炔-2-酰氯代替丙炔酰 氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-(I6) δ ppml I. 23 (1H, s, -C0NH-), 8. 19 (2H, d, ArH), 7. 96 (1H, d, = CH-), 7. 93 (2H, d, ArH), 7. 83 (2H, d, A rH), 7. 71 (1H, d, = CH-), 7. 68 (2H, d, ArH), 7. 57-7. 51 (5H, m, ArH). MS (FAB) : (M++l = 387).
[0306] 实施例49. (E) -I- (4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对二氟甲基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0307]
[0308] 利用对三氟甲基苯甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，苯基丙炔-2-酰氯代替丙 炔酰氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-(I6) δ ppml I. 24 (1H, s, -C0NH-), 8. 20 (2H, d, ArH), 8. 11 (2H, d, ArH), 8. 07 (1H, d, = CH-), 7. 8 5-7. 80 (4H, m, ArH), 7. 78 (1H, d, = CH-), 7. 68-7. 66 (2H, m, ArH), 7. 57-7. 49 (3H, m, ArH). MS(FAB) : (M++1 = 420).
[0309] 实施例50. (E)-1-(4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(3, 5-二甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0310]
[0311] 利用3, 5-二甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，苯基丙炔-2-酰氯代替 丙炔酰氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白色固体。1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppml I. 23 (1H, s, -C0NH-), 8. 20 (2H, d, ArH), 7. 93 (1H, d, = CH-), 7. 84 (2H, d, ArH), 7. 68- 7. 66 (2H, m, ArH), 7. 65 (1H, d, = CH-), 7. 57-7. 53 (3H, m, ArH), 7. 07 (2H, d, ArH), 6. 58 (1H, b rs, ArH), 3. 80 (6H, s, -OCH3). MS (FAB) : (M++l = 412).
[0312] 实施例51. (E)-1-(4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对二甲氨基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0313]
[0314] 利用对二甲氨基苯甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，苯基丙炔-2-酰氯代替丙 炔酰氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-(I6) δ ppmll. 20 (1H, s, -C0NH-), 8. 14 (2H, d, ArH), 7. 81 (2H, d, ArH), 7. 70 (1H, d, = CH-), 7. 69- 7. 65 (5H, m, ArH), 7. 57-7. 51 (2H, m, ArH), 7. 50 (1H, d, = CH-), 6. 75 (2H, d, ArH), 3. 01 (6H, s ,-CH3). MS (FAB) : (M++l = 395).
[0315] 实施例52. (E)-1-(4-苯基丙炔-2-酰氨基苯基）-3-(对甲氧基苯基） 丙-2-烯-1-酮
[0316]
[0317] 利用对甲氧基苯甲醛代替3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，苯基丙炔-2-酰氯代替丙 炔酰氯，参照实施例1的操作进行，得到目标化合物为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-(I6) δ ppmll. 23 (1H, s, -C0NH-), 8. 18 (2H, d, ArH), 7. 87 (2H, d, ArH), 7. 82 (1H, d,= CH-), 7. 81 (2H, d, ArH), 7. 71 (1H, d, = CH-), 7. 70-7. 67 (2H, m, ArH), 7. 58-7. 49 (3H, m, ArH) ,7. 04 (2H, d, ArH), 3. 84 (3H, s, -0CH3). MS (FAB) : (M++l = 382).
[0318] 药理活性
[0319] 体外活性评价：
[0320] MTT法测定肿瘤细胞存活率
[0321] 将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0. 8~2X IO4细胞/ml的细胞 液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100 μ 1。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对 照的新鲜培养基，每孔加100 μ I (DMS0终浓度〈0. 5 % )，每药设5~7个剂量组，每组至少 设三个平行孔，于37°C继续培养120hr后，弃上清，每孔加100 μ 1新鲜配制的含0. 5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200 μ I DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用 微型振荡器振荡混匀，用ΜΚ3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密 度值（OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制 率，并按中效方程计算IC5。：
[0322]
[0323] MTT筛选结果
【主权项】
1. 式I所示苯基丙烯酮衍生物及其可药用盐；式中：R可选自-W、三氟甲基，其中W选自氢、卤素、C1-C6的烷基、C5-C10 的芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C5-C10的芳基，取代基选自：卤素、C1-C6的烷基、三 氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨 基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基； Ar可选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、取代的苯基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代 的萘基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代 的吡嗪基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基，其中取代基选自：卤 素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基。2. 根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于， R可选自一^-W、.三氟甲基，其中W选自氢、氟、氯、溴、C1-C6烷基、苯基、萘 基、取代的C1-C6的烷基、取代的苯基、取代的萘基，取代基选自：氟、氯、溴、C1-C6的烷基、 三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰 氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基； Ar选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、批啶基、嘧啶基、吡嗪基、 取代的苯基、取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取 代的噁唑基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基，其中取代基选自：卤素、C1-C6 的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨 基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基。3. 根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于， R可选自一^ -W、三氟甲基，其中W选自氢、氯、溴、C1-C6的烷基、苯基、取代 的C1-C6烷基、取代的苯基，取代基选自：氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、二氣 甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、 甲横醜基、竣基、醋基； Ar选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、取代的苯基、取代的呋喃 基、取代的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的咪唑基、取代的吡啶基，其中取代基 选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙 酰氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基。4. 根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于， R可选自一^-W、三氟甲基，其中W选自氢、氯、C1-C6烷基、苯基、取代的 C1-C6烷基、取代的苯基，取代基选自：氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲 基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基； Ar选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吡啶基、取代的苯基、取代的呋喃基、取代 的噻吩基、取代的萘基、取代的噻唑基、取代的吡啶基，其中取代基选自：氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、甲磺酰基、羧基、乙酯基、甲酯基。5. 根据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于， R可选自一^-VV、三氟甲基，其中W选自氢、C1-C4烷基、苯基、取代的C1-C4烷 基、取代的苯基，取代基选自：氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、二氣甲基、羟基、 甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、羧基； Ar选自苯基、呋喃基、噻吩基、萘基、取代的苯基，其中取代基选自：氟、氯、溴、甲基、乙 基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、 二甲氨基、甲磺酰基、羧基、乙酯基、甲酯基。6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自如下群组：： (E) -1- (4-丙炔酰氨基苯基）-3- (4-羟基-3-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮(E) -1- (4-」炔-2-酰氨基苯基）-3- ( 吩-2-基）内-2-烯-1-酮(E) -1- (4- 丁炔-2-酰氨基苯基）-3-(苯基）丙-2-烯-1-酮,U、_1 _ ,/!-甘甘FFf;Hi 而d:结甘甘甘、_9_ ,糾智甘甘、FFf-O-撼 _1 _ K^f7. 根据权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用 盐，其酸盐包括：盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，三氟 乙酸盐，水杨酸盐，氨基酸盐，枸杞酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐； 其碱盐包括：钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐。8. 制备权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐，包括如下步骤： 路线19. 根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线1包括如下步骤： 步骤（a)中，以芳甲醛1为原料，用常见的方法在碱性环境下与对硝基苯乙酮2缩合反 应很容易得到硝基查尔酮衍生物3 ; 步骤（b)中，化合物3中的硝基选择性氢化为氨基查尔酮衍生物4,可用金属粉和氯化 铵、或其它常见的还原剂或还原手段； 步骤（c)中，用常见的方法使氨基化合物4与酰氯或酸酐或酸反应很容易得到酰胺目 标化合物I。10. 根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线2包括如下步骤： 步骤（a)中，仍以芳甲醛1为原料，用对氨基苯乙酮5代替对硝基苯乙酮2,同样在碱性 环境下缩合反应直接得到氨基查尔酮衍生物4 ; 步骤（b)中，同样用常见的方法使氨基化合物4与酰氯或酸酐或酸反应得到酰胺目标 化合物I。11. 根据权利要求8制备方法，其特征在于，路线3包括如下步骤： 步骤（a)中，以对氨基苯乙酮5为原料，用常见的方法与酸6或酰氯7或酸酐8反应生 成酰胺化合物9 ; 步骤（b)中，带有乙酰基苯的化合物9在碱性环境下通过与芳甲醛1反应缩合直接得 到酰胺目标化合物I。12. -种药物的组合物，其特征在于，含有权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药 用盐和制剂学可接受的载体。13. 权利要求1 一 6中任一项的化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾 病有关的药物中的应用。14. 根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的肿瘤疾病选自肝癌，肾癌，肺癌、胰腺 癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌，皮肤癌，甲状腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤及 头颈部癌。
【专利摘要】本发明涉及式I所示苯基丙烯酮衍生物，其可药用盐，其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤相关疾病方面的用途。
【IPC分类】A61P35/02, A61P35/00, C07C255/60, A61K31/277, C07C253/30, C07C233/43, A61K31/167, C07C233/44, C07D333/22, C07C231/02, C07D307/52, A61K31/341, A61K31/381, C07C233/33
【公开号】CN105017056
【申请号】CN201410182217
【发明人】冯志强, 陈晓光, 李燕, 王永成, 杨瀚泽
【申请人】中国医学科学院药物研究所
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月30日