RT下搅拌Ihr。反应 混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过正相 色谱纯化粗产物，得到浅褐色固体状的实施例30A(531mg，91%收率）。LCMS(ESI)餘 463.0/465.0 (M+H)+;1HNMR(400MHz，氯仿-d)S8.95 (br.s.，lH)，7. 36 - 7.22 (m， 4H)，7.21-7.11(m，3H)，6.78(dd，^8.6,2.2Hz，lH)，5.39(d，^8.1Hz，lH)，4.30(d， ^5.3Hz，lH)，3.79(s，3H)，2.86 - 2.64 (m，2H)，2.29-2.11(m，lH)，2.04 - 1.93 (m， 1H)，1.46 (s，9H)〇 [0158]实施例30:
在RT下向实施例30A(20mg，0. 043mmol)在二噁烷（I. 5mL)中的溶液中加入3-甲 基-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-IH-吡唑（13. 47mg，0.065 mmol)、磷酸钾（IM，0? 108mL，0? 108mmol)和氯（2-二环己基勝基-2'，4'，6'-三异 丙基_1，1'-联苯）[2-(2'-氨基_1，1'-联苯）]钯（II)(第2代X-Phos-预催化剂， 1.70mg，2. 158Mmol)。将反应在密封瓶中在85 °C下搅拌lh。将反应在EtOAc与水之间 分配。分离有机相并移除溶剂。向该残留物中加入DCM(ImL)，随后加入TFA(0.5ml)。 在RT下搅拌Ihr后，移除溶剂。通过反相色谱纯化得到实施例30 (16. 2mg，78%收率）。 LCMS(ESI)m/zM.l(M+H) +；1HNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 10.56 (s,lH),8. 35 (br. s.，3H)，7.56 (br.s.，lH)，7.36 - 7.28 (m，3H)，7.28 - 7.24 (m，lH)，7.22 (d，方4.4Hz， 4H)，4.03 (br.s.，lH)，3.76 (s，3H)，2.74 - 2.65 (m，2H)，2.18 (s，3H)，2.16-2.04 (m， 2H);分析型HPLCRT= 1.06min(方法C)，I. 25min(方法D)。
【主权项】
1.根据式（I)的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： 札独立地选自！^、(：1、8^011、^冊儿、被0-3个艮取代的-0(：14烷基和被0-3个1^ 取代的Q4烷基； R2独立地选自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、- (CH2)rNRaRa、- (CH2)rC(=0)NRaRa、_(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa、（CH2)rCN、_(CH2)rNRaC(=0)Rb、_(CH2)rNRaC(=0)0Rb、_(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0)0Rb、-(CH2)rS(0)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(0) pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 个Re取代的Ci4烷基、被 0-3 个Re取代的（CH2)r-C36碳环 基和被0-3个艮取代的_(CH2)1-杂环基； R3独立地选自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、- (CH2)rNRaRa、- (CH2)rC(=0)NRaRa、_(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa、（CH2)rCN、_(CH2)rNRaC(=0)Rb、_(CH2)rNRaC(=0)0Rb、_(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0)0Rb、-(CH2)rS(0)pNRaRa、-(CH2)rNRaS(0) pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 个Re取代的（CH2)r-C36碳环基和被 0-3 个Re取代的-(CH2) 1-杂环基； R4独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN、被0-3个Re取代的0Ci4烷基和被0-3个Re取代的 C!4烷基； R5独立地选自H和被0-3个Re取代的Ci4烷基； &和R7独立地选自H、被 0-4 个Re取代的Ci4烷基、-(CH2)r0Rb、- (CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、_(CH2)rNRaRa、_(CH2)rC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=0) Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2)rNRaC(=0)NRaRa、- (CH2)rC(=0) 0Rb、- (CH2) rS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 个Re取代的（CH2)r-C36碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2)1-杂环基； 或者，&和R7与其二者所连接的碳原子一起形成被0-5个R 代的环烷基；或者，两 个邻近&基团也可形成被0-5个R 代的环烷基； Rs独立地选自碳环基和杂环基，其各自被0-5个R9取代； R9独立地选自F、Cl、Br、C:4烷基、C24烯基、C24炔基、硝基、-(CHRd)rS(0)具、-(CHRd) ,8(0)^^ -(CHR^^SCO)^, -(CHRd)r0Rb, -(CHRd)rCN, - (CHRd)rNRaR^ - (CHRd)rNRaC(=0) Rb、- (CHRd)rNRaC(=0)NRaRa、- (CHRd)rC(=0) 0Rb、- (CHRd)rC(=0)Rb、- (CHRd)r 0C(=0)Rb、- (CHRd) rC(=0)NRaRa、- (CHRd)r-环烷基、-(CHRd)r-杂环基、-(CHRd)r-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中 所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Rjl代； 或者，两个邻近R9基团组合形成包含碳原子和1-3个选自N、0和S(0) p的杂原子的碳 环或杂环，其中碳环和杂环被0-4个&取代； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个R6取代的Ci6烷基、被0-5个R 代的C26 烯基、被0-5个取代的C26炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3 :。碳环基和被0-5个Re 取代的_(CH2)1-杂环基；或艮和1^与其二者所连接的氮原子一起形成被0-5个R代的 杂环； Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯 基、被0-5个&取代的C26炔基、被0-5个Re取代的-(CH2) i。碳环基和被0-5个Re取 代的_(CH2)1-杂环基； R。在每次出现时独立地选自被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯基、 被0-5个艮取代的C26炔基、C36碳环基和杂环基； Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个取代的Ci4烷基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、_(CH2)r_C36环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2)rOQ5烷基、_(CH2)rORf、S(0)pRf、C(=0)NRfRf、 S(0)pNRfRf、和 _(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C36环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被Q4烷基取代的杂环； P在每次出现时独立地选自〇、1和2 ;和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。2.权利要求1的化合物，其具有式（II):或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： 札独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN、NRaRa和被0-3个Re取代的C丨4烷基； R2独立地选自H、_(CH2)r0Rb、（CH2)rS(0)pRc、_(CH2)rC(=0)Rb、_(CH2)rNRaRa、_(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 个Re取代的-(CH2)r-C36碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2)1-杂环基； R3独立地选自H、_(CH2)r0Rb、（CH2)rS(0)pRc、_(CH2)rC(=0)Rb、_(CH2)rNRaRa、_(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 个Re取代的-(CH2)r-C36碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2)1-杂环基； R4独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN和被0-3个Re取代的Ci4烷基； &和R7独立地选自H、被 0-4 个Re取代的Ci4烷基、-(CH2)r0Rb、- (CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、_(CH2)rNRaRa、_(CH2)rC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=0) Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2)rNRaC(=0)NRaRa、- (CH2)rC(=0) 0Rb、- (CH2) rS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 个Re取代的（CH2)r-C36碳环基 和被0-3个&取代的_(CH2)1-杂环基；或&和R7与其二者所连接的碳原子一起形成被0-5 个艮取代的环烷基；和 R9独立地选自F、Cl、Br、Ci4烷基、硝基、-(CHR)rS(〇)具、-(CHRhS^JRJ^、-(CHR)rNRaS(0)pRc、-(CHR)rORb、-(CHR)rCN、-(CHR)rNRaRa、_(CHR)rNRaC(=0)Rb、_(CHR)rNRaC(=0) NRaRa、- (CHR)rC(=0) 0Rb、- (CHR)rC(=0)Rb、- (CHR)rOC(=0)Rb、- (CHR)rC(=0)NRaRa、- (CHR) r-环 烷基、_(CHR)1-杂环基、-(CHRh-芳基和-(CHRh-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、 芳基或杂芳基被0-4个&取代。3. 权利要求2的化合物或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的 盐，其中： R3独立地选自H、-ORb和-S(0)PRC; R4独立地选自H、F、Cl、Br和被0-3个Re取代的Ci4烷基； &和R7独立地选自H、C丨3烷基、_(CH2)r0Rb，_NRaRa、-(CH2)rNRaC(=0)0Rb、被 0-3 个Re取 代的_ (CH2)r-C36碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)1-杂环基； R9独立地选自F、Cl、Br、C丨4烷基、S(0)具、-0Rb、_(CHRd)rC(=0)0Rb、_(CHRd)rC(=0)Rb、- (CHRd)1-环烷基、-(CHR上-杂环基、-(CHR上-芳基和-(CHRd)r-杂芳基，其中所述烷基、 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个&取代； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个R6取代的Ci6烷基、被0-5个R 代的C26 烯基、被0-5个取代的C26炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3 :。碳环基和被0-5个Re 取代的_(CH2)1-杂环基；或艮和1^与其二者所连接的氮原子一起形成被0-5个R代的 杂环； Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯 基、被0-5个&取代的C26炔基、被0-5个RJI代的_(CHi。碳环基和被0-5个RJI 代的_(CH2)1-杂环基； R。在每次出现时独立地选自被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯基、 被0-5个艮取代的C26炔基、C36碳环基和杂环基； Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个取代的Ci4烷基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、_(CH2)r_C36环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2) 5烷基、_(CH2)r0Rf和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C36环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被Q4烷基取代的杂环；和 r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。4. 权利要求3的化合物，其具有式（III):或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： R6独立地选自H、被0-4个Re取代的Ci4烷基和NRaRa; R9独立地选自F、Cl、Br和被0-4个Re取代的C丨4烷基； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个R6取代的Ci6烷基、被0-5个R 代的C26 烯基、被0-5个取代的C26炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3i。碳环基和被0-5个Re 取代的_(CH2)1-杂环基； Rb在每次出现时独立地选自H和被0-5个取代的Ci6烷基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、_(CH2)r_C36环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2) 5烷基、_(CH2)rORf、S(0)pRf、S(0)pNRfRf 和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C36环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被Q4烷基取代的杂环； P在每次出现时独立地选自〇、1和2 ;和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。5.根据式（IV)的化合物：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： 札独立地选自H、F、Cl、Br、0H、CN、NRaRa和被0-3个Re取代的C丨4烷基； R2独立地选自H、_(CH2)r0Rb、（CH2)rS(0)pRc、_(CH2)rC(=0)Rb、_(CH2)rNRaRa、_(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 个Re取代的-(CH2)r-C36碳环基 和被0-3个艮取代的_(CH2)1-杂环基； R3独立地选自H、-ORb和-S(0)PRC; R4独立地选自H、F、Cl、Br和被0-3个Re取代的Ci4烷基； R6独立地选自H和Ci4烷基；或者，两个邻近R6基团也可形成被0-5个R代的环烷 基，其中n为2; 札。独立地选自NRnR12和被0-5个R9取代的苯基； R9独立地选自FJUBhCi4烷基、_(CHR)rS(0)pRc、-(CHR丄3(0)；^儿、-(CHR丄NRaS(0)Jc、- (CHRd)r0Rb、- (CHRd)rCN、- (CHRd)rNRaRa、- (CHRd)rNRaC(=0)Rb、- (CHRd)rC(=0) 0Rb、- (CHRd) 基、-(CHRd) ^芳基和-(CHRd) ^杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4 个艮取代； L和R12与其二者所连接的氮原子一起形成被0-5个R 代的杂环； Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个R6取代的Ci6烷基、被0-5个R 代的C26 烯基、被0-5个取代的C26炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3 :。碳环基和被0-5个Re 取代的_(CH2)1-杂环基；或艮和1^与其二者所连接的氮原子一起形成被0-5个R代的 杂环； Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯 基、被0-5个&取代的C26炔基、被0-5个RJI代的_(CHi。碳环基和被0-5个RJI 代的-(CH2)1-杂环基； R。在每次出现时独立地选自被0-5个取代的Ci6烷基、被0-5个取代的C26烯基、 被0-5个艮取代的C26炔基、C36碳环基和杂环基； Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个取代的Ci4烷基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、_(CH2)r_C36环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2) 5烷基、_(CH2)rORf、S(0)pRf、S(0)pNRfRf 和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C36环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被Q4烷基取代的杂环； P在每次出现时独立地选自〇、1和2 ;和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。6. 权利要求5的化合物，其具有式（V):其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： 私为-ORb; R9独立地选自F、Cl、Br、被0-4个R6取代的C:4烷基； Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的Ci6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)rC3i。碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)1-杂环基； 艮在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、_(CH2)r_C36环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2) 5烷基、_(CH2)r0Rf、S(0)pRf、S(0)pNRfRf 和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出现时独立地选自H、Ci5烷基、C36环烷基和苯基，或Rf和Rf与其二者所连 接的氮原子一起形成任选被Q4烷基取代的杂环； P在每次出现时独立地选自〇、1和2 ;和r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。7. 根据式（VI)的化合物：或其对映异构体、非对映异构体、立体异构体、药学上可接受的盐，其中： &为H或两个邻近R6基团形成环烷基； R7独立地选自順2或011; R8独立地选自8. -种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1-7中任一项的化合物和药学上 可接受的载体或稀释剂。9. 根据权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗。10. 根据权利要求1-7中任一项的化合物用于预防和/或治疗与异常Rho激酶活性相 关的病症的用途。11. 权利要求10的用途，其中所述病症选自心血管病症、平滑肌相关病症、纤维变性疾 病、炎性疾病、神经性病症、肿瘤学病症和自身免疫性病症。12. 权利要求11的用途，其中所述心血管病症选自心绞痛、动脉粥样硬化、中风、脑血 管疾病、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、狭窄、血管痉挛、高血压和肺高 血压。13. 权利要求11的用途，其中所述平滑肌相关病症选自青光眼、勃起功能障碍和支气 管哮喘。14. 权利要求11的用途，其中所述自身免疫性病症选自类风湿性关节炎、系统性红斑 狼疮、多发性硬化、肠易激综合征和系统性硬化。15. -种抑制Rho激酶活性的方法，其包括（a)提供靶细胞和包含如权利要求1-7中任 一项所述的化合物的组合物；和（b)使所述靶细胞在一定条件下暴露于所述组合物，从而 使得所述组合物结合至所述靶细胞以抑制所述靶细胞内的Rho激酶活性。
【专利摘要】本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物为选择性ROCK抑制剂。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫、纤维变性和/或炎性病症的方法。
【IPC分类】C07D403/12, A61P11/00, C07D409/12, C07D487/04, C07D231/12, A61K31/4155, A61P29/00, A61P9/00, C07D401/12, A61K31/415
【公开号】CN105102448
【申请号】CN201480010887
【发明人】胡子伦, 陈丽芬
【申请人】百时美施贵宝公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年2月28日
【公告号】EP2961746A1, WO2014134391A1