吡仑帕奈异构体晶型及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种吡仑帕奈异构体（3-(2-氰基苯 基）-5_ (3-批陡基）-1-苯基-1，2-二氢啼陡-2-酮）的新晶型、其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 1，2-二氢嘧啶化合物具有APM受体拮抗作用及/或红藻氨酸受体阻断作用，适 合用作神经变性疾病等的治疗剂或预防剂，其中，3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶基）-1_苯 基-1，2-二氢嘧啶-2-酮具有显著的AMPA受体拮抗作用。其结构式如下：
[0003]
[0004] 专利CN01811052. 5公开了对于AMP受体显示出优异的拮抗作用的化合物 3_ (2-氰基苯基）-5- (2-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氢嘧啶-2-酮，，并公开了关于1，2-二 氢嘧啶类化合物的制备方法；卫材制药在此基础上开发吡仑帕奈临床用于12岁或12岁以 上癫痫患者（有无继发性全身性痉挛均可）的辅助治疗。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种吡仑帕奈异构体3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶 基）-1-苯基-1，2-二氢嘧啶-2-酮的晶型。
[0006] 本发明所提供的新晶型的X射线粉末衍射图具有2 0 (±0.2° )特征峰：4. 76， 7. 73,8. 80,9. 65,10. 33,16. 35,19. 22,20. 87。
[0007] 进一步的，所述新晶型X射线粉末衍射图具有2 0 (±0. 2° )特征峰：4. 76, 7. 73， 8. 80,9. 65,10. 33,14. 26, 14. 99,15. 61,16. 35,17. 75,19. 22,20. 87,22. 97,23. 91,25. 74, 26. 87, 27. 99, 29. 40, 30. 89, 35. 39 ；
[0008] 特别优选的，本发明晶型X射线粉末衍射光谱如附图1所示。
[0009] 本发明的另一目的在于提供所述3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶基）-1_苯 基-1，2-二氢嘧啶-2-酮晶型的制备方法，包括 ：
[0010] 方法一：用有机溶剂和水的混合溶剂溶解3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶基）-1-苯 基-1，2-二氢嘧啶-2-酮，冷却析晶，过滤后得目标晶型；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋 喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或多种，优选异丙醇和/或乙二醇。所述有机溶剂 和水的体积比为1 :1~15 :1，优选5 :1。
[0011] 方法二：用有机溶剂和水的混合溶剂溶解3- (2-氰基苯基）-5- (3-吡啶基）-1-苯 基-1，2-二氢嘧啶-2-酮，浓缩除去部分有机溶剂后析晶，然后过滤得目标晶型。优选的， 所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或多种，更优选乙 腈和/或四氢呋喃。所述有机溶剂和水的体积比为2 :1~20 :1，优选10 :1。
[0012] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述的晶型作 为有效成分以及药学上可接受的载体。
[0013] 本发明的另一目的在于提供一种所述3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶基）-1_苯 基-1，2-二氢嘧啶-2-酮晶型或含有该晶型的药物组合物在制备治疗帕金森氏病、多发性 硬化症、癫痫症等疾病药物中的应用。
[0014] 发明人通过对3-(2-氰基苯基）-5-(3-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氢嘧啶-2-酮 的析晶溶剂、析晶方式、析晶速度的考察，得到一种新的无水晶型，通过稳定性试验验证了 该晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明实施例1所得3-(2-氰基苯基）-5_ (3-吡啶基）-1_苯基-1，2-二 氢嘧啶-2-酮晶型的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 为进一步说明本发明及其所取得的有益效果，下面将结合具体实施例对本发明做 具体阐述，但本发明的保护内容并非限定于具体实施例。
[0017] 参考例1
[0018] 5-(3-吡啶基）_1，2-二氢吡啶-2-酮
[0019]
1234 1)取一 250mL三颈瓶，置换氮气3次，氮气流保护下向其中加入5-溴-2-甲氧基吡 啶（IOg)、Pd(PPh3) 4(0. 87g)、3-(三丁基锡基）吡啶（31. 2g)，N，N-二甲基甲酰胺（IOOmL)， 加热至120°C，反应4小时，加入IOOmL水淬灭反应，2X200mL乙酸乙酯萃取（HPLC检测水相 已无产物），合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后 得15. 2g黑色油状物，不经分离，直接投入下一步。 2 3)上步所得油状物中加入50mL氢溴酸，室温下搅拌，将油状物搅拌至均匀分散， 加热至90~KKTC反应，反应4小时后冷却至室温后加入50ml乙醚洗涤（HPLC，乙醚中 基本无产物），分去有机相，水相用氢氧化钠水溶液（lOmol/L)调节PH = 11，乙醚洗涤 (2X50mL)，弃去有机相（HPLC，乙醚中基本无产物），水相用饱和氯化铵水溶液调节PH = 5~7,室温搅拌析晶，大约2小时后开始出现沉淀，搅拌过夜（共搅拌析晶17小时），过滤， 鼓风干燥6小时（50°C )，得类白色粉末3. lg。 3 参考例2 4 1-苯基-5- (3-吡啶基）-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0024]
[0025] 向DMF溶液（160ml)中加入原料A(20g)、原料B(28. 4g)、一水合醋酸铜（2. 32g)、 吡啶（20ml)、水（1.4ml)控制反应温度为80°C，空气鼓泡反应2h，反应完毕，停止搅拌冷却 至室温，将反应液倒入8%氨水^40ml)中室温搅拌1小时析晶。抽滤，所得滤饼用8%氨水 (40mlX2)打浆洗涤2次，滤饼鼓风干燥12h(干燥温度55°C )，得类白色固体21. 7g，75%。
[0026] 参考例3
[0027] 1-苯基-5- (3-吡啶基）-3-溴-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0028]
[0029] 搅拌下向四氢呋喃（60mL)溶液中加入中间体①（IOg)，NBS(10. 75g)，40°C搅拌反 应6h，反应完全后向反应液中加入20ml水，室温搅拌5分钟溶剂黑色油状物。搅拌下将所 得反应液滴加至300ml2. 5%亚硫酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取（500ml X3)，浓缩至干，将 所得固体加入甲苯（30ml)中加热至80°C打浆2h，冷却至rt搅拌lh，抽滤，所得滤饼鼓风干 燥12h (干燥温度60°C )，得黄色粉末9. 35g，68. 4%。
[0030] 参考例4
[0031] 1-苯基-5- (3-吡啶基）-3- (2-氰基苯基）-1，2-二氢吡啶-2-酮
[0032]
[0033] 向乙二醇二甲醚（72mL)、水（8mL)溶剂中加入中间体②（4g)，起始原料C(5. 2g)、 醋酸钯（272mg)、三苯基膦（1.28g)、碘化亚铜（232mg)、碳酸钾（2.56g)，温度升至80~ 90°C回流反应6h，反应完全后温度降至70°C，加入乙酸乙酯（70mL)，70°C搅拌0. 5h后冷却 至室温，再加入8%氨水溶液（240mL)，室温搅拌lh，抽滤，所得滤饼用12%氨水洗涤一次 (20mL)，鼓风干燥（45~55 °C，5h)。得3g产物。
[0034] 实施例1
[0035] 将3- (2-氰基苯基）-5- (3-吡啶基）-1-苯基-1，2-二氢嘧啶-2-酮（2. 32g)和异 丙醇（162ml)、水（33ml)加入反应瓶中，加热至80°C (内温），完全溶清后冷却至50°C，加 入205mg晶种，6分钟内，急速冷却至(TC，搅拌析晶3小时，过滤，真空干燥后得