤2、式III所示化合物、三乙胺、先后与式IV、式V所示化合物在二氯甲烷中反应，生 成式I所示化合物；其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2;n是1或2 ; R1、R2、R3、R4、尺5独立地选自于-H、- (CH 2) 0_4-CH3、- (CH2) 0_4-CH2Cl、- (CH2) 0_4-CH2Br、-CF3、- (CH2) 〇_4-〇H,- (CH2) 0_4-〇- (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 0_4-〇-CH (O) - (CH2) 〇_4-CH3,- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-( CH2) Q_4-Ar、-C (0) - (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -0- (CH2) Q_4-CH3、-C (0) -NH2、-C (0) -〇H、-C (0) -0 (CH2) 0_4- CH3、-C (0) -0 (CH2) 〇_4-Ar、-C (0) -NH- (CH2) q_4-CH3、-C (0) -N- [ (CH2) q_4-CH3] 2、-OH、-SH、-0- (CH2) 0_4-CH3,-〇-C (O) - (CH2) 0_4-CH3,-〇- (CH2) 〇_4-CH- (CH3) 2,-O- (CH2) 〇_4-Ar,-NH2,-NH- (CH2) 〇-4-CH3,-N H- (CH2) 0_4-Ar、-NH- (CH2) 0_4-NH2、-N (CH3) 2、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-CH3、-NH-C (O) - (CH2) 0_4-S-Ar、-N H-Ts, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH = CH2, -CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH2-CH = CH- (CH2) 〇_4-CH3, -CH =CH-Ar、_C 三 C_ (CH2) 〇_4_CH3、_C 三 C-Ar ; R6独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; R7独立地选自于-(CH 2) q_3-CH3、-Ph、-Ph- (CH2) q_4-N02、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-OH 、-Ph- (CH2) q_4-〇CH3、-Ph- (CH2) q_3-CH3、-Ph- (CH2) q_4-CH (CH3) 2、-Ph- (CH2) Q_4-C (CH3) 3、-Ar、-Ar- (CH2) 0_4_N02、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4_OH、_Ar_ (CH2) 0_4_OCH3、_Ar _ (CH2) 0_3_CH3、_Ar _ (CH2) 0_4-CH (CH3) 2、-Ar- (CH2) 0_4-C (CH3) 3; X 独立地选自于 _〇_、_S-、-NH -、(CH2)。_3-〇13、(CH2) q_4-CH (CH3) 2、(CH2) q_4-C ( CH3) 3; Ar是含十个碳原子的芳基，Ph是苯基。8. 根据权利要求6所述制备方法，所述式II所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物 质的量比为1:10,所述式III所示化合物和式IV、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。9. 根据权利要求6所述制备方法，步骤1所述反应为回流搅拌3~48小时。10. 根据权利要求6所述制备方法，步骤2所述反应为0~5°C下1~12小时。
【专利摘要】本发明公开了一种化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式Ⅰ所示结构，本发明所述式Ⅰ的化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题，有较好的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
【IPC分类】A61K31/18, C07C303/38, A61P31/18, C07C311/21
【公开号】CN104892466
【申请号】CN201510220783
【发明人】汪志勇, 徐坤, 王斌, 李丽君, 鲍亚捷, 孙琦
【申请人】中国科学技术大学
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月30日