(s)，1509 (m)，1408 (s)，1223 (s)，1058 (s)， 829 (s)，793 (s)，687 (s) jH-NMRGOOMHz，CDCl3) : δ 1. 92-1. 99 (m，4H，2 X CH2), 2. 88-2. 90 ( m，2H，CH2)，3· 17-3. 19 (m，2H，CH2)，4· 65 (s，2H，CH2-O)，7· 03-7. 10 (m，3H，Ar-H)，7· 25-7. 30 (m, 2H, Ar-H), 7. 44 (t, 1H, Ar-H,), 7. 52-7. 57 (m, 2H, Ar-H), 8. 23 (s, 1H, NH), 8. 51 (s, 1H, Ar -H) ;ESI-MS(m/z) :466. I ([M+H]+)。
[0052] 实施例11 :4-[4-(4-吗啉基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号11)的制备
[0053] 参照实例1的方法，制得4-[4-(4-吗啉基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四 氢苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号11)0. 6g，收率78.6%。m.p· :141-144°C; IR: (KBr, cm ) 3442 (m)，2932 (s)，2857 (s)，1650 (s)，1591 (s)，1492 (s)，1440 (s)，1409 (s)，I 380 (s)，1236 (s)，1110 (s)，1031 (s)，829 (s)，731 (s) !1H-NMR (600MHz，CDCl3) : δ 1.92-1.96 (m，4Η，2 X CH2)，2· 87-2. 88 (m，2Η，CH2)，3· 18-3. 19 (m，2Η，CH2)，3· 61-3. 63 (m，2Η，CH2-N)，3· 65-3. 66 (m，2Η，CH2-N)，3· 68-3. 70 (m，4Η，CH2-O)，4· 75 (s，2Η，CH2-O)，7· 04 (d，2Η，Ar-H，J = 8. 4Hz)，7· 50 (d，2H，Ar-H，J = 8. 4Hz)，8· 52 (s，1H，Ar-H) ;ESI-MS (m/z) : 442. 0 ([M+H]+)。
[0054] 实施例12 :4-[4-(I-哌啶基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号12)的制备
[0055] 参照实例1的方法，制得4-[4-(1_哌啶基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢 苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶（化合物编号 12)0.6g，收率 91.4%。m.p· :84-86°C ;IR: (KBr，cm ) 3443(m)，2935(s)，2855(s)，1639(s)，1592(s)，1493(s)，1383 (s)，1241 (s)，1178 (s)，1128 (s)，1036 (m)，826 (s)，727 (s) !1H-NMR (400MHz，CDCl3) : δ I. 58-1. 66 (m，6H，3 X CH2 ),I. 91-1. 97 (m, 4H, 2 X CH2), 2. 86-2. 88 (m, 2H, CH2), 3. 19(brs, 2H, CH2), 3. 50 (t, 2H, CH2-N), 3. 58 (t, 2H, CH2-N), 4. 73 (s, 2H, CH2-O), 7. 04 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 4Hz), 7. 49 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 4Hz), 8. 51(s, 1H, Ar-H) ;ESI-MS(m/z) :440. 5([M+H]+) 〇
[0056] 实施例13 :4-(4-二乙胺基甲酰基甲氧基苯硫基）-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5]噻吩 并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号13)的制备
[0057] 参照实例1的方法，制得4-(4-二乙胺基甲酰基甲氧基苯硫基）_5, 6, 7, 8-四氢 苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号13)0. 6g，收率90.8 %。m.p· :88-91 °C ; IR:(KBr, cm 3 3577 (s)，3489 (s)，2971 (s)，2934 (s)，1647 (s)，1614 (s)，1594 (s)，1494 (s )，1410 (s)，1250 (s)，1078 (s)，835 (s)，728 (s)，616 (s) !1H-匪R (400MHz，CDCl3) : δ I. 16( t, 3H, CH3), I. 24 (t, 3H, CH3), I. 94 (t, 4H, CH2), 2. 87 (t, 2H, CH2), 3. 18 (t, 2H, CH2), 3. 41 (m ,4H, 2 X CH2-N), 4. 72 (s, 2H, CH2-O), 7. 04 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 7. 49 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 8. 52 (s, 1H, Ar-H) ;ESI-MS (m/z) : 428. 2 ([M+H]+)。
[0058] 实施例14 :4-[4-(l-吡咯烷基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号14)的制备
[0059] 参照实例1的方法，制得4-[4-(1_吡咯烷基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四 氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶（化合物编号 14)0.6g，收率83.8%。!!!.？. ：125-127°C;IR :(KBr, cm 3 3556 (s)，3476 (s)，2936 (s)，2882 (s)，1649 (s)，1595 (s)，1494 (s)，1410 (s)，125 l(s)，1175 (s)，833 (s)，720 (s) !1H-NMR (400MHz，CDCl3) : δ L 84-2. 02 (m，8H，4 X CH2) ,2.87( t, 2H, CH2), 3. 19 (t, 2H, CH2), 3. 55 (t, 4H, 2 X CH2-N), 4. 67 (s, 2H, CH2-O), 7. 04 (d, 2H, Ar-H, J =8. 8Hz)，7· 49 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz)，8· 52 (s, 1H, Ar-H) ;ESI-MS (m/z) : 426. I ([M+H]+) 〇
[0060] 实施例15 :4-(4-苯胺基甲酰基甲氧基苯硫基）-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5]噻吩并 [2, 3-d]嘧啶（化合物编号15)的制备
[0061] 参照实例1的方法，制得4-(4-苯胺基甲酰基甲氧基苯硫基）-5, 6, 7, 8-四氢苯并 [4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶（化合物编号 15)0.6g，收率 77.5%。m.p· :196-198°C ;IR: (K Br, cm 3 3374(s)，2929(s)，1684(s)，1599(s)，1534(s)，1492(s)，1438 (s)，1408 (s)，1244 (d )，1180(s)，820(s)，761 (s)，695(s) jH-NMRGOOMHz，CDCl3) : δ I. 94-1. 95(m，4H，2XCH2)，2 .88 (s, 2H, CH2), 3. 19 (s, 2H, CH2), 4. 68 (s, 2H, CH2-O), 7. 10 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 7. 18 (t ,1H, Ar-H), 7. 38 (t, 2H, Ar-H), 7. 56-7. 61 (m, 4H, Ar-H), 8. 24 (s, 1H, NH), 8. 52 (s, 1H, Ar-H)； ESI-MS (m/z) : 448. I ([M+H]+)。
[0062] 实施例16 :4-[4-(4-氟苯胺基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号16)的制备
[0063] 参照实例1的方法，制得1- (7-溴-1，4-二氢噻吩并[3 '，2 ' ： 5, 6]噻喃并 [4, 3-c]吡唑-3-羰基）-4-(4-乙氧基苯基）哌嗪（化合物编号16)0. 6g，收率85. 1%。 m.p· :195-197 °C ;IR: (1^5 01^)3270(8),2929(8), 1680 (s)，1537 (s)，1510(d)，1412 (s) ，1257 (s)，1216 (s)，827 (s) !1H-匪R (400MHz，CDCl3) : δ I. 95 (t，4H，2 XCH2), 2· 88 (s，2H， CH2)，3· 19 (s，2Η，CH2)，4· 67 (s，2Η，CH2-O)，7· 05-7. 10 (m，4Η，Ar-H)，7· 55-7. 58 (m，4Η，Ar -Η)，8· 22 (s, 1H, NH)，8· 52 (s, 1H, Ar-H) ;ESI-MS (m/z) : 466. 2 ([M+H]+)。
[0064] 实施例17 :4-[4-(4-氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号17)的制备
[0065] 参照实例1的方法，制得4-[4-(4_氯苯胺基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四 氢苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号 17)0. 3g，收率41. P. :208-210°C;IR :(KBr，cm 3 3262 (s)，2926 (s)，1682 (s)，1593 (s)，1532 (s)，1492 (s)，1413 (s)，1258 (s)，109 0 (s)，827 (s) !1H-NMR (600MHz，CDCl3) : δ I. 92-1. 95 (m，4H，2 X CH2)，2· 86-2. 88 (m，2H，CH2)，3 .17-3. 19 (m, 2H, CH2), 4. 66 (s, 2H, CH2-O), 7. 08 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 4Hz), 7. 33 (d, 2H, Ar-H, J =8. 4Hz), 7. 56 (d, 4H, Ar-H, J = 8. 4Hz), 8. 24 (s, 1H, NH), 8. 51 (s, 1H, Ar-H) ；ESI-MS(m/ z) : 482. I ([M+H]+) 〇
[0066] 实施例18 :4-[4-(4-溴苯胺基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四氢苯并[4, 5] 噻吩并[2, 3-d]嘧啶（化合物编号18)的制备
[0067] 参照实例1的方法，制得4-[4-(4_溴苯胺基）甲酰基甲氧基苯硫基]-5, 6, 7, 8-四 氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶（化合物编号18)0. lg，收率10.0%。m.p· :198-199°C; IR: (KBr，cm 3 3261 (s)，2925(s)，1682(s)，1654 (s)，1531 (s)，1492 (s)，1412 (s)，1255 (s)，I 071(s)，813(d) !1H-NmrgooMHz1CDCI3) : δ 1.95 (s，4H，2 X CH2) ,2.88 (s，2H，CH2), 3· 19 (s，2H ,CH2), 4. 66 (s, 2H, CH2-O), 7. 08 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 4Hz), 7. 47-7. 59 (m, 6H, Ar-H), 8. 24 (s, I H, NH)，8. 52 (s, 1H, Ar-H) ;ESI-MS (m/z) : 426. 4 ([M+H]+) 〇
[0068] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任 何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等 效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所 作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
[0069] 药理实施例
[0070] 实施例19 :
[0071] 表皮生长因子（EGFR)体外活性测定
[0072] 按照 Mowafy 等（Eur. J. Med. Chem, 2013, 61，132-145)介绍的方法，进行本项测定。
[0073] 本测定使用的是Kinase-Glo