6-取代芳基氨基甲基四氢萘衍生物或其盐类，及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及具有通式⑴的6-取代芳基氨基甲基四氢萘衍生物或 其盐类与制备方法，和所述化合物在治疗阿片受体介导的疾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 现有技术公开了疼痛是多种疾病进程中所出现的常见症状。研究显示，阿片类镇 痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用。阿片类镇痛药可作用于体内μ、δ和K三种 阿片亚型受体，实践显示，强效型镇痛药，如吗啡、芬太尼等多为μ受体激动剂，存在严重 的呼吸抑制和成瘾性副作用，致使其临床应用受到限制。然而，选择性κ以及δ激动剂能 发挥一定镇痛活性的同时不引起类似于吗啡等μ受体激动剂导致的呼吸抑制和成瘾性等 副作用，其被认为具有发展成为低毒副作用镇痛药物的潜力。
[0003] 对没有典型阿片样作用的高选择性κ激动剂研究曾引起过研究者的很大兴趣， 而且其中来源于芳香乙酰胺类结构的选择性κ激动剂依那朵林（enadoline)和螺朵林 (spirodoline)均曾进入过临床II期研究，但是由于其生物利用度有限以及焦虑和致幻中 枢副作用，临床试验最终没有取得成功。基于除了中枢以外，κ受体也分布于外周，激动外 周κ受体可以发挥抗炎症痛的作用，近期有研究发现外周K激动剂对于缓解内脏疼痛有 良效，对风湿性炎症也具有明显抗炎效果。因此研究选择性作用于外周的κ激动剂显现出 临床应用的前景。
[0004] 研究还显示，选择性δ激动剂对炎症引起的疼痛以及神经性疼痛发挥一定的镇 痛作用，并且它不会引起μ受体激动剂导致的呼吸抑制和成瘾性等副作用，以及不引起κ 受体激动剂导致焦虑和致幻中枢副作用；δ阿片受体还可以介导多种中枢调控的疾病，如 抑郁症和帕金森病等。因此，具有δ阿片受体活性的化合物的研究亦引起研究者的关注。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供结构新颖的6-取代芳基氨基甲基四氢萘类化合物，所述 化合物可作为μ，K和δ阿片受体激动剂或拮抗剂。
[0006] 本发明的另一目的是提供该6-取代芳基氨基甲基四氢萘化合物的制备方法。
[0007] 本发明的目的还在于公开上述化合物在治疗疼痛方面的用途。
[0008] 本发明提供了如下通式（I)所示的6-取代芳基氨基甲基四氢萘化合物及其药理 上可接受的无机或有机盐：
[0009]
[0010] 式中：
[0011] R1 为!1或 CH3 或 0H，；
[0012] R2 为 H、0CH3、0C2H5、CF3、0CF 3、1-3 个取代的 F, Cl, Br 和 I ;
[0013] R3为H，F，Cl, Br, I及C1 C6直链或支链的烷氧基。
[0014] 本发明的化合物其药学上可接受的盐类，可以是与无机酸或有机酸形成的盐，如 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒 石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐 或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。
[0015] 除非另有说明，在本说明书中和权利要求书中使用的以下术语具有以下的指定含 义：
[0016] 各种含烃部分的碳原子数含量由前缀表示，标示出该部分中碳原子的最小数和最 大数，即前缀C1 ,表示整数"i"至整数"j"个碳原子的部分，包括端点。因此，例如，C16烷 基指1至6个碳原子的羰基，包括1个和6个碳原子。
[0017] "独立"选择的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定数目的 碳原子（例如C17)应独立地指烷基或环烷基部分中的碳原子数或指其中烷基作为其前缀 词根出现的较大取代基的烷基部分。
[0018] 术语"烷基"、表示具有1-8个碳原子或在此范围内任何数目的直链和支链的基 团，但是对单独基团例如"丙基"则只包括直链基团，支链异构体例如"异丙基"将明确表示。 烷基可以任意被一个、两个或三个选自下组的取代基所取代：卤素、芳基、杂芳基。代表性的 例子包括但不限于：二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、3-氰基丁基，-CH = CH-芳 基等。
[0019] 术语"卤素"是氟、氯、溴和碘。用多个卤素取代的取代基以提供稳定的化合物的 方式被取代。
[0020] 本发明提供了所述的6-取代芳基氨基甲基四氢萘化合物的制备方法，其包括：经 Suzuki反应、Mannich反应、Grignard反应三步贯序反应制备；
[0021] 通过下述通式：
[0022] 通用合成路线I
[0023]
[0024] Reagent and conditions: (a) NaOH DMA (b ) HBr CuBr H2O ( c ) Pd(PPh3)4, K2CO3j toluene90 °C (d) N-methyl-N-methylenemethanaminium, MeCN rt ； (e) n-BuLi, 3-Bromoanisole-78〇C THF ；
[0025] 或，
[0026] 通用合成路线II
[0028] Reagent and conditions: (a) NaOH DMA (b ) HBr CuBr H2O ( c ) Pd(PPh3)4, K2CO3j toluene90°C (d) N-methyl-N-methylenemethanaminium, MeCN rt ； (e)
[0029] n-BuLi, (3-bromophenoxy) (tert-butyl)dimethylsilane-78 °C THF ； (f) CsCO3j DMF: H2OlOilrt.
[0030] 本发明的实施例中，分别采用上述合成路线通式中的以下关键通用合成方法，制 备6-取代芳基氨基甲基四氢萘衍生物或其盐类：
[0031] 通用合成方法I:
[0032]
[0033] 在装有回流冷凝管、温度计和加料漏斗的500mL三口烧瓶中加入 10. 0g(61. 7mmol)的 6-羟基-1-四氢萘酮、90mL N，N-二甲基乙酰胺和 7. 4g(185mmol)氢 氧化钠。反应液在20~30°C下搅拌1小时。把20.7g(185mm〇l)2-溴-2-甲基丙酰胺加 入反应液中并在25~35°C下继续搅拌5个小时。待搅拌5小时后，此时再向反应液中加 入22. 2g(555mmol)的氢氧化钠，加热反应液至50~60°C并在此温度下搅拌1小时。待搅 拌1小时候，向体系中加入90mL水并将反应加热至回流，回流1小时。接着像体系中加入 180mL水，让体系自然冷却至20~30°C。通过抽滤得到沉淀出的晶体粉末，并用90mL水分 3次冲洗，最终得到棕色晶体粉末7. 15g，产率71. 9%。
[0034] 通用合成方法2:
[0035]
[0036] 在装有IOOmL恒压滴液漏斗的500mL三口烧瓶中加入5. 04g (31mmol) 6-氨 基-1-四氢萘酮，50mL氢溴酸和50mL水。反应体系在冰盐浴下充分搅拌并降温至0°C以 下。向恒压滴液漏斗中加入2. 50g亚硝酸钠和20mL水。使亚硝酸钠充分溶解于水中后向 反应液中逐滴缓慢滴加亚硝酸钠水溶液使反应的内温不超过5°C。加料完毕后继续搅拌15 分钟。向恒压滴液漏斗中加入5. 14g溴化亚铜和25mL氢溴酸。将溴化亚铜的氢溴酸溶液 逐滴滴加至反应液中，滴加完毕后继续搅拌15分钟。反应结束后用60mL乙酸乙酯分三次 萃取反应液，合并乙酸乙酯层，用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，最后在低压下旋干 得棕色油状物2. 50g，产率35. 51%
[0037] 通用合成方法3:
[0038]
[0039] 于IOOmL带回流冷凝管的三口瓶中加入Ig化合物7 (4. 4mmol)，取代苯硼酸 (6. 6mmol)和I. 21g碳酸钾（8. 8mmol),溶于20mL甲苯，氦气置换三次，加入四三苯基膦把 20mg，回流反应过夜，反应结束后，加硅藻土滤除不溶物，浓缩甲苯溶液，柱层析（石油醚： 乙酸乙酯=20:1)，得到白色粉末。
[0040] 通用合成方法4:
[0041]
[0042] 于IOOmL爺型瓶中加入6-苯基-四氢萘酮6. 8mmol, N, N-二甲基烯亚胺盐酸盐 I. 28g (Hmmol)，溶于20mL乙腈，室温搅拌过夜，有大量白色固体析出，反应结束后，减压蒸 除溶剂，在加入20mL水，用15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩 干的黄色油状物。
[0043] 通用合成方法5:
[0044]
[0045] 将干燥的IOOmL三口瓶中氩气置换后，用注射器加入IOmL无水THF，溴代物 (12. 3mmol)，用干冰-乙酸乙酯体系将反应冷却至-78°C，向反应中加入2. 5N正丁基锂正 己烷溶液4. 92mL，反应一小时后，将化合物500mg溶于IOmL无水THF，慢慢加入到反应液 中，-78°C条件下继续反应2小时，反应结束，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入30mL 水，用15mL乙酸乙酯萃取三次,合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,柱层析 (二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加 HCl乙醚溶液制成盐 酸盐
[0046] 通用合成方法6:
[0047]
[0048] 于50mL茄型瓶中加入化合物A (0. 73mmol)，溶于IOmLDMF和ImL水组成的混合溶 液，再加入〇. 12g碳酸铯（0. 36mmol)，室温搅拌过夜，反应结束，加入30mL水，然后用15mL 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，柱层析（二氯甲烷： 甲醇=20:1)，得黄色油状物，将此化合物溶于无水乙醚，滴加 HCl乙醚溶液制成盐酸盐。
[0049] 本发明的6-取代芳基氨基甲基四氢萘衍生物或其盐类可作为药物先导化合物合 成新型μ，K和δ阿片受体激动剂或拮抗剂，所涉及的μ，K和δ阿片受体激动剂或拮 抗剂可用于制备镇痛药物。
[0050] 本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗与阿片受体相关适应证中的用途，尤 其是在制备治疗疼痛方面药物中的用途，更尤其是其通过调节阿片受体改善或治疗有关疼 痛的疾病中的药物中的应用。其中所述疾病可选自但不限于疼痛、肠易激综合征、瘙痒、成 瘾、抑郁症；例如，疼痛可选自但不限于中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构或软组织 损伤有关的疼痛、与炎症有关的疼痛、与进行性疾病有关的疼痛、神经病疼痛、急性疼痛和 慢性疼痛，尤其适应治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛。
【具体实施方式】
[0051] 本发明通过以下实施例阐述，应理解的是，这些实施例仅用于说明，不限制本发明 的范围。式I化合物可如下面的通用合成路线和实施例描述而制备。
[0052] 实施例1制备化合物A-l(2_((二甲基氨基）甲基）-1-(3-甲氧基苯基）-6_苯 基-1，2, 3, 4-四氢萘-1-醇）
[0054] 基于上述通式，按下式的合成方法，以化合物2和苯硼酸为原料，得到化合物 3a (6-苯基-3, 4-二氢萘-I (2H)-酮），
[0055]
[0056] 于IOOmL带回流冷凝管的三口瓶中加入Ig化合物7 (4. 4mmol)，取代苯硼酸 (6. 6mmol)和I. 21g碳酸钾（8. 8mmol),溶于20mL甲苯，氦气置换三次，加入四三苯基膦把 20mg，回流反应过夜，反应结束后，加硅藻土滤除不溶物，浓缩甲苯溶液，柱层析（石油醚： 乙酸乙酯=20:1)，制得到白色粉末（化合物3a);
[0057] 以化合物3a为原料，按下式的合成方法，
[0058]
[0059] 于IOOmL爺型瓶中加入6-苯基-四氢萘酮6. 8mmol, N, N-二甲基烯亚胺盐酸盐 I. 28g (Hmmol)，溶于20mL乙腈，室温搅拌过夜，有大量白色固体析出，反应结束后，减压蒸 除溶剂，在加入20mL水，用15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩 干的黄色油状物，制得2-((二甲基氨基）甲基）-6-苯基-3, 4-二氢萘-1(2H)_酮（化合 物 4a);
[0060] 以化合物4a为原料，按下式的合成方法，
[0061]
[0062] 将干燥的IOOmL三口瓶中氩气置换后，用注射器加入IOmL无水THF，溴代物 (12. 3mmol)，用干冰-乙酸乙酯体系将反应冷却至-78°C，向反应中加入2. 5N正丁基锂正 己烷溶液4. 92mL，反应一小时后，将化合物500mg溶于IOmL无水THF，慢慢加入到反应液 中，-78°C条件下继续反应2小时，反应结束，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入30mL 水，用15mL乙酸乙酯萃取三次,合并有机相，饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥,柱层析 (二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油状物，制得化合物A-I (2-((二甲基氨基）甲基）-1- (3-甲 氧基苯基）-6-苯基-1，2, 3, 4-四氢萘-1-醇），将此化合物溶于无水乙醚，滴加 HCl乙醚溶 液制成盐酸盐；
[0063] 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) 1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 63 (d，J = 7. 3Hz，2H)，7. 43 (t，J =7. 6Hz, 3H), 7. 39 - 7. 28 (m, 2H), 7. 23 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 15 (t, J = 7. 9Hz, 1H), 6. 83 - 6. 70 (m, 3H), 6. 60 (d, J = 7. 8Hz, 1H), 3. 68 (s, 3H), 3. 00 (d, J = 5. 2Hz, 2H), 2. 30 - 2.11