093] :HNMR(500MHz,pyridine-d5) 8 5. 36 (d,J= 3. 7Hz, 1H), 4. 93-4. 96 (m, 1H), 4. 7 9 (dd,J= 7. 7, 1. 6Hz, 1H)，4. 52-4. 56 (m, 1H)，4. 38 (dd,J= 5. 2, 11. 8Hz, 1H)，4. 21-4. 23 ( m, 2H), 3. 83-4. 01 (m, 5H), 3. 60-3. 66 (m, 2H), 2. 56-2. 64 (m, 2H), 2. 23 (t,J= 7. 7Hz, 1H), l. 43-2. 02 (m, 16H), 1. 32 (d,J= 6. 6Hz, 3H), 1. 00-1. 16 (m, 3H),L〇3 (s, 3H), 0. 97 (d,J= 6. 6Hz, 3H), 0. 89 (s, 3H)；
[0094] 13CNMR(125MHz,pyridine-d5) 8 142. 1, 121. 4, 111. 0, 105. 3, 81. 5, 79. 0, 78. 9, 75 .7, 75. 6, 72. 1, 71. 7, 64. 3, 63. 2, 57. 1, 50. 9, 43. 9, 41. 2, 41. 1, 40. 4, 38. 2, 37. 6, 37. 4, 34. 7 ,33. 0, 32. 8, 32. 2, 31. 2, 28. 8, 26. 2, 21. 6, 20. 0, 17. 9, 16. 9 ；
[0095] HRESI-MSCalcdforC33H54NaOsSe(M+Na) + :681. 2882 ;found:681. 2897。
[0096] (10)化合物5c的合成
[0097] 氩气保护下将化合物 4c(0. 144g，0. 103mmol)，TBAF(1.Omol/LinTHF, 1.lmL) 溶于THF(3mL)中，室温下搅拌过夜，浓缩后经硅胶柱纯化（1: 8Et0Ac-petroleum ether-l:5Et0Ac-petroleumether)得浅黄色固体，然后将其溶于2.0mLl，4_二氧六环 与 0? 3mL蒸馈水的混合溶液中，加入LiOH?H20(26. 2mg, 0? 618mmol, 6.Oequiv.)，在 60°C 条件下进行搅拌12小时后，TLC(CH2C12:THF= 2:1)显示反应完全。加入Dowex-50(H+)树 脂调pH为5-6,过滤、减压蒸馏，所得残余物经硅胶柱层析（CH2C12:THF= 4:1)得白色固体 5c(54. 6mg, 75. 0% )。数据如下：
[0098] [a]D25= -36.2°(c1.0,CH30H)；
[0099] :HNMR(500MHz,pyridine-d5) 8 5. 37 (d,J= 3. 7Hz, 1H), 4. 93-4. 96 (m, 1H), 4. 7 9 (dd,J= 7. 7, 1. 6Hz, 1H)，4. 52-4. 56 (m, 1H)，4. 38 (dd,J= 5. 2, 11. 8Hz, 1H)，4. 21-4. 23 ( m, 2H), 3. 83-4. 01 (m, 5H), 3. 60-3. 66 (m, 2H), 2. 56-2. 64 (m, 2H), 2. 23 (t,J= 7. 7Hz, 1H), 1. 43-2. 02 (m, 16H), 1. 32 (d,J= 6. 6Hz, 3H), 1. 00-1. 16 (m, 3H),L〇3 (s, 3H), 0. 97 (d,J= 6. 6Hz, 3H), 0. 89 (s, 3H)；
[0100] 13CNMR(125MHz,pyridine-d5) 8 142. 2, 121. 4, 111. 1, 105. 3, 81. 5, 79. 0, 78. 9, 75 .7, 75. 6, 72. 1, 71. 7, 64. 3, 63. 2, 57. 1, 50. 9, 43. 9, 41. 2, 41. 1, 40. 4, 38. 2, 37. 6, 37. 3, 34. 7 ,33. 0, 32. 8, 32. 2, 31. 2, 28. 8, 26. 2, 21. 6, 20. 0, 17. 9, 16. 8 ；
[0101] HRESI-MSCalcdforC33H54Na08Te(M+Na)+ : 731. 2779 ；found: 731. 2797.
[0102] (11)实施例所给出化合物的a-糖苷酶抑制活性测试
[0103] 以阿卡波糖为阳性对照，参考文献方法（ChlorogenicAcidDerivativeswith AlkylChainsofDifferentLengthsandOrientations:Potenta-Glucosidase Inhibitors,J.Med.Chem.，2008, 51，6188-6194.)，分别测试化合物A、5a、5b和 5c的a-糖 苷酶抑制活性。具体测试方法描述如下：实验分为空白组、对照组及样品组。在96孔板中 进行实验，依次加入0. 1M磷酸缓冲溶液，受试样品（10iiL)或阿卡波糖（5mg/mL)及底物 4-硝基苯基-0 -D-吡喃葡萄糖苷（PNPG，浓度2. 5mM)，混合均匀于37°C摇床反应15min，结 束后取出，加入a-糖苷酶（〇. 2u/mL)溶液，充分混匀，于37°C水浴反应20min，结束后加入 Na2C03溶液（0. 2mol/L)终止反应，于405nm测定其吸光度，设置不同浓度样品溶液，测定其 抑制率，计算其IC5。。
[0104] 结果如表1所示：化合物A、5a、5b和5c均显示了较强的糖苷酶抑制活性，是阳性 对照药阿卡波糖的10-30倍。
[0105] 表1 :化合物A、5a、5b和5c的糖苷酶抑制活性
[0106]
[0107] 以上所述，仅为本发明的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此，任何 不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的 保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
【主权项】
1. 呋留皂苷，其特征在于，结构通式如下式（I)所示：其中， 虚线表示5,6位之间是单键或双键； 曲线表示22位碳的绝对构型是R或S; X分别是0, S，Se或Te ; S1是单糖取代基； 当X分别是S，Se或Te时，命名为26位硫代或硒代或碲代呋留皂苷。2. 根据权利要求1所述的呋留皂苷，其特征在于，所述单糖取代基为P-D-吡喃葡萄 糖、P-D-吡喃半乳糖、P-D-吡喃甘露糖、a-D-吡喃甘露糖、P -L-吡喃甘露糖、a -L-吡 喃甘露糖、P-D-吡喃木糖、P-D-吡喃氨基葡萄糖、a-L-吡喃鼠李糖、a-D-吡喃鼠李 糖、P-D-啦喃/呋喃阿拉伯糖、a-D-啦喃/呋喃阿拉伯糖、a -L-啦喃/呋喃阿拉伯糖、 0 -L-吡喃/呋喃阿拉伯糖、a -L-吡喃岩藻糖、P-D-吡喃葡萄糖醛酸或P-D-吡喃半乳 糖醛酸基中的一种。3. 根据权利要求1所述的呋留皂苷，其特征在于，所述结构通式中5, 6位之间为单键 时，5位氢原子位于a-面或(6-面。4. 根据权利要求1所述的呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述26位硫代或硒代或 碲代呋留皂苷的合成方法，包括如下步骤： (1) 化合物2的合成：在溶剂中，化合物1与碘、三苯基膦和咪唑，在0_150°C条件下反应10分钟-10小时，得 到26位碘代胆留烷皂苷，即化合物2 ; (2) 化合物3的合成在溶剂中或相转移催化剂存在下，化合物2与硫或硒或碲的亲核试剂在0-150°C条件 下反应10分钟-10小时，得到对应的硫或硒或碲的取代产物，即化合物3 ; (3) 化合物4的制备：在醇类有机溶剂中，在-78-40°C，化合物3与还原剂在惰性气体保护反应10分钟-10 小时，然后加入酰基保护的单糖溴苷；并继续搅拌10分钟-10小时，得到对应的硫或硒或碲 的糖苷化产物，即化合物4 ; (4) 呋甾皂苷5的合成：在溶剂中，-20_60°C，化合物4与有机氟试剂反应10分钟-60小时，脱去硅基保护基， 然后在碱存在下，反应10分钟-60小时，脱去所有保护基得a和/或P两种构型的26位 硫代或硒代或碲代呋留皂苷。5. 如权利要求4所述呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤（1)中所述溶剂为有 机溶剂，所述碘：三苯基膦：咪唑：化合物1的摩尔比为（1-20) : (1-20) : (1-30) : 1。6. 如权利要求4所述呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤（2)中化合物2与 亲核试剂的摩尔比为I: (1. 0-5. 0);所述的亲核试剂是Na2S2、Li2S2、Cs2S2、K2S2中的一种或 恥2362、1^ 2362、〇82362、1(236 2中的一种或恥2丁62、1^2丁62、〇8 2丁62、1(2丁62中的一种；所述的相 转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、18-冠-6 (18-C-6)、聚乙二 醇-400中的一种。7. 如权利要求4所述呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤（3)中醇类溶剂是甲 醇、乙醇、正丁醇或异丙醇中的一种；所述酰基保护的单糖溴苷是C2-C8脂肪酰基或C6-C1Q# 香酰基；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化四丁基铵或硼烷中的一种；所述化合物3 :还原剂： 溴苷的摩尔比为 1. 0: (1. 0-5. 0) : (1. 0-5. 0)。8. 如权利要求4所述的呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述步骤（4)中所述的碱 是无机碱或有机碱；所述无机碱是一价金属的氢氧化物、氢化物或碳酸盐；所述有机碱是 叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或甲氧基镁；所述的带有保护基团的呋甾皂 苷4与碱的摩尔比为1. 0: (0. 2-20);所述的氟试剂是四丁基氟化铵和/或氢氟酸吡啶；所 述的溶剂是有机溶剂和/或水。9. 如权利要求4所述的呋留皂苷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是CfC6的卤 代烃、1，4-二氧六环、C1-Cf^烷基醇、乙醚、乙腈、2, 2, 2-三甲基乙腈、四氢呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯、苯中的一种或多种的混合物。10. 根据权利要求1-3所述的呋留皂苷作为a-糖苷酶抑制剂在抗糖尿病药物中的应 用。
【专利摘要】本发明涉及一种如式(I)所示呋甾皂苷，该类化合物具有较强的α-糖苷酶抑制活性，可用于抗糖尿病药物的制备。其中，虚线表示5，6位之间是单键或双键(Δ5)，并当其为单键时，5位氢原子位于α-面或β-面；曲线表示22位碳的绝对构型是R或S；X可以分别是O，S，Se，Te；S1是单糖取代基。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/7048, C07J71/00
【公开号】CN105037480
【申请号】CN201510354757
【发明人】王鹏, 李明
【申请人】中国海洋大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月24日