入50克（1.0 摩尔）氰化钠粉末，20-25°C之间搅拌反应2小时，过滤，将滤液滴加至262克三苯基膦、 202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯）、300克N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加过程温 度控制在10-20°C之间，75分钟滴加完毕，此后，20-25°C之间搅拌反应8小时，减压蒸馏 (50°C，15mmHg)回收N，N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入1000克水，300克乙酸乙酯，搅 拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100克乙酸乙酯，萃取后的水层做无害化 处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，常压蒸馏回收乙酸乙酯，减 压蒸馏（90-110°C，15mmHg)得到159. 9克淡黄色液体N-苄基-2S-氰基甲基吖啶（II )， 收率 93. 1%，GC 纯度 99. 6%。
[0076] 实施例2 :N-苄基-2S-氰基甲基吖啶（II )的制备
[0077] 向500毫升四口烧瓶中依次加入200克N，N-二甲基甲酰胺，92. 5克（1.0摩 尔）R-环氧氯丙烷，50克（1.0摩尔）氰化钠粉末，20-25°C之间搅拌反应2小时。再加入 107克（I. 0摩尔）苄胺，15-20°C搅拌反应1小时。过滤，将滤液滴加至262克三苯基膦、 202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯）、300克N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加过程温 度控制在10-15°C之间，75分钟滴加完毕，此后，20-25°C之间搅拌反应10小时，减压蒸馏 (50°C，15mmHg)回收N，N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入1000克水，300克乙酸乙酯，搅 拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100克乙酸乙酯，萃取后的水层做无害化 处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，常压蒸馏回收乙酸乙酯，减 压蒸馏（90-110°C，15mmHg)得到160. 5克淡黄色液体N-苄基-2S-氰基甲基吖啶（II )， 收率 93. 3%，GC 纯度 99. 1%。
[0078] 实施例3 :N-苄基-2S-氰基甲基吖啶（II )的制备
[0079] 向500毫升四口烧瓶中依次加入300克乙腈，92. 5克（1.0摩尔）S-环氧氯丙烷， 107克（I. 0摩尔）苄胺，15-20°C搅拌反应2小时。加入50克（I. 0摩尔）氰化钠粉末， 20-25°C之间搅拌反应2小时，过滤，将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD(偶氮二甲 酸二异丙酯）、300克乙腈的混合物中，滴加过程温度控制在15-20°C之间，75分钟滴加完 毕，此后，20-25°C之间搅拌反应8小时，减压蒸馏（50°C，15mmHg)回收乙腈，向残余物中加 入1000克水，300克乙酸乙酯，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100克乙 酸乙酯，萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时，过 滤，常压蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏（90-110°C，15mmHg)得到151. 5克淡黄色液体N-苄 基-2S-氰基甲基吖啶（II )，收率88. 1%，GC纯度99. 8%。
[0080] 实施例4 :N-(2-甲基苯基）甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )的制备
[0081] 向500毫升四口烧瓶中依次加入250克N，N-二甲基甲酰胺，92. 5克（I. 0摩尔） R-环氧氯丙烷，50克（I. 0摩尔）氰化钠粉末，20-25°C之间搅拌反应2小时。再加入122 克（1.0摩尔）2-甲基苄胺，20-22°C搅拌反应1小时。过滤，将滤液滴加至262克三苯基 膦、202克DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯）、300克N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，滴加过程 温度控制在l〇_15°C之间，75分钟滴加完毕，此后，20-25°C之间搅拌反应10小时，减压蒸馏 (50°C，15mmHg)回收N，N-二甲基甲酰胺，向残余物中加入1000克水，300克乙酸乙酯，搅 拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100克乙酸乙酯，萃取后的水层做无害化 处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，常压蒸馏回收乙酸乙酯，减 压蒸馏（90-120°C，15mmHg)得到156. 8克淡黄色液体N-(2-甲基苯基）甲基-2S-氰基甲 基吖啶（II )，收率84. 3%，GC纯度99. 4%。
[0082] 实施例5 :N-(4-甲基苯基）甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )的制备
[0083] 向500毫升四口烧瓶中依次加入300克乙腈，92. 5克（1.0摩尔）S-环氧氯丙烷， 121克（1.0摩尔）4-甲基苄胺，20-25°C搅拌反应1小时。加入50克（1.0摩尔）氰化钠 粉末，20-25°C之间搅拌反应2小时，过滤，将滤液滴加至262克三苯基膦、202克DIAD (偶 氮二甲酸二异丙酯）、300克乙腈的混合物中，滴加过程温度控制在15-20°C之间，75分钟滴 加完毕，此后，20-25°C之间搅拌反应6小时，减压蒸馏（50°C，15mmHg)回收乙腈，向残余物 中加入1000克水，300克乙酸乙酯，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取三次，每次100 克乙酸乙酯，萃取后的水层做无害化处理。合并的乙酸乙酯层用25克无水硫酸钠干燥4小 时，过滤，常压蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏（90-120°C，15mmHg)得到159. 3克淡黄色液体 N-(4-甲基苯基）甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )，收率85.6%，GC纯度99.6%。
[0084] 实施例6 : (3R) -3-苄基氨基-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸（III)的制备
[0085] 向1000毫升干燥四口烧瓶中加入50克四氢呋喃，17. 0克锌粉，2. 0克2, 4, 5-三 氟溴苯，2. 0克1，2-二溴乙烷，50-55°C之间稍稍搅拌引发反应，保持45-55°C之间滴加47. 0 克（0. 22摩尔）2, 4, 5-三氟溴苯和200克四氢呋喃的溶液，约50分钟滴加完毕，此后55°C 搅拌反应1小时，冷却至-10°C，保持-10至-5°C之间滴加实施例1制备的34. 4克N-苄 基-2S-氰基甲基吖啶（II )和80克四氢呋喃的溶液，约1小时滴加完毕，此后20-25°C搅 拌反应6小时。加入200克10%的氢氧化钠水溶液，90-100°C之间搅拌反应3小时，同时回 收四氢咲喃，冷却至20-25°C，加入80克35%浓盐酸酸化，冷却至0-5°C，过滤，水洗，干燥得 56. 5克白色固体（3R) -3-苄基氨基-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸（III )，收率87. 5 %，液相 纯度99. 7%。
[0086] 所得（3R)-3-苄基氨基-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁酸（III)用于实施例8和实施 例9的西他列汀磷酸盐（I )的制备。
[0087] 实施例7 : (3R) -3- (2-甲基苯基）甲基氨基-4- (2, 4, 5-三氟苯基）丁酸（III)的 制备
[0088] 向500毫升干燥四口烧瓶中加入25克四氢呋喃，8. 5克锌粉，I. 0克2, 4, 5-三氟溴 苯，2. 0克1，2-二溴乙烷，50-55°C之间稍稍搅拌引发反应，保持45-55°C之间滴加23. 5克 (〇. 11摩尔）2, 4, 5-三氟溴苯和140克四氢呋喃的溶液，约55分钟滴加完毕，此后55°C搅 拌反应1小时，冷却至-KTC，保持-10至-5°C之间滴加实施例4制备的18. 5克N-(2-甲 基苯基）甲基-2S-氰基甲基吖啶（II )和80克四氢呋喃的溶液，约1小时滴加完毕，此后 20-25°C搅拌反应5小时。加入100克10%的氢氧化钠水溶液，90-100°C之间搅拌反应3小 时，同时回收四氢呋喃，冷却至20-25°C，加入40克35 %浓盐酸酸化，冷却至0-5°C，过滤，水 洗，干燥得29. 2克白色固体（3R)-3-(2-甲基苯基）甲基氨基-4-(2, 4, 5-二氟苯基）丁酸 (III )，收率86. 6 %，液相纯度99. 6 %。
[0089] 实施例8 :西他列汀磷酸盐（I )的制备
[0090] 向500毫升干燥四口烧瓶中加入150克四氢呋喃，16. 2克（0.05摩尔）（3R)-3-苄 基氨基-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁酸（III)，0. 5克N，N-二甲基甲酰胺，10克固体光气， 60°C搅拌反应2小时，冷却至20-25°C，加入9. 6克（0. 05摩尔）3-三氟甲基-5, 6, 7, 8-四 氢-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐（IV)，9. 5克无水乙酸钠，20-25°C搅拌反应3小时。 过滤，将滤液转移至500毫升不锈钢压力釜中，加入I. 0克10%钯炭催化剂，于1-2公斤氢 气压力下，20-25 °C搅