式-0R的基团，其中R是如本文定义的杂环基。
[0121] "杂环基烷氧基"指式-0R-R'的基团，其中R是如本文定义的亚烷基且R'是如本 文定义的杂环基。
[0122] "羟基烷氧基"指式-0R的基团，其中R是如本文定义的羟基烷基。
[0123] "羟基烷基氨基"指式-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基且R'是羟基烷基，如本文 定义。
[0124] "羟基烷基氨基烷基"指式-R-NR'-R〃的基团，其中R是亚烷基，R'是氢或烷基，且 R"是羟基烷基，如本文定义。
[0125] "羟基羰基烷基"或"羧基烷基"指式-R_(C0)-0H的基团，其中R是如本文定义的 亚烷基。
[0126] "羟基羰基烷氧基"指式-0_R-C(0)-0H的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。
[0127] "羟基烷基羰基"指式-C(0)-R-R'的部分，其中R是如本文定义的亚烷基和R'是 羟基。
[0128] "N'_羟基乙脒基"指式
的基团。
[0129] "N'_羟基-N-烷基-乙脒基"指式
的基团，其中R是如本文定义的烷基。
[0130] "羟基烷基氧基羰基烷基"或"羟基烷氧基羰基烷基"指式-R-C(0) -0-R-0H的基团， 其中R各自是亚烷基且可以相同或不同。
[0131] "羟基烷基"指如本文定义的烷基，其被一个或多个、例如一个、两个或三个羟基取 代，前提是同一碳原子携带不超过一个羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙 基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1_(羟基甲基）-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟 基丁基、2, 3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2, 3-二羟基丁基、3, 4-二羟基丁基和 2-(羟基甲基）-3-羟基丙基。
[0132] "羟基环烷基"指如本文定义的环烷基，其中环烷基中的一个、两个或三个氢原子 已经被羟基取代基替换。代表性的示例包括但不限于2_、3_或4-羟基环己基等。
[0133] "2-硝基-1-N-烷基氨基-乙烯基"指式
i勺基团，其中R是如本文定义 的烷基。
[0134] "氧代基"指式=0的基团（即具有双键的氧）。因此，例如，1-氧代-乙基是乙酰 基。
[0135] "烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧基烷基"可以互换使用，其指被羟基取代至少一次 且被烷氧基取代至少一次的如本文定义的烷基。"烷氧基羟基烷基"和"羟基烷氧基烷基" 因此包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。
[0136] "脲"或"脲基"指式-NR'-C(0)-NR"R"'的基团，其中R'、R"和R"'各自独立 地是氢或烷基。
[0137] "氨甲酸酯基"指式-0_C(0)-NR'R"的基团，其中R'和R"各自独立地是氢或烷基。
[0138] "羧基"指式-0-C(0) -0H的基团。
[0139] "磺酰胺"指通式
Y的基团，其中氮原子上显示的氢可以被如本文定义 的各种基团取代（参见例如对式I中的基团R3和Rf的描述）。
[0140] "氨基磺酸基"指通式
的基团，其中氮原子上显示的氢可以被如本文 定义的各种基团取代（参见例如对式I中的基团R3的描述）。
[0141] "磺酰氨基"指式-S02-NR'R〃的基团，其中R'、R"和R"'各自独立地是氢或烷基。
[0142] 当与"芳基"、"苯基"、"杂芳基"、"环烷基"或"杂环基"基团联合使用时，"任选取 代"指所述基团可以是未被取代的（即所有开放价被氢原子占据）或被文中相关的具体基 团取代。
[0143] "离去基团"指具有在合成有机化学中与之有关的常规含义的基团，即在取代反 应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃磺酰氧基或亚芳 基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧 基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
[0144] "调节剂"指与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于如本文定义的激动剂、 拮抗剂等。
[0145] "任选"或"任选地"意味着随后所述的事件或情况可以、但不是一定发生，该描述 包括其中所述事件或情况发生的情形和不发生的情形。
[0146] "疾病"和"疾病状态"指任意疾病、病症、症状、紊乱或适应征。
[0147] "惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"指在就其所描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括 例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙 酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二W恶:烷、吡啶等。除非有相反指 定，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
[0148] "可药用"指其可用于制备药用组合物，其通常是安全无毒的并且既非生物学、也 非其它方面是不期望的，包括兽医以及人类药用可接受的。
[0149] 化合物的"可药用盐"指如本文定义那样是可药用的并且具备母体化合物的预期 药理活性的盐。
[0150] 应当理解的是，当涉及可药用盐时，包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成 形式（溶剂合物）或晶体形式（多晶型物）。
[0151] "保护基"或"保护基团"指具有合成化学中与其常规相关的含义的基团，其选择性 阻断多官能团化合物的一个反应部位从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择 性地进行化学反应。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性的氮 和/或氧原子。例如，术语"氨基保护基团"和"氮保护基"在文中可以互换使用，指在合成 过程中旨在保护氮原子不发生不希望的反应的那些有机基团。示例性氮保护基包括但不限 于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基（Bn)、苄氧基羰基（苄氧羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、 对硝基节氧基幾基、叔丁氧基幾基（BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且 能经受住随后的反应的基团。
[0152] "溶剂合物"指包含化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具 有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂合物的倾向。如果所述溶剂是水，则 所形成的溶剂合物是水合物，当所述溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇化物。水合物是由 一分子或多分子水与一分子所述物质的组合形成的，其中所述水保留其H20的分子状态，该 类组合能形成一种或多种水合物。
[0153] "关节炎"指引起身体关节损伤和与此类关节损伤有关的疼痛的疾病或病症。关 节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银肩病性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性 关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎和其它关节炎性病症。
[0154] "呼吸病症"指但不限于慢性阻塞性肺疾病（C0PD)、哮喘、支气管痉挛等。
[0155] "胃肠道病症"（"GI病症"）指但不限于肠易激惹综合征（IBS)、炎性肠病（IBD)、 胆绞痛和其它胆病症、肾绞痛、腹泻型IBS(diarrhea-dominantIBS)、与GI膨胀相关的疼 痛等。
[0156] "疼痛"包括但不限于炎性疼痛；外科疼痛；内脏疼痛；牙齿疼痛；经前期疼痛；中 枢性疼痛；由灼伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺 血性损害；间质性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生物或细菌感染；创伤后损害；或与肠易激惹综 合征有关的疼痛。
[0157] "对象"指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任意成员，包括但不 限于人类；非人类灵长类动物如黑猩猩和其它猿以及猴；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和 猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳 动物的实例包括但不限于鸟等。术语"对象"不表示特定的年龄或性别。
[0158] "治疗有效量"指施与对象以治疗疾病状态时足以实现对所述疾病状态的治疗的 化合物的量。"治疗有效量"将视化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、对象的 年龄与相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素而不同。
[0159] 术语"如上文定义的那些"和"本文定义的那些"当涉及变量时作为参考引入该变 量的广义定义以及特定定义，如果有的话。
[0160] 疾病状态的"治疗"尤其包括抑制所述疾病状态，即阻止所述疾病状态或其临床症 状的发展；和/或缓解所述疾病状态，即使得所述疾病状态或其临床症状暂时性或永久性 消退。
[0161] 当涉及化学反应时，术语"处理"、"接触"和"反应"意指在适当条件下加入或混合 两种或更多种试剂以产生所指的和/或所期望的产物。应当理解，产生所指的和/或所期 望的产物的反应不一定必须直接产生于最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能 产生一种或多种中间体，其最终导致形成所指的和/或所期望的产物。
[0162] 命名法和结构
[0163] 通常，本申请中所用的命名法和化学名是基于CambridgeSoft?的 ChembioOffice?的。本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价表示存在氢原 子，另有指示除外。当含氮杂芳基环显示出在氮原子上具有开放价且变量如Ra、Rb或IT显示 在所述杂芳基环上时，所述变量可以与所述开放价氮键合或结合。当结构中存在手性中心、 但是对于该手性中心没有显示具体的立体化学时，该结构囊括与该手性中心相关的两种对 映异构体。当本文所示的结构可能存在多个互变异构形式时，所述结构包括所有此类互变 异构体。本文结构中描述的原子旨在包括该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本 文描述的氢原子意欲包括氘和氚，碳原子意欲包括C13和C14同位素。本发明的化合物的一 个或多个碳原子可以被硅原子替换，本发明的化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原 子替换也被考虑在内。
[0164] 本发_的化合物
[0165] 本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
[0166]
[0167] 其中：
[0168] m是0或 1;
[0169] n是0或 1;
[0170] p 是 0 至 3 ;
[0171] q是 1 或2;
[0172] r是 1 至3;
[0173] A是：价键；-CH2_;-C(0)_ ;-NRa_;-C(0)NRa_ (CH2) t- (CH2)t-NRaC(0)_ ;-S-; 或-S02-;
[0174] t 是 0 至 4 ;
[0175] X\X2、X3和X4之一是N且其它是CRb;或X\X2、X3和X4中的两个是N且其它是CRb; 或X1、X2、X3和X4中的三个是N且其它是CRb;或Xi、X2、X3和X4各自是CRb;
[0176] Y 是：_0_ ;_S_ ;S02_ ;_CRcRd_ ;或 _NRe_ ;
[0177] Z 是：CH;或N;
[0178] G 是：-NRf-;或;
[0179] R'R'R1^R2b各自独立地是：氢；或Ci6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取 代一次或多次；
[0180] R3是：氛；Ci6烷基；C3 6环烷基；C3 6环烷基_Ci6烷基；Ci6烷氧基_Ci6烷基；或轻 基-Ci6烷基，其中Ci6烷基和C3 6环烷基部分可以被卤素取代一次或多次；
[0181] R4各自独立地是：Ci6烷基；卤素；Ci6烷氧基；或氛基；其中Ci6烷基部分可以是 未取代的或被卤素取代一次或多次；
[0182] R5是：氢；卤素；或Ci6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0183] R6是：氛；卤素；駿基；Ci6烷基-幾基；Ci6烷氧基_幾基；氧代基；羟基；氣基幾 基；N-Q6烷基-氨基羰基；N，N-二-Ci6烷基-氨基羰基；或Ci6烷基，其可以是未取代的 或者被卤素取代一次或多次；或氧代基；
[0184] 或者R5和R6连同它们所连接的原子一起可以形成四、五、六或七元环；
[0185] Ra是：氢；或Ci6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0186] Rb各自独立地是：氛；Ci6烷基；卤素；Ci6烷氧基；或氛基；其中Ci6烷基部分可以 是未取代的或被卤素取代一次或多次；
[0187] IT是：氢；卤素；或Ci6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；
[0188] 1^是：氛；Ci6烷基；C3 6环烷基；C3 6环烯基；C3 6环烷基_Ci6烷基；卤素；Ci6烧 基-羰基；C3 6环烷基-羰基；C3 6环烷基-Ci6烷基-羰基；氰基-Ci6烷基-羰基；羟基-C: 6 烷基-羰基；Q6烷氧基-Ci6烷基-羰基；羧基；N-氰基-氨基羰基；N-氰基-N-Ci6烷基-氨 基羰基；N-Q6烷基-乙脒基；N，N' -二-Ci6烷基-乙脒基；N' -氰基-N-Ci6烷基-乙脒 基；N' -羟基-乙脒基；N' 6烷氧基-乙脒基；N' -羟基-N-Ci6烷基-乙脒基；N'-Ci6烷 氧基-N-Q6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-Ci6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；Ci6烷基-横酰 基；C3 6环烷基-横酰基；C3 6环烷基-Ci6烷基-横酰基；Ci6烷基-横酰基-Ci6烷基；氨基 羰基；N-羟基-氨基羰基；N-Q6烷氧基-氨基羰基；N-Ci6烷基-氨基羰基；N-羟基-N-C: 6 烷基-氨基羰基；N-Q6烷氧基-N-Ci6烷基-氨基羰基；N，N-二-Ci6烷基-氨基羰基；氨 基横酰基；N-Q6烷基-氨基横酰基；N,N-二_Ci6烷基-氨基横酰基；氛基；Ci6烷氧基；C: 6 烷基-横酰基氨基；N-Q6烷基-横酰基氨基幾基；N_(Ci6烷基-横酰基）_N_Ci6烷基-氨 基羰基；N-(Q6烷基-磺酰基）-氨基-Ci6烷基；氨基；N_Ci6烷基-氨基；N,N-二-Ci6烧 基-氨基；卤代-Ci6烷基；杂环基；杂芳基；或羟基；其中ci6烷基部分可以是未取代的或 被卤素取代一次或多次；和其中杂环基、杂芳基、c3 6环烷基、C3 6环烯基和C3 6环烷基-ci6 烷基部分可以是未取代的或者被Rg取代一次或多次；
[0189] 或者RlPRd连同它们所连接的原子一起可以形成四、五、六或七元环，其可以任选 地包括一个或两个选自的杂原子-〇_、-NRa-或-S-，并且其可以任选地被Rg取代一次或多 次；
[0190] R*3是：氛；Ci6烷基；C3 6环烷基；C3 6环烯基；C3 6环烷基_Ci6烷基；Ci6烷基-幾 基；c3 6环烷基-羰基；C3 6环烷基-ci6烷基-羰基；氰基-ci6烷基-羰基；羟基-ci6烷 基-羰基；Q6烷氧基-ci6烷基-羰基；N-氰基-氨基羰基；N-氰基-N-Ci6烷基-氨基羰 基；N-Q6烷基-乙脒基；N，N' -二-Ci6烷基-乙脒基；N' -氰基-N-Ci6烷基-乙脒基； N' -羟基-乙脒基；N' 6烷氧基-乙脒基；N' -羟基-N-Ci6烷基-乙脒基；N'-Ci6烷氧 基-N-Q6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-Ci6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；Ci6烷基-横酰基；c3 6环烷基-磺酰基；C3 6环烷基-ci6烷基-磺酰基；ci6烷基-磺酰基-ci6烷基；氨基羰 基；N-羟基-氨基羰基；N-Q6烷氧基-氨基羰基；N-Ci6烷基-氨基羰基；N-羟基-N-Ci6 烷基-氨基羰基；N-Q6烷氧基-N-Ci6烷基-氨基羰基；N，N-二-Ci6烷基-氨基羰基；氨基 横酰基；N-Q6烷基-氨基横酰基；N,N-二_Ci6烷基-氨基横酰基；氛基；Ci6烷基-横酰基 氨基；Q6烷基-横酰基氨基_Ci6烷基；N_(Ci6烷基-横酰基）氨基幾基；N_(Ci6烷基-横 酰基）-N-Ci6烷基-氨基幾基；N_(Ci6烷基-横酰基）-氨基_Ci6烷基；卤代_Ci6烷基；杂 环基；或杂芳基；其中Q6烷基部分可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；和其中杂环 基、杂芳基、C3 6环烷基、C3 6环烯基和C3 6环烷基-ci6烷基部分可以是未取代的或者被Rg 取代一次或多次；
[0191] 或者R6连同R5和R6之一连同它们所连接的原子一起可以形成四、五、六或七元环， 其可以任选地包括一个或两个选自-〇_、-NRa-或-S-的另外的杂原子，并且其可以任选地 被Rg取代一次或多次；
[0192] 或者IT和…之一连同R5和R6之一连同它们所连接的原子一起可以形成四、五、六 或七元环，其可以任选地包括选自-〇-、-NRa-或-S-的另外的杂原子，并且其可以任选地被 Rg取代一次或多次；
[0193] Rf是：氛；Ci6烷基；C3 6环烷基；C3 6环烷基_Ci6烷基；Ci6烷氧基_Ci6烷基；或轻 基-Ci6烷基，其中Ci6烷基和C3 6环烷基部分可以被卤素取代一次或多次；
[0194] 或者Rf和R3连同它们所连接的原子一起可以形成五、六或七元环，其可以任选地 被Rh取代一次或多次；
[0195] 1^是：Ci6烷基；卤素；氧代基；羟基；乙酰基；或Ci6烷氧基；其中Ci6烷基部分可 以是未取代的或者被卤素取代一次或多次；且
[0196] 0是：Ci6烷基；卤素；氧代基；羟基；乙醜基；或Ci6烷氧基；其中Ci6烷基部分可 以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
[0197] 或者Rh中的两个连同它们所连接的原子一起可以形成四、五、六或七元环，其可以 任选地包括选自-0-、-NRa-或-s-的另外的杂原子，并且其可以任选地被Rg取代一次或多 次。
[0198] 在式I的一些实施方案中，当A是杂原子时，则X是-CH-。
[0199] 在式I的一些实施方案中，m是0。
[0200] 在式I的一些实施方案中，m是1。
[0201 ] 在式I的一些实施方案中，n是0。
[0202] 在式I的一些实施方案中，n是1。
[0203] 在式I的一些实施方案中，p是0至2。
[0204] 在式I的一些实施方案中，p是0或1。
[0205] 在式I的一些实施方案中，p是0。
[0206] 在式I的一些实施方案中，p是1。
[0207] 在式I的一些实施方案中，p是2。
[0208] 在式I的一些实施方案中，p是3。
[0209] 在式I的一些实施方案中，q是1。
[0210] 在式I的一些实施方案中，q是2。
[0211] 在式I的一些实施方案中，r是1。
[0212] 在式I的一些实施方案中，r是2。
[0213] 在式I的一些实施方案中，r是3。
[0214] 在式I的一些实施方案中，t是0至3。
[0215] 在式I的一些实施方案中，t是0。
[0216] 在式I的一些实施方案中，t是1。
[0217] 在式I的一些实施方案中，t是2。
[0218] 在式I的一些实施方案中，t是3。
[0219]在式I的一些实施方案中，A是：价键；-CH2- ;_C(0)-;_NRa_ ;_S_ ;或-S02-〇
[0220] 在式I的一些实施方案中，A是：价键；-NRa- ;或-S-。
[0221] 在式I的一些实施方案中，A是：价键；-NRa-;或-0-。
[0222] 在式I的一些实施方案中，A是价键。
[0223] 在式I的一些实施方案中，A是-CH2_。
[0224] 在式I的一些实施方案中，A是-C(0)-。
[0225] 在式I的一些实施方案中，A是-NRa-。
[0226]在式I的一些实施方案中，A是-0-。
[0227] 在式I的一些实施方案中，A是-S-。
[0228] 在式I的一些实施方案中，A是-S02_。
[0229] 在式I的一些实施方案中，A是：-C(0)NRa-(CH2)-〇
[0230] 在式I的一些实施方案中，A是：-(CH2)t-NRaC(0)-。
[0231] 在式I的一些实施方案中，X\X2、X3和X4中的一个或两个是N且其它是CRb。
[0232] 在式I的一些实施方案中，X\X2、X3和X4中的三个是CRb且其它是N。
[0233] 在式I的一些实施方案中，X\X2、X3和X4是CRb。
[0234] 在式I的一些实施方案中，X1是N且X2、X3和X4是CRb。
[0235] 在式I的一些实施方案中，X2是N且X\X3和X4是CRb。
[0236] 在式I的一些实施方案中，X1和X4是N且X2和X3是CRb。
[0237] 在式I的一些实施方案中，X2和X3是N且X1和X4是CRb。
[0238] 在式I的一些实施方案中，X1和X2是N且X3和X4是CRb。
[0239]在式I的一些实施方案中，Y是-0_、-CRV-或-NRe-。
[0240] 在式I的一些实施方案中，Y是_CReRd-或-NRe_。
[0241] 在式I的一些实施方案中，Y是-0-。
[0242] 在式I的一些实施方案中，Y是-S-。
[0243] 在式I的一些实施方案中，Y是-S02_。
[0244] 在式I的一些实施方案中，Y是-CReRd_。
[0245] 在式I的一些实施方案中，Y是-NRe_。
[0246] 在式I的一些实施方案中，Z是CH。
[0247] 在式I的一些实施方案中，Z是N。
[0248] 在式I的一些实施方案中，G是-NRf_。
[0249] 在式I的一些实施方案中，G是-0-。
[0250] 在式I的一些实施方案中，R1各自独立地是：C16烷基；卤素；C16烷氧基；氰基；卤 代-Ci6烷基；或卤代-ci6烷氧基。
[0251] 在式I的一些实施方案中，Rla是氢。
[0252] 在式I的一些实施方案中，俨是C丨6烷基。
[0253] 在式I的一些实施方案中，R2a是氢。
[0254] 在式I的一些实施方案中，俨是C丨6烷基。
[0255] 在式I的一些实施方案中，Rlb是氢。
[0256] 在式I的一些实施方案中，俨是C丨6烷基。
[0257] 在式I的一些实施方案中，R2b是氢。
[0258] 在式I的一些实施方案中，俨是C丨6烷基。
[0259] 在式I的一些实施方案中，R3是氢。
[0260] 在式I的一些实施方案中，R3是Ci6烷基。
[0261] 在式I的一些实施方案中，R3是卤代-Ci6烷基。
[0262] 在式I的一些实施方案中，R3是C3 6环烷基。
[0263] 在式I的一些实施方案中，R3是C3 6环烷基-Ci6烷基。
[0264] 在式I的一些实施方案中，R3是Ci6烷氧基-Ci6烷基。
[0265] 在式I的一些实施方案中，R3是羟基-Ci6烷基。
[0266] 在式I