作为PERK抑制剂的新颖的N-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-喹唑啉胺和N ...的制作方法
【专利说明】作为PERK抑制剂的新颖的N-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2， 3-b]吡陡-5_基）_4-B奎哩琳胺和N- (2, 3-二氧-1H- 口弓丨 哚-5-基）-4-喹唑啉胺衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及作为PERK(PKR样ER激酶）抑制剂有用的N-(2, 3-二氢-IH-吡咯并
[2, 3-b]吡啶-5-基）-4-喹唑啉胺以及N- (2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基）-4-喹唑啉胺衍生 物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物 组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 大多数分泌性蛋白和膜蛋白是在内质网（ER)中加工的。蛋白质流入ER中通过应 激反应机制（称为未折叠蛋白反应（UPR))与ER的容量相协调。UPR由对未折叠蛋白在ER 的内腔内的积累响应的三个分支组成：IRE1/ERN1、PERK/EIF2AK3和ATF6 (沃尔特（Walter) 等人，科学（Science) 2011，334 (6059) :1081-6)。而ATF6和IREl两者主要通过增加ER分 子伴侣、脂质合成基因和ER相关性降解（ERAD)机器的组分的转录而增加ER的容量，PERK 通过使真核起始因子2a(eIF2a)直接磷酸化而降低从头的蛋白质合成，由此抑制总体蛋 白质起始。UPR起作用以恢复ER内稳态，并且因此在大多数生理ER应激情况下作为一种 细胞存活机制。然而，在严重的并且不可解决的ER应激下，UPR可以通过诱导促凋亡因子 (CH0P(C/EBP同源蛋白；GADD153))而促进细胞凋亡。
[0004] 未折叠蛋白反应的异常活化已经在多种病理学中涉及，如最近由王（Wang)等人 所综述的（细胞生物杂志（J.CellBiol) 2012,197 (7) :857-67)。未折叠蛋白反应的PERK 分支的抑制解除了PERK介导的蛋白质翻译抑制，并且因此在ER应激下使蛋白质合成去阻 抑。这在与UPR的活化相关的疾病中可能是在治疗上有用的，如癌症（特别是分泌性癌症 类型）、糖尿病（例如1型糖尿病）、肥胖症、眼部疾病、中风、心肌梗塞、心血管疾病、动脉硬 化、心律失常、病毒感染性和炎性疾病以及神经退行性疾病（如肌萎缩性侧索硬化症、朊病 毒相关疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病和帕金森氏病）等。UPR介导的细胞死亡在治疗多 发性骨髓瘤中的应用是蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米/Velcade?)的功效：这些恶性浆 细胞由较高的分泌负担（由于免疫球蛋白的固有分泌）表征，并且对蛋白酶体活性的抑制 是极其敏感的，蛋白酶体活性的抑制使得ER覆盖有未折叠蛋白，并且导致chop介导的细胞 死亡（迈斯特（Meister)等人，癌症研究（CaneRes) 2007,67 (4) :1783-92)。
[0005] WO95/15758描述了抑制CSF-IR受体酪氨酸激酶的（杂）芳基喹唑啉的制备； [0006]WO97/03069披露了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环取代的喹唑啉；
[0007] WO2005/070891描述了在治疗癌症和血管形成中有用的一类化合物；
[0008] WO2011/119663是针对作为PERK的抑制剂的取代的吲哚啉衍生物。
[0009] 强烈需要抑制PERK激酶活性的新颖化合物，由此开辟治疗或预防以下各项的新 途径：癌症（特别是分泌性癌症类型）、糖尿病（例如1型糖尿病）、肥胖症、眼部疾病、中 风、心肌梗塞、心血管疾病、动脉硬化、心律失常、病毒感染性和炎性疾病以及神经退行性疾 病（如肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒相关疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病和帕金森氏病） 等。因此本发明的目的是提供此类化合物。
[0010] 本发明涉及一系列有效且具选择性的化学PERK抑制剂。不仅与超过400种无关的 激酶相比而且与密切相关的eIF2a激酶家族成员（GCN2和PKR)相比，这些化合物是具激 酶选择性的。这些化合物在用ER应激源衣霉素孵育的HEK293细胞中在10-20nM(IC5。）下抑 制eIF2a的磷酸化。这些PERK抑制剂在ER应激性上皮癌模型（具有衣霉素的A549细胞） 中在nM浓度下是选择性抗增殖的，但是在不存在ER应激下程度较低，展示了这些分子在细 胞模型中的选择性。此外，在不存在外源ER应激源下，这些PERK抑制剂在多发性骨髓瘤细 胞系和某些B细胞淋巴瘤细胞系（例如弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴 瘤）中在较低nM浓度下选择性地诱导ER应激（例如，如通过诱导促凋亡CHOP基因所证明 的），证实了多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤模型对ER应激的固有选择性。PERK抑制剂的这 种诱导的量级是与得到确认的ER应激源（如衣霉素）可比较的，并且与在恶性B细胞系中 的减少的增殖密切相关。在所进行的测试中，发现ER应激的诱导在对应于约50% -75%的 PERK抑制的剂量下是最大的。
[0011] 发明概沐
[0012] 已经发现本发明的化合物作为PERK抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其 组合物可以用于治疗或预防（特别是治疗）癌症（特别是分泌性癌症类型）、糖尿病（例如 1型糖尿病）、肥胖症、眼部疾病、中风、心肌梗塞、心血管疾病、动脉硬化、心律失常、病毒感 染性和炎性疾病以及神经退行性疾病（如肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒相关疾病、亨廷顿 氏病、阿尔茨海默病和帕金森氏病）等。
[0013] 本发明涉及新颖的具有化学式（I)的化合物
[0014]
[0015] 其互变异构体和立体异构形式，其中
[0016] R1 是-Ar1、-O-Ar1 或-NH-Ar1;
[0017] Ar1是苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、喹唑啉 基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1， 3- 二氛_1-氧代-2H-异吲噪基、1，3- 二氛_1，3- 二氧代_2H-异吲噪基、蔡基、异卩奎琳基、 喹啉基、噌啉基、呋喃基或2, 3-二氢-2-氧代-IH-苯并咪唑基；
[0018] 各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各 项组成=C1 4烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷基氧基、卤素、Ar2以及被一个或多个卤素原子取代 的C1 4烷基；
[0019] Ar2是苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基或吡唑基；各自任选地被1个、2个 或3个C14烷基基团取代；
[0020] R2与R3是相同的并且是氢或氟；
[0021] A是CH或N;
[0022] R4是氢、氯或氟；
[0023] R5是氛、-OR7或-〇-(CH2)mU7;
[0024] R6是氛、-OR8或-〇-(CH2)mU8;
[0025] 其条件是R5和R6中的至少一个不是氢；
[0026] 或者R5和R6-起形成二价基团-0-(CH2)n-0-;
[0027] n是 1、2 或 3;
[0028] m是 1、2、3 或 4;
[0029] R7是被一个NR9aRwa任选取代的C: 4烷基；
[0030] R8是被一个NR9bRwb任选取代的Ci4烷基；
[0031] R9IPRwa各自独立地为氢或C14烷基；或者R9IPRlta连同它们附接于其上的氮一 起形成一个饱和的单环4、5、6或7元杂环，该杂环可进一步包含一个另外的选自0、S、S(= 〇)pSN的杂原子；并且该杂环可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基 取代，该组由卤素和C14烷基组成；
[0032] 各自独立地为氢或C14烷基；或者连同它们附接于其上的氮一 起形成一个饱和的单环4、5、6或7元杂环，该杂环可进一步包含一个另外的选自0、S、S(= 〇)pSN的杂原子；并且该杂环可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基 取代，该组由卤素和C14烷基组成；
[0033] p是 1 或 2 ;
[0034] 及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0035] 本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。
[0036] 发现本发明的化合物可抑制PERK，并且因此可以用于治疗或预防（特别是治疗） 癌症（特别是分泌性癌症类型）、糖尿病（例如1型糖尿病）、肥胖症、眼部疾病、中风、心肌 梗塞、心血管疾病、动脉硬化、心律失常、病毒感染性和炎性疾病以及神经退行性疾病（如 肌萎缩性侧索硬化症、朊病毒相关疾病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病和帕金森氏病）等。
[0037] 鉴于上述的具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的 药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
[0038] 具体而言，具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治 疗或预防（特别是治疗）癌症（特别是分泌性癌症类型）中可以是适合的。
[0039] 本发明还涉及具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物 用于制造用于抑制PERK的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。
[0040] 现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。 除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而 言，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结 合。
[0041] 发明详沐
[0042] 当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据 以下定义而被理解。
[0043] 每当术语"取代"用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明 在使用"取代"的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢（特别是从1至3个氢、优选 1或2个氢、更优选1个氢）被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超 过，并且该取代导致了化学稳定的化合物（即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至一 个有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物）。
[0044] 除非另外指明或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语"卤素"对于 氟、氯、溴、碘是通用的。
[0045] 作为基团或基团的一部分的术语4烷基"是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n 是在1到4范围内的数字。C14烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优 选1至2个碳原子。C14烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。 当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。C14烷基 包括具有1与4个之间的碳原子的所有的线性的或支链的烷基，并且因此包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体（例如正丁基、异丁基以及叔丁基）以及类 似物。
[0046] 作为基团或基团的一部分的术语"C14烷基氧基"是指具有化学式ORb的基团，其中 Rb是Ci4烷基。适合的Ci4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基（也称为甲氧基）、乙基 氧基（也称为乙氧基）、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔 丁基氧基。
[0047] 如在此所用，术语"受试者"是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选 是哺乳动物（例如猫、狗、灵长类动物或人类），更优选是人类。
[0048] 如在此所用，术语"治疗有效量"意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统（动 物或人类）的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他 临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
[0049] 术语"组合物"旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规 定量的规定成分的组合产生的产品。
[0050] 如在此所用，术语"治疗"旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有 过程，但未必指示所有症状都全部消除。
[0051] 这些中间体和化合物的化学名称是根据由国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC) 认同的命名法法则，使用Symyxdraw(版本4. 0)(阿森尼克斯公司（Ac.celrys?，Inc.)) 产生的。
[0052] 在Ar1或Ar2定义中的杂环意在包括这些杂环的所有可能的异构形式。
[0053] 如果未另外规定，那么适当时，由例如术语Ar1或Ar2涵盖的碳环或杂环可以通过 任何环碳或杂原子连接到具有化学式（I)分子的剩余部分。因此，例如，当杂环为咪唑基 时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或当碳环为萘基时，其可为1-萘基、2-萘基 等。
[0054] 如在此所用，术语"本发明的化合物"意在包括具有化学式（I)的化合物及其药学 上可接受的加成盐和溶剂化物。
[0055] 如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的 化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型（例如R，S)的化学式，考虑每 种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
[0056] 每当在Ar1、Ar2或由R9IPR1(]a或者R%和Rwb-起形成的饱和的单环杂环的定义 中的环状系统之一被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替换任何连接到该环状系 统的碳或氮原子上的氢原子。
[0057] 在上下文中，术语"具有化学式（I)的化合物"意在包括其立体异构体及其互变异 构形式。
[0058] 术语"立体异构体"、"立体异构形式"或"立体化学异构形式"在上文或下文中可 互换地使用。
[0059] 本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的 化合物的所有立体异构体。
[0060] 对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1 : 1混合物 是外消旋体或外消旋混合物。
[0061] 非对映体（或非对映异构体）为非对映体的立体异构体，即它们并非为镜像关系。 如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。二价环状（部分地）饱和基 团上的取代基可具有或者顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含一个双取代的环烷基 基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映 异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能 的。
[0062] 所有那些术语的含义，S卩，对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构 体、顺异构体、反异构体及其混合物是本领域普通技术人员已知的。
[0063] 绝对构型根据坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系统来指定。不对称原 子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏 振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它 们旋转平面偏振光的方向而由⑴或㈠指定。
[0064]当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体， 即与少于50%、优选地少于20%、更优选地少于10%、甚至更优选地少于5%、特别是少于 2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式（I)的化合物例如 被规定为（R)时，这意指该化合物基本上不含（S)异构体；当具有化学式（I)的化合物例如 被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式（I)的化合物例如被规 定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
[0065] 一些具有化学式（I)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可 能存在而目旨在被包括在本发明的范围内。
[0066] 由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
[0067] 为了治疗用途，具有化学式（I)的化合物的盐及其溶剂化物是其中的平衡离子是 药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接 受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均 被包括在本发明的范围内。
[0068] 如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有化学式（I)的化合 物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通 过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机 酸，诸如氢卤酸（例如氢氯酸或氢溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，诸如例如 乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（即丁二酸）、马来 酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、 水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式 转化为游离碱形式。
[0069] 还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式（I)的化 合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵 盐、碱金属盐及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱，例如伯、仲及叔脂族及芳 族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、 二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及 异喹啉的盐；节星（benzathine)、N_甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸（诸如例如精 氨酸、赖氨酸等）的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
[0070] 术语溶剂化物包括具有化学式（I)的化合物连同其药学上可接受的加成盐能够 形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
[0071 ] 如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物 形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分 程序相互分离。一种分离具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化 物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式还 可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进 行。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法 合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
[0072] 在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有化学式（I)的化合物提及时，包括这种 元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同 位素富集的形式。具有化学式（I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的 放射性同位素： 3H、nC、lsF、122I、123I、125I、131I、75Br、?Br、77Br以及S2Br。优选地，放射性同位素 选自以下各项的组：3H、nC以及1SF。
[0073] 如说明书及所附权利要求书所用，单数形式"一个/ 一种（a/an) "及"该"也包括 复数对象，除非上下文另外明确说明。例如"一种化合物"意指1种化合物或1种以上的化 合物。
[0074] 在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式（I)的化合物、其互变异构体及 立体异构形式，其中
[0075] R1 是-Ar1、-O-Ar1 或-NH-Ar1;
[0076] Ar1是苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯 并[b]噻吩基、苯并呋喃基、IH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1，3_二 氛_1-氧代-2H-异吲噪基、1，3- 二氛_1，3- 二氧代异吲噪基或2, 3- 二氛_2-氧 代-IH-苯并咪唑基；各自任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基取代，该 组由以下各项组成：C1 4烷基、Ci4烷基幾基、Ci4烷基氧基、卤素、Ar2以及被一个或多个齒 素原子取代的C1 4烷基；
[0077] Ar2是苯基、噻吩基、呋喃基、异噁唑基或吡唑基；各自任选地被1个、2个或3个C1 4 烷基基团取代；
[0078] R2与R3是相同的并且是氢或氟；
[0079] A是CH或N;
[0080] R4是氢、氯或氟；
[0081] R5是氛、-OR7或-〇-(CH2)mU7;
[0082] R6是氢、-OR8或-0-(CH2) ^-O-R8;
[0083] 其条件是R5和R6中的至少一个不是氢；
[0084] 或者R5和R6-起形成二价基团-0-(CH2)「0-;
[0085] n是 1、2 或 3;
[0086] m是 1、2、3 或 4;
[0087] R7是被一个NR9aRwa任选取代的C: 4烷基；
[0088] R8是被一个NR9bRwb任选取代的C: 4烷基；
[0089] R9IPRwa各自独立地为氢或C1 4烷基；或者R9IPRlta连同它们附接于其上的氮一 起形成一个饱和的单环4、5、6或7元杂环，该杂环可进一步包含一个另外的选自0、S、S(= 〇)pSN的杂原子；并且该杂环可任选地被1个、2个或3个各自独立地选自下组的取代基 取代，该组由卤素和C1 4烷基组成；
[0090]