作为强效rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物的制作方法
【专利说明】作为强效R0CK1和R0CK2抑制剂的苯基吡唑衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的苯基吡唑衍生物、含有它们的组合物以及使用它们例如用于治 疗或预防与异常Rho激酶活性相关的病症的方法。
[0002] 发明背景 Rho-激酶（ROCK)是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族的成员。ROCK以两种亚型（R0CK1 和R0CK2)存在（Ishizaki，T?等人，力J；，15:1885-1893 (1996))。ROCK已鉴别为RhoA 的效应器分子，其是在多种细胞信号传导途径中起关键作用的小GTP结合蛋白（G蛋白）。 ROCK和RhoA广泛表达于组织中。RhoA/ROCK信号传导途径参与多种细胞功能，诸如肌动 蛋白组织（actinorganization)、细胞粘附、细胞迀移和胞质分裂（Riento,K?等人，#at 你K. Ce以万ioZ，4:446-456 (2003))。其也直接参与调控平滑肌收缩（Somlyo，A.P.， yVatore，389:908-911 (1997))。在活化RhoA受体后，RhoA被活化，且相应地，其活化ROCK。 活化的ROCK磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酯酶的肌球蛋白结合亚单位，从而抑制磷酸酯酶的 活性并导致收缩。脉管系统中的平滑肌收缩使血压升高，从而导致高血压。
[0003] 文献中有大量证据证明Rho A/R0CK信号传导途径在由例如以下的若干血管活性 因子起始的信号转导中起重要作用：血管紧张素II (Yamakawa，T.等人，你oerteasio/?， 35:313-318 (2000))、尾加压素II (Sauzeau，V.等人，Circ.你^.，88:1102-1104 (2001))、内皮素-I (Tangkijvanich，P.等人，//ej〇afc^c^7,33:74-80(2001))、血清素 (Shimokawa，！!.，^/?. C/rc. J，64:1-12 (2000))、去甲肾上腺素（Martinez，M.C.等人， /%jW.，279:H1228-H1238 (2000))和血小板衍生生长因子（PDGF) (Kishi，H?等 人，SiocAe?.，128:719-722 (2000))。这些因子中许多与心血管疾病的发病机制相关。
[0004] 文献中的其他研究（一些使用已知的ROCK抑制剂法舒地尔（Asano,T.等人， j&jO.TXer.，241:1033-1040 (1987))或Y-27632 (Uehata，M.等人，yfetore， 389:990-994 (1997)))进一步阐释ROCK与心血管疾病之间的关联。例如，已显示ROCK表 达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，从而表明其与这些动物中高血压的发生的关联 (Mukai，Y.等人，15:1062-1064 (2001))。显示ROCK抑制剂Y-27632 (Uehata， M.等人，可使三种大鼠高血压模型（包括自发性高血压大鼠模型、肾性高 血压大鼠模型和醋酸脱氧皮质酮盐型高血压大鼠模型（deoxycortisoneacetatesalt hypertensiveratmodel))中的血压显著降低，而对对照大鼠中的血压仅具有较小效应。 这增强ROCK与高血压之间的关联。
[0005] 其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间的关联。例如，ROCK的显性负性形式的 基因转移抑制猪股动脉中的球囊损伤后新生内膜的形成（Eto,Y.等人，办?. "eart ，278:H1744-H1750 (2000))。在类似模型中，ROCK抑制剂Y-27632 也 抑制大鼠中的新生内膜形成（Sawada，N.等人，101:2030-2033 (2000))。在猪 的IL-IP诱导的冠状动脉狭窄模型中，显示用ROCK抑制剂法舒地尔长期治疗渐进地减少 冠状动脉狭窄，以及促进冠状动脉收缩性重塑的消退（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasci/Jar Res.,51:169-177 (2001)) 〇
[0006] 其他调查表明ROCK抑制剂可用于治疗其他心血管疾病。例如，在大鼠中风模 型中，显示法舒地尔减小梗塞面积和神经缺陷二者（Toshima，Y.，31:2245-2250 (2000))。显示ROCK抑制剂Y-27632改善Dahl盐敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中 的心室肥大、纤维变性和功能（Kobayashi，N.等人，Cart/ioKasci/JarTfe1?.，55:757_767 (2002))〇
[0007] 其他动物或临床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK:冠状动脉血管痉 挛（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasc.Tfes.，43:1029-1039 (1999))、脑血管痉挛（Sato， M.等人，Circ.你^.，87:195-200 (2000))、缺血 / 再灌注损伤（Yada，T.等人， CoW.Cart/ioZ，45:599-607 (2005))、肺高血压（卩111〇1111〇切，￥.等人，战?(31^，91:391-392 (2005))、心绞痛（Shimokawa，H.等人，JCart/ioKasc. /3AgiTffigcoJ.，39:319-327 (2002))、 肾病（Satoh，S?等人，J. ，455:169-174 (2002))和勃起功能障碍 (Gonzalez-Cadavid，N.F?等人，」23:167-176 (2004))〇
[0008] 在另一研究中，已证实RhoA/ROCK信号传导途径的抑制允许形成扰乱单核细 胞的产生性迀移的多个竞争性板状伪足（Worthylake，R.A.等人，价〇丄Oe?.， 278:13578-13584 (2003))。也已报导，Rho激酶的小分子抑制剂能够抑制体外MCP-I介导 的趋化性（11311^，11.，万/〇〇1^.#￡^〇￡皿，15:1022-1033 (2007))。由于免疫细胞迀移 依赖RhoA/ROCK信号传导途径，因此可预料抑制Rho激酶也应为诸如类风湿性关节炎、牛皮 癣和炎性肠病的疾病提供益处。
[0009] 上述研究提供ROCK与心血管疾病（包括高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、 心力衰竭、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压和心绞痛）以及 肾病和勃起功能障碍之间的关联的证据。鉴于已证实ROCK对平滑肌的效应，ROCK抑制 剂也可用于涉及平滑肌高反应性的其他疾病（包括哮喘和青光眼）中（Shimokawa，H.等 k，Arterioscler.Thromb.吻從.，25:1767-1775 (2005))。此外，已指不Rho-激 酶作为用于治疗各种其他疾病的药物靶标，包括气道发炎和高反应性（Henry，P.J.等人， /Wa?. TXer.，18:67-74 (2005))、癌症（Rattan，R.等人，JAfeyrosci.Tfes.， 83:243-255 (2006) ;L印ley，D.等人，,65:3788-3795 (2005))、纤维变性疾 病（Jiang，C.等人，/W.J； 5bi.，13:8293_83〇7 (2〇12) ;Zhou，L?等人，乂孤 ，34:468-475 (2011))，以及神经病症，诸如脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬 化、中风和神经性疼痛（Mueller，B.K.等人，TfeK.价收及/6^.，4:387_398 (2005); Sun，X.等人，JTVfeyro丄，180:126-134 (2006))。
[0010] 对治疗心血管疾病的新药仍存在未满足的医学需求。在美国心脏病协会的心脏 病和中风统计（HeartDiseaseandStrokeStatistics)的 2012 更新 125:e2-e220 (2012))中，已报导心血管疾病占美国所有死亡的32. 8%，且冠心病占美国总 体死亡的~1/6。对这些数字有贡献的，已发现，~33. 5%的成年美国人口患有高血压，且据估 计在2010年，~660万美国成年人将患有心力衰竭。因此，尽管存在大量可用于治疗心血管 疾病（CVD)的药物（包括利尿剂阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素阻断剂 和钙通道阻断剂），但对于许多患者而言，CVD仍然控制不良或对当前药物有抗性。
[0011]尽管调查中有ROCK抑制剂的许多报导（参见，例如，US2008/0275062Al)，但法 舒地尔是此时唯一销售的ROCK抑制剂。日本已批准静脉注射制剂用于治疗脑血管痉挛。仍 需要用于治疗心血管疾病、癌症、神经病、肾病、纤维变性疾病、支气管哮喘、勃起功能障碍 和青光眼的新的治疗剂（包括ROCK抑制剂）。 发明概要
[0012] 本发明提供新颖的苯基吡唑衍生物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接 受的盐或溶剂合物，其可用作Rho激酶的选择性抑制剂。
[0013] 本发明也提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
[0014] 本发明也提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物 或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0015] 本发明化合物可用于治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态。
[0016] 本发明化合物可用于治疗。
[0017] 本发明化合物可用于制造用来治疗和/或预防与异常ROCK活性相关的疾病状态 的药物。
[0018] 在另一方面，本发明针对治疗心血管或相关疾病的方法，该方法包括向需要此类 治疗的患者给予如上文所述的本发明化合物。可治疗的此类疾病的实例包括，例如，高血 压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心力衰竭、肾衰竭、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、冠状动 脉血管痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、肺高血压、心绞痛、勃起功能障碍和肾病。
[0019] 在另一方面，本发明针对治疗涉及平滑肌高反应性的疾病（包括哮喘、勃起功能 障碍和青光眼）的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合 物。
[0020] 在另一方面，本发明针对治疗至少部分由Rho激酶介导的疾病（包括纤维变性疾 病、肿瘤、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、中风、神经性疼痛、类风湿性关节炎、牛皮 癣和炎性肠病）的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者给予如上文所述的本发明化合 物。
[0021 ] 在其他方面，本发明针对包含上述化合物的药物组合物、制备上述化合物的方法 和这些方法中所使用的中间体。
[0022] 本发明化合物可单独、与本发明的其它化合物组合、或与一种或多种（优选一至 两种）其它药剂组合使用。
[0023] 本发明的这些和其它特征将随本公开内容的继续以展开形式阐述。
[0024] 发明详述 I.本发明化合物 在一个方面，本发明尤其提供式（I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中： R1独立地选自！^、(：1、8^011、^冊儿、被0-3个1^取代的-0(：14烷基和被0-3个1^ 取代的C1 4烷基； R2独立地选自 H、- (CH 2) r0Rb、（CH2) rS (O) PRC、- (CH2) rC (=0) Rb、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (=0) NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2) rNRaRa、（CH2) rCN、-(CH2) rNRaC(=0)Rb、-(CH2) rNRaC(=0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2) rNRaC(=0)NRaRa、-(CH 2) rC(=0)0Rb、- (CH2)rS (0)pNRaRa、-(CH2)rNR aS(O) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 个 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳环基和被 0-3 个 R e取代的-(CH 2) 1-杂环基； R3独立地选自 H、- (CH 2) r0Rb、（CH2) rS (0) PRC、- (CH2) rC (=0) Rb、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (=0) NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2) rNRaRa、（CH2) rCN、-(CH2) rNRaC(=0)Rb、-(CH2) rNRaC(=0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2) rNRaC(=0)NRaRa、-(CH 2) rC(=0)0Rb、- (CH2)rS (0)pNRaRa、-(CH2)rNR aS(O) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 个 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳环基和被 0-3 个 R e取代的-(CH 2) 1-杂环基； R4独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN、被0-3个R e取代的OC i 4烷基和被0-3个R e取代的 C1 4烷基； R5独立地选自H和被0-3个R e取代的C i 4烷基； &和 R 7独立地选自 H、被 0-4 个 R e取代的 C i 4烷基、-(CH 2) r0Rb、- (CH2) rS (0) PRC、- (CH2) rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaR a' -(CH2) rC(=0)NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2)rNRaRa' -(CH2) rNRaC(=0) Rb、- (CH2) rNRaC (=0) 0Rb、- (CH2) r0C (=0) NRaRa、- (CH2) rNRaC (=0) NRaRa、- (CH2) rC (=0) 0Rb、- (CH2) rS (0) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 个 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳环基 和被0-3个艮取代的_ (CH 2) 1-杂环基； 替代地，&和R 7与其二者所连接的碳原子一起形成被0-5个R 代的环烷基；替代地， 两个邻近&基团也可形成被0-5个R 代的环烷基； R8独立地选自碳环基和杂环基，其各自被0-5个R 9取代； R9独立地选自 F、Cl、Br、C : 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、硝基、-(CHR d) rS (0)具、-(CHRd) ,S(O)pNRaR^ -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaR^ - (CHRd) rNRaC (=0) Rb、- (CHRd) rNRaC (=0) NRaRa、- (CHRd) rC (=0) ORb、- (CHRd) rC (=0) Rb、- (CHRd) r OC (=0) Rb、- (CHRd) rC (=0) NRaRa、- (CHRd) r-环烷基、-(CHRd) r-杂环基、-(CHRd) r-芳基和-(CHRd) r-杂芳基，其中 所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个RJl代； 替代地，两个邻近R9基团组合形成包含碳原子和1-3个选自N、0和S(O) p的杂原子的 碳环或杂环，其中碳环和杂环被0-4个RJl代； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个R 代的C i 6烷基、被0-5个R 代的C 2 6 烯基、被0-5个Re取代的C 2 6炔基、被0-5个R e取代的-(CH 2) r-C3 :。碳环基和被0-5个R e 取代的_ (CH2)1-杂环基；或艮和R 3与其二者所连接的氮原子一起形成被0-5个R 代的 杂环； Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C i 6烷基、被0-5个Re取代的C2 6烯 基、被0-5个RJl代的C 2 6炔基、被0-5个R 代的-(CH J1-C3 i。碳环基和被0-5个RJl 代的-(CH2)1-杂环基； R。在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C i 6烷基、被0-5个Re取代的C2 6烯基、 被0-5个艮取代的C 2 6炔基、C 3 6碳环基和杂环基； Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C i 4烷基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、-(CH2)r_C3 6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2)WC1 5烷基、_(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=0)NRfRf、 S(O)pNRfRf'和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C3 6环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被C1 4烷基取代的杂环； P在每次出现时独立地选自〇、1和2 ;和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
[0025] 在另一方面，本发明提供式（II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中： R1独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN、NRaRa和被0-3个Re取代的C丨4烷基； R2独立地选自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(O)pRc' -(CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 个Re取代的-(CH2)r-C3 6碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2) 1-杂环基； R3独立地选自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(O)pRc' -(CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 个Re取代的-(CH2)r-C3 6碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2) 1-杂环基； R4独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN和被0-3个Re取代的Ci4烷基； &和R7独立地选自H、被 0-4 个Re取代的Ci4烷基、-(CH2)r0Rb、- (CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa' -(CH2)rNRaC(=0) Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2)rNRaC(=0)NRaRa、- (CH2)rC(=0) 0Rb、- (CH2) rS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 个Re取代的（CH2)r-C3 6碳环基 和被0-3个Re取代的_(CH2) 1-杂环基；或&和R7与其二者所连接的碳原子一起形成被0-5 个艮取代的环烷基；和 R9独立地选自F、Cl、Br、C1 4烷基、硝基、-(CHR)rS(〇)具、-(CHR)rS(〇)JRaRa、-(CHR)rNRaS(0)pRc、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rCN、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rNRaC(=0)Rb、-(CHR)rNRaC(=0) NRaRa、- (CHR)rC(=0)ORb、- (CHR)rC(=0)Rb、- (CHR)rOC(=0)Rb、- (CHR)rC(=0)NRaRa、- (CHR) r-环 烷基、-(CHR)1-杂环基、-(CHR)1-芳基和-(CHR)1-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基被0-4个&取代。
[0026] 在另一方面，本发明提供式（II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可 接受的盐、溶剂合物或前药，其中： R3独立地选自H、-ORb和-S(0)PRC; R4独立地选自H、F、Cl、Br和被0-3个R e取代的C i 4烷基； &和1?7独立地选自11、(：13烷基、-(〇1 2)11)比，-冊儿、-(〇12)1^1^(=0)01^、被0-3个艮取 代的_ (CH2) r-C3 6碳环基和被0-3个R e取代的-(CH 2) 1-杂环基； R9独立地选自F、Cl、Br、C丨 4烷基、S(O)具、-0Rb、-(CHRd)rC(=0)0Rb、-(CHRd)rC(=0)Rb、- (CHRd) 1-环烷基、-(CHR上-杂环基、-(CHR上-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个RJl代； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-