一种受体类分子靶向显像剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医学影像技术领域，具体涉及一种受体类分子靶向显像剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein receptor, ASGP-R)存在于哺乳动物 肝实质细胞膜表面，是介导血液中的去唾液酸糖蛋白（Asialoglycoprotein)进入肝细胞 的特异性结合位点。其数量及活性在一定程度上可以反映出肝细胞的代谢水平，可用于对 肝脏功能进行无创评估。从蛋白结构上看，多数血清蛋白表面均有糖链附着，部分血清除速 度较快的糖蛋白在结构上具有相同点一一糖链末端为唾液酸（Sialic Acid)基团。唾液酸 基团与其他糖基的连接较弱，故糖链末端为唾液酸结构的糖蛋白在血液中的稳定性较差， 容易被肝脏清除。半乳糖基团位于大部分血清蛋白糖链的倒数第二位上，在代谢过程中，去 除唾液酸基团后，半乳糖残基（Galactose Residue)暴露出来，暴露出半乳糖基团的糖蛋白 会被ASGP受体特异性识别，成为该受体的作用底物，使糖蛋白在肝脏中被快速清除，清除 过程受到ASGP受体介导。
[0003] ASGP受体在肝实质细胞膜表面和细胞内循环，与含半乳糖基团的配体在肝实质细 胞表面形成复合物，经内化进入细胞，在溶酶体作用下被代谢分解，ASGP受体经过循环再次 返回细胞膜表面与配体结合。当肝脏出现病变（如：肝炎、肝纤维化或肝癌等）时，ASGP受 体的数量和活性均会有所下降。因此，通过对该受体进行检测，可以在一定程度上用于肝细 胞功能的定量分析，反映肝脏的健康状况，并可进一步用于肝脏移植手术的术前诊断和术 后评估。
[0004] 1984年，Vera等将人血清白蛋白（Human Serum Albumin, HSA)通过化学方法与半 乳糖结构进行偶联，得到新乳糖白蛋白（Galactosyl-neoglycoalbumin, NGA)。NGA可直接 进行99mTc标记，用于肝脏功能成像研宄。同时，对NGA进行结构修饰后还可用于其他放射 性核素的标记，如SPECT核素 mIn、6W25/131I、153Sm以及PET核素 68Ga、18F等。Kubota等
[19]学者于1986年对NGA进行了进一步的改造，将NGA分子与双功能螯合剂二乙基三胺五乙 酸（DTPA)进行偶联，得到可直接进行99mTc标记的GSA(Diethylenetriamine pentaacetic acid-alactosyl-human serum albumin)。经实验验证，99mTc-GSA较99mTc-NGA减少了非特异 性结合，并具有更好的稳定性和肝脏滞留效果。目前，商品名为Asialoscinti的 99mTc-GSA 已在日本作为临床诊断药物应用，提供肝脏功能相关信息，用于肝脏手术风险评估及方案 制定。2011年，Yang等报道了 99mTc标记的聚（N-乙烯基苄基-D-乳糖酰胺）-(N-乙烯基 苄基-6-肼基吡啶-3-甲酰胺）SPECT探针，对ASGP受体具有极强的特异性亲和力，能够在 肝脏中快速摄取、浓集，并具有良好的滞留效果。聚合物骨架的ASGP受体显像剂克服了蛋 白类骨架的显像剂不易保存的缺点，具有更好的稳定性和更长的保存时间。
[0005] 随着医学科技飞速发展，各类成像技术也逐渐得到了广泛的应用。基于不同原理 和不同适应对象的各种成像方法具备各自的特点，侧重反应不同类型的信息，具有相应的 针对性。例如：X-CT常用于骨骼成像，但对肌肉、脏器等软组织的成像效果欠佳；SPECT可进 行高灵敏度的靶向成像，但空间分辨率存在不足，有待提高。单一的成像方式往往无法提供 足够的信息供临床分析，组织成像手段与功能成像手段的分离，容易造成诊断结果的不准 确。此时，就需要不同成像方式相互结合，取长补短。多模态成像方式的出现，解决了单一 模式成像造成的信息不足，多种成像手段相互辅佐，不同成像结果相互融合，能够实现信息 互补，得到更全面的检测结果，大幅提高临床诊断的准确性。于是，多模态分子靶向显像剂 正在逐渐取代单一模式显像剂成为研宄热点。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种受体类分子靶向显像剂。
[0007] 本发明的另有目的在于提供上述受体类分子靶向显像剂的制备方法。
[0008] 本发明的具体技术方案如下：
[0009] -种受体类分子靶向显像剂，该受体类分子靶向显像剂具有聚苯乙烯骨架，具体 结构通式如下：
[0010]
[0011] 其中，单体结构包含以上四种，连接顺序上，VLA、VDT、VDP和VNI可以按照任意 顺序排列，组分比例上，须满足χ>〇且y、z、w中至少一个不为0,并且所得聚合物分子量在 IOkDa至5000kDa之间，优选在500kDa至4000kDa之间，更优选在2000kDa至3000kDa之 间。换言之，所述4种类型的单体VLA、VDT、VDP和VNI在聚合物主链中无规分布。
[0012] 优选地，含有半乳糖基团的VLA作为靶向基团；含有6-肼基吡啶-3-甲酰胺基团 的VNI用于 99mTc标记，含有二乙基三胺五乙酸基团的VDP用于99mTc标记或用于顺磁性离子 Gd3+标记，含有1，4, 7, 10-四氮环十二烷基-1，4, 7, 10-四乙酸基团的VDT用于Gd3+标记或 用于67/68Ga标记；x、y、z和w在结构中所占的比例可根据用途调整，X的值用以保障靶向性 不受影响，y和/或z的值用以保证显像效果或放射性核素标记效果，w的值用以保证放射 性核素标记效果。
[0013] 本发明的上述设计方式在现有技术中尚未见报导，同时现有技术中就这样的设计 方式也未给出任何设计思路方面的启示或教导。本发明的这种设计，考虑到了不同类型单 体之间的相互作用与协同配合，取得了预料不到的技术效果。
[0014] 在本发明的一个优选实施方案中，所述z和w均为0,所述X和y均不为0,所述受 体类分子靶向显像剂为用于标记Gd 3+的MRI单模态显像剂或标记67/68Ga的PET单模态显像 剂。
[0015] 在本发明的一个优选实施方案中，所述y和W均为0,所述X和z均不为0,所述受 体类分子靶向显像剂为用于标记Gd 3+的MRI单模态显像剂或用于标记99mTc的SPECT单模 态显像剂。
[0016] 在本发明的一个优选实施方案中，所述y和z均为0,所述X和w均不为0,所述受 体类分子靶向显像剂为用于标记 99mTc的SPECT单模态显像剂。
[0017] 在本发明的一个优选实施方案中，所述w为0，x、y和z均不为0,所述受体类分子 靶向显像剂为用于标记Gd 3+及67/68Ga的MRI/PET双模态显像剂或用于标记Gd3+及99mTc的 MRI/SPECT双模态显像剂。
[0018] 在本发明的一个优选实施方案中，所述z为0，x、y和w均不为0,所述受体类分子 靶向显像剂为用于标记Gd 3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂。
[0019] 在本发明的一个优选实施方案中，所述y为0，X、z和W均不为0,所述受体类分子 靶向显像剂为用于标记Gd 3+及99mTc的MRI/SPECT双模态显像剂。
[0020] 在本发明的一个优选实施方案中，所述X、y、z和W均不为0,所述受体类分子靶向 显像剂为用于标记Gd 3+、67/68Ga及99niTc的MRI/PET/SPECT三模态显像剂。
[0021] 一种上述受体类分子靶向显像剂的制备方法，包括如下步骤：
[0022] (1)制备对乙烯基苯甲胺：邻苯二甲酰亚胺钾和等当量4-氯甲基苯乙烯用适量 DMF溶解，控温至40-60 °C反应10_30h，反应结束后，待反应液冷却至室温，加入适量水，产 生白色沉淀，加入二氯甲烷溶解该白色沉淀后，进行分液，收集有机相，水相用二氯甲烷洗 涤后，合并有机相，合并后的有机相先用NaOH溶液洗涤，再用水洗涤，收集有机相，干燥后， 抽滤除去固体，旋蒸滤液除去溶剂，得到白色固体即VBP ;将VBP及适量乙醇混合，搅拌下回 流至全部溶解，再加入水合肼溶于乙醇中，溶液逐渐变黄，回流反应l_5h，反应结束后，冷却 至室温后旋干，再加入二氯甲烷和NaOH溶液，充分震荡后抽滤，对滤液进行分液，收集有机 相，水相用二氯甲烷洗涤，合并有机相，合并后的有机相用水洗涤，收集有机相，干燥后，抽 滤除去固体，旋蒸滤液除去溶剂，得到黄色液体，即对乙烯基苯甲胺；
[0023] (2)制备VLA :将乳糖酸及过量甲醇混合，加热回流至全部溶解，回流反应后旋干 溶剂，再加入过量甲醇，再次回流反应，旋干溶剂，以上步骤重复10-30次，即得到乳糖酸 内酯；将乳糖酸内酯溶于甲醇，取等当量对乙烯基苯甲胺溶于甲醇，加入反应瓶，回流反应 3~4h，反应结束后，旋干溶剂，得到白色固体即VLA ;
[0024] (3)根据需要进行以下步骤中的至少一步：
[0025] a、以对乙烯基苯甲胺为基础制备VNI
[0026] b、制备活化的DTPA
[0027] c、制备活化的DOTA
[0028] (4)以步骤（1)至（3)制备的物料为基础制备所述受体类分子靶向显像剂。
[0029] 本发明的有益效果是：