抗真菌化合物及其用图

抗真菌化合物及其用图
【专利说明】抗真菌化合物及其用途
[0001] 相关申请 本申请要求2012年12月4日提交的美国临时申请序列号61/733, 094的权益，其通过 引用全部结合到本文中。
[0002] 引言 本文公开的是用于治疗真菌感染的新的化合物及其衍生物。也公开的是包含所述化合 物的组合物。在某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。在某些实施方案中，所述组合 物是涂料（paint)组合物。也公开的是使用所述公开的化合物来减少真菌生长的方法和治 疗和/或预防真菌感染的方法。所述公开的化合物表现出针对宽范围的真菌物种的抗真菌 活性。本文公开的化合物被用作针对细菌和真菌感染的抗生物膜剂。在某些实施方案中， 所述公开的化合物对系统性真菌感染有效。在某些实施方案中，所述公开的化合物是广谱 抗真菌剂，用于治疗局部、局域和/或系统性真菌感染。在某些实施方案中，所述公开的化 合物用于预防或治疗各种真菌病原体所致的霉菌感染。本文提供的是医疗装置，其包含含 有本文公开的化合物的涂层。本文提供的是制备医疗装置的方法，所述装置包含含有本文 公开的化合物的涂层。本文提供的是制备抗生物膜表面的方法。本文还提供的是包含本文 公开的化合物的涂料组合物。
[0003] 1 ?背景 真菌感染是巨大的临床负担并且在全世界的缺陷（compromised)宿主群体中是高度 流行的。真菌病原体在人类引发表面粘膜和系统性真菌病（mycoses)，具有较高发病率和死 亡率。例如，包括我们的研究在内的近期研究表明，在缺陷情况下，住院患者的系统性假丝 酵母病的死亡率可高达70%。对真菌感染的治疗，包括住院，是昂贵的。
[0004] 近几年来，真菌感染在全世界范围内对住院患者已成为主要威胁。具体地讲，假丝 酵母是人类的主要真菌病原体，其在世界范围内引起成百万的粘膜和系统性真菌病。尽管 目前有可用的抗真菌剂，但假丝酵母仍然是导致严重粘膜感染的普遍存在的病原体，例如 口腔假丝酵母病、甲癣（Onycomycoses)(指甲）、外阴阴道假丝酵母病以及系统性真菌病。 因此，假丝酵母病是医院获得性感染的主要原因，超过大部分细菌感染。与大多数细菌性疾 病不同，真菌疾病难以治疗。因此，系统性假丝酵母病相关的死亡率较高。来自香港的本地 数据表明在医院环境中系统性假丝酵母病的死亡率可高达70%。正如全球调查所示，对于 可用药物的耐药性上升是治疗真菌感染的主要问题。开发更有效的、副作用更少的抗真菌 药已成为本领域最优先考虑的问题。因此，具有这类期需性质的新的抗真菌化合物将是临 床上很重要的。在下个十年内，预期缺陷宿主群体会上升，所述群体例如HIV/AIDS患者、器 官移植接受者、处于化疗中的患者，并且这些群组对真菌感染高度易感并伴有严重后果。因 此，对于具有良好的固有药代动力学特征和对广谱真菌具有强效的抑制活性的抗真菌剂的 需求将增加。尽管目前有若干种类的抗真菌剂可用，然而它们在用作药物时无一令人完全 满意，因为它们在体内对导致致命感染的某些机会性真菌没有表现出所有优良的抑制活性 和合适的药代动力学。
[0005] 真菌病原体假丝酵母物种是机会性和系统性感染的共同原因，其在包括那些 HIV-感染的和放疗或化疗接受者在内的免疫缺陷个体中可能是致命的。白假丝酵母a办是分离自人类宿主的最普遍的假丝酵母勢#。它作为共生体在皮肤、 口腔和食道、胃肠道、阴道和血管系统中内生活，当遇到机会时导致疾病。白假丝酵母能够 在酵母型和菌丝型之间转换，因此结合了酵母型的更好的传播性和菌丝型的侵袭性。菌丝 可穿透上皮进入宿主细胞以获取真菌的营养物，导致对这些组织或器官的侵袭或破坏。向 菌丝生长型的可逆的形态学转换可进一步增强白假丝酵母的毒力。
[0006] 通常假丝酵母与其它微生物居住在混合居所中。这样的居所是生物膜。在生物膜 中，居住者（主要是真菌和细菌）被包裹在其自身产生的糖蛋白和多糖基质中并且它们通 常以低代谢活性居住。通过生物膜，假丝酵母可以粘附到假牙、植入的医疗装置（包括导管 和心脏瓣膜）和组织表面，假牙和宿主器官对抗真菌治疗有强耐受性。这使得假丝酵母感 染难以治疗。另一方面，生物膜内多种毒性居住者比单一假丝酵母群体更有害。因此，植入 装置通常与这些感染相关并且在装置表面上可以检测到生物膜。假丝酵母成为常见病原体 并且被认为是医院性肺炎和尿道感染的病因，没有有效治疗。尽管易于感染危及生命的真 菌疾病的健康缺陷人群数量增加，但仅有少数类型的抗真菌剂，例如多烯类、唑类、棘白菌 素类、烯丙胺类和氟胞嘧啶可用于治疗真菌感染。
[0007] 然而，多烯类具有剂量相关性毒性，尤其是肾毒性，尽管引入脂质制剂具有改善的 风险-利益比。另外，上升的耐药性是不可避免的问题。对氟康唑（用于AIDS患者的一 种选择药物）的耐药性菌株的出现已成为主要问题，尽管第二代三唑已经解决了一些问题 (FeraMT,LaCameraE,DeSarroA.Newtriazolesandechinocandins：modeof action,invitroactivityandmechanismsofresistance(新的三挫类和棘白菌素 类：作用方式、体外活性和耐药性机制）.ExpertRevAntiInfectTher. 2009 ;7 (8): 981-98。对于最近引入的棘白菌素抗真菌剂，已经报告了治疗失败和耐药性的出现。作为 现有抗真菌剂的局限性的结果，假丝酵母血症的死亡率依然高。这种情况突出表明迫切需 要针对该普遍存在的真菌感染例如顽固性假丝酵母感染的更有效更安全的抗真菌剂。
[0008] 概述 本文提供的是具有图IF中的结构的化合物、其衍生物；或其药学上可接受的盐、溶剂 合物或水合物。在一个实施方案中，所述化合物是SM21。对于目前可用的抗真菌剂而言， SM21显示出针对耐药性真菌分离株的更好的抗真菌活性。此外，本文所述的化合物也显示 出针对耐受目前可用的抗真菌剂的真菌生物膜的强效抗生物膜活性。在某些实施方案中， SM21是针对广谱真菌感染的抗真菌剂。本文也描述的是包含所述化合物的组合物。在某些 实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包括溶液剂、混悬剂、凝胶剂、液体凝胶剂、乳剂、 乳剂凝胶剂、洗剂、软膏剂、成膜溶液剂、乳膏剂、喷雾剂和漆（lacquer)。具体地讲，所述抗 真菌组合物用于在受试者中治疗或预防局部或系统性真菌感染。在具体的实施方案中，所 述受试者是哺乳动物。在具体的实施方案中，所述受试者是人。在一个实施方案中，本文提 供的是治疗真菌感染的方法，包括给予受试者包含治疗有效量的一种或多种抗真菌剂的药 物制剂。
[0009] 本文提供的是减少真菌生长的方法，包括使真菌细胞接触具有以下结构的化合 物：
;和药学上可接受的载体。
[0010] 在某些实施方案中，所述真菌细胞是病原性酵母。在某些实施方案中，所述真菌 细胞是白假丝酵母（、卡式肺孢子虫、酿酒 酵母ee^Kisiae1)、构巢曲霉 乳酸克鲁维酵 母粟酒裂殖酵母/^TffAe1)、拉沙里链霉M {Streptomyces lasaliensi*s) > /X^^^(Streptomyces hygroscopicus)> ^ 丝酵母（(?/? 、杜氏假丝酵母（(?/? 、近平滑假丝酵 母乳酒假丝酵母如办/》、季也蒙假丝酵母guilliennondif)、砰焦緣也舊母{Candida inconspicud)、无笔緣也舊母{Candida 光滑假丝酵母克鲁斯假丝酵母葡萄牙 假丝酵母新型隐球菌ne^/biTffa/Ls)、粗球抱子菌 (tbaiJewi蕭i(is)、荚膜组织胞楽菌 或其组合D
[0011] 本文提供的是在受试者中治疗和预防真菌感染的方法，包括给予所述受试者有效 量的具有以下结构的化合物：
;和药学上可接受的载体。
[0012] 在某些实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，所述受试者是免疫缺陷 的。在某些实施方案中，所述受试者已经接受化疗。在某些实施方案中，所述受试者患有AIDS。在某些实施方案中，所述受试者已经接受移植物。在某些实施方案中，所述受试者具 有中心静脉导管。在某些实施方案中，所述化合物经由注射、局部途径、口服途径、鼻途径、 气溶胶或灌肠途径给予。
[0013] 本文还提供的是具有表面的医疗装置，其中至少部分表面包含涂层，其中所述涂 层包含具有以下结构的化合物：
[0014] 本文还提供的是权利要求14的制备医疗装置的方法，包括以下步骤： (a) 提供具有表面的医疗装置；和 (b) 施用包含具有以下结构的化合物的涂层组合物到至少部分表面：
[0015] 附图描述 图IA-F:在强菌丝诱导条件下SM21的酵母-至-菌丝的抑制特性。已知诱导白假丝 酵母菌丝形成的若干环境条件（例如血清、Lee氏培养基、Spider培养基，温度37°C)用 于测试SM21抑制Y-H转换的能力。（A)显示出白假丝酵母菌丝形成的对照样品，（B)将测 试样品与Y-Hi浓度的SM21孵育，显示酵母形态学（C-E)白假丝酵母临床菌株A15 (C)、 H2⑶和Hll(E)与SM21在Y-Hi浓度孵育24h。分别对于IO4细胞/ml和10 6细胞/ml 白假丝酵母，SM21可在0. 025吨/ml和0. 0. 5吨/ml的较低浓度充当Y-Hi。SM21的化学 结构示于（F)。
[0016] 图2A-C:(A)白假丝酵母SC5314和（B)白假丝酵母ATCC90028 (CLSI质量控制 菌株）和（C)耐药性分离株T-1549用于确定与卡泊芬净和两性霉素B相比，SM21的抗真 菌活性。白假丝酵母SC5314和白假丝酵母ATCC90028对所有3种试剂敏感，但仅SM21对 耐药性分离株有效。
[0017] 图3A-C.检查了SM21在2呢剂量时与其它抗真菌剂卡泊芬净、两性霉素B和氯 己定一起，对三种细菌物种的抗细菌活性。（A)嗜酸乳杆菌知61) (B)变形链球菌和（C)大肠杆菌（fccAericAiacoJi)用于实验。 SM21在对真菌有效的浓度并不抗细菌，证明了其真菌特异性活性类似于其它抗真菌剂。
[0018] 图4A-B.对于24h白假丝酵母生物膜的最小有效抗生物膜浓度。（A)所用化合物 浓度。（B)最小有效抗生物膜浓度的图表。
[0019] 图5.假丝酵母生物膜的XTT还原测定，显示SM21的效果。
[0020] 图6.原代培养的人单核细胞、牙龈成纤维细胞和口腔角质细胞的MTT还原测定， 显示SM21的安全性。
[0021 ] 图7A-B.在假丝酵母-HOK共培养模型中，SM21能有效抑制假丝酵母对上皮细胞 的侵袭。（A)对照样品，显示假丝酵母菌丝和死亡角质细胞。（B)经SM21处理的样品，显 示活的角质细胞。
[0022] 图8.SM21有效挽救了所有小鼠免于系统性假丝酵母病。
[0023] 4. 1 定义 当涉及本文提供的化合物时，以下术语具有以下含义，除非另有说明。
[0024] "药学上可接受的盐"包括本文提供的化合物的任何盐，其保留其生物特性并且是 无毒的或另外对于药物应用并非是不合乎需要的。这样的盐可衍生自本领域熟知的多种有 机和无机反离子。这样的盐包括：（1)与例如以下有机或无机酸形成的酸加成盐：盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇 酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石 酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基）苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月 桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、 4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2]-八-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基 丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、 硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸；或（2)当母体化合物中存在的酸性质子（a) 被金属离子（例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子）、或碱金属或碱土金属的氢氧化物 (例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化妈、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化 钡）、铵置换而形成的盐，或（b)与有机碱（例如脂族、脂环族或芳族有机胺、例如氨、甲胺、 二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、 胆碱、N，N' -二苄基乙烯-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N-甲基 葡糖胺哌嗪、三（羟甲基）_氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等）配位而形成的盐。仅以举例的 方式，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵盐等，并且当化合物含有碱性官能团时，无 毒性有机或无机酸的盐，例如氢卤化物、例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸 盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊 二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸 盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基）苯甲酸盐、苦味酸盐、 肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐（mesylate)、乙磺酸盐、1，2-乙 烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐（besylate)、4_氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺 酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2. 2. 2]-八-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙 酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基 萘酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐等。
[0025] 术语"溶剂合物"包括本文提供的化合物或其盐，其进一步包括通过非共价分子间 力结合的化学计量的或非化学计量的量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。
[0026] 本文使用的术语"受试者"和"患者"在本文中可交换使用。术语"受试者"和"多 个受试者"是指动物，例如哺乳动物，包括非灵长类（例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠）和 灵长类（例如猴例如食蟹猴、黑猩猩和人），和例如人。在一个实施方案中，受试者是对丙肝 感染的现有治疗是不应性的或非反应性的。在另一个实施方案中，受试者是农