/kg、约 0· 5mg/kg、约lmg/kg、约 2mg/kg、约 5mg/kg、约 10mg/kg、约 15mg/kg、约 20mg/kg、约 30mg/ kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80、mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约170mg/ kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg、约220mg/kg、约240mg/kg、约250mg/kg、约 500mg/kg、约750mg/kg或约1，OOOmg/kg(按对象的体重计）本发明的抗原特异性疗法的剂 量，并且可根据各种因素修改。这些具体的mg/kg量可以改变，例如、约0. 01%至约20%或 更多，这取决于应用和期望的治疗结果。其他因素包括对象的类型、年龄、体重、性别、膳食 和对象的医学条件以及疾病的严重程度。因此，实际采用的给药方案可非常不同并且所以 偏离上面阐释的给药方案。
[0093] 用于任何上述方法的抗原特异性疗法可以以一个或多个剂量施用（例如，初始剂 量任选地随后一个或多个随后剂量）。本领域技术人员认识到与维持方案相比，对于初始治 疗剂量一般更大和/或施用频率更大。在某些实施方式中，施用两个或更多个、三个或更多 个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更 多个、十个或更多个或十一个个或更多个随后的抗体剂量。上述的剂量指mg(抗原特异性 疗法）/kg(待治疗个体的体重）。
[0094] 用于任何上述方法的抗原特异性疗法可作为固定剂量施用，不依赖于剂量每个对 象体重比。
[0095] 在一些实施方式中，以一个或多个固体剂量施用抗原特异性疗法：约lOOOrng或更 少、500mg或更少、或250mg或更少、100mg或更少、90mg或更少、80mg或更少、70mg或更少、 60mg或更少、50mg或更少、40mg或更少、30mg或更少、20mg或更少，或10mg或更少的抗原特 异性疗法。在一些实施方式中，以至少0. 5mg、至少lmg的抗原特异性疗法，或至少10mg的 抗原特异性疗法，施用一个或多个剂量的抗原特异性疗法。在一些实施方式中，以一个或多 个剂量的lmg至100mg的抗原特异性疗法，施用其抗原特异性疗法。
[0096] 在某些实施方式中，固定剂量抗原特异性疗法是约lmg至约10mg、约lmg至约 25mg、约10mg至约25mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约25mg至约50mg、约25mg 至约100mg、约50mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约150mg、约100mg至约 200mg、约150mg至约200mg、约150mg至约250mg、约200mg至约250mg、约200mg至约300mg、 约250mg至约300mg、约250mg至约500mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约 400mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约750mg、约700mg至约800mg、或约 750mg至约lOOOrng。在一些实施方式中，其抗原特异性疗法的固定剂量小于100mg。
[0097] 在各种实施方式中，本发明的剂量单位包含，例如，约lng至约2000mg、约0. 00lmg 至约750mg、约0· Olmg至约500mg、约0· lmg至约300mg或约lmg至约100mg的本发明的抗原 特异性疗法。说明性地，这样的单位剂量形式可包含约〇.〇〇lmg、或约0.0 lmg、或约0. lmg、 或约lmg、或约2mg、或约5mg、或约10mg、或约15mg、或约20mg、或约30mg、或约40mg、或约 50mg、或约60mg、或约70mg、或约80mg，或约90mg、或约100mg、或约110mg、或约120mg、或 约130mg、或约140mg、或约150mg、或约160mg、或约170mg、或约180mg、或约190mg、或约 200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约750mg、或约1，OOOrng的本发明的抗原特异 性疗法。
[0098] 说明性地，剂量单位每个包含约0·lmg、约lmg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、 约40mg、约80mg、约100mg、约250mg、约500mg、或约lOOOrng的本发明的抗原特异性疗法。可 选择剂量单位形式，以调整期望的用于实现具体每日剂量的施用频率。在一个实施方式中， 以足够至约0. 1至约15mg、约0. 5至约10mg，和或约1至约5mg的活性试剂，例如Ig-GAD2， Ig-GAD1等将本发明的组合物施用至对象。
[0099] 在任何上述方法的一些实施方式中，施用抗原特异性疗法一次，以治疗或预防 T1D。在任何上述方法的一些实施方式中，施用初始剂量的抗原特异性疗法随后施用一个或 多个随后剂量。可用于本公开方法的给药方案（例如，第一剂量和一个或多个随后剂量之 间的间隔）的例子包括约每周一次至约每12个月一次的间隔、约每两周一次至约每6个月 一次的间隔、约每个月一次至约每6个月一次的间隔、约每个月一次至约每3个月一次的间 隔，或约每3个月一次至约每6个月一次的时间间隔。在一些实施方式中，每月、每两个月、 每三个月、每四个月、每五个月、每六个月或T1D复发时施用。
[0100] 本公开也提供了用于任何上述方法的给药方案，其中对于施用抗原特异性疗法给 药方案包括大于一个给药间隔。在一些实施方式中，给药方案对于施用抗原特异性疗法包 括至少两个（例如，两个、三个、四个、五个、六个）不同的给药间隔。在一些实施方式中，给 药方案对于施用抗原特异性疗法包括两个不同的给药间隔。在一些实施方式中，对于施用 抗原特异性疗法，给药方案包括两个不同的给药间隔，其中第一给药间隔包括施用一个或 多个剂量的其抗原特异性疗法和第二给药间隔包括施用一个或多个剂量的其抗原特异性 疗法，和其中第一给药间隔时间上比第二给药间隔更短。例如，第一给药间隔可以是数天或 周，和第二给药间隔可以是数月。在一些实施方式中，第一给药间隔是约5天至约28天、约 7天至约21天、约12天至约16天，或约14天。在一些实施方式中，第二给药间隔是约1个 月至约3个月、约1个月至约2个月，或约1月。
[0101] 在任何上述方法的一些实施方式中，剂量可升高或下降，以维持血液或组织，比 如，但不限于胰腺中的恒定剂量。在相关的实施方式中，剂量升高或下降约2%、5%、8%、 10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、和 95%，以便维持期望水平的抗 原特异性疗法。
[0102] 在任何上述方法的一些实施方式中，抗原特异性疗法施用至对象，使得剂量之间 的间隔是足够维持所述抗原特异性疗法在对象中的血浆浓度为至少约〇. 1μg/ml、至少约 0. 3μg/ml、至少约1μg/mL或至少约2μg/mL水平的时间。在一些实施方式中，这些血衆 浓度值指为用根据本文公开的抗原特异性疗法治疗的个体获得的值。
[0103] 在任何上述方法的一些实施方式中，施用初始剂量的抗原特异性疗法，随后施用 一个或多个随后剂量，和其中所述一个或多个随后剂量的量与初始剂量大约相同或更小。
[0104] 在任何上述方法的一些实施方式中，施用初始剂量的抗原特异性疗法，随后施用 一个或多个随后剂量，和其中至少一个随后剂量的大于初始剂量。
[0105] 在任何上述方法的一些实施方式中，施用抗原特异性疗法，其中施用初始剂量的 抗原特异性疗法，随后施用一个或多个随后剂量，和其中在用所述初始剂量和一个或多个 随后剂量的治疗期间的施用之间，所述抗原特异性疗法在人中的血浆浓度允许下降低于约 0· 1μg/mL，约 0· 07μg/mL，约 0· 05μg/mL，约 0· 03μg/mL或约 0· 01μg/mL水平的时间大 于约1周和小于约6月。在一些实施方式中，血浆浓度值指为用根据本文公开的抗原特异 性疗法治疗的个体获得的值。
[0106] 对于引起疗效必要的抗原特异性疗法的量可通过实验基于下述而确定：例如基 于抗原特异性疗法在血液血清中的吸收速度、原特异性疗法的生物利用度和内化程度和Ig-嵌合体肽的呈递。但是，应理解用于具体对象的本发明的抗原特异性疗法的具体剂量水 平取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性、对象的年龄、体重、一般健康、性别和膳 食（包括，例如，对象是否禁食或进食状态）、施用的时间、排泄速度、药物组合、糖尿病的严 重程度和施用的形式。治疗剂量一般可滴定至优化的安全性和效力。典型地，来自体外和 /或体内测试的剂量-效应关系初始可提供对对象施用的适当剂量的有用指导。动物模型 中的研究一般可用于和治疗根据本发明的糖尿病不是或疾病的有效的剂量指导。根据治疗 方案，应当认识到待施用的剂量取决于数个因素，包括施用的具体抗原特异性疗法、施用的 路径、具体的对象的病况等。一般而言，人们期望施用大量的抗原特异性疗法一段时间，其 引起期望的疗效，例如，使血糖水平降低至可接受的水平，或改善或消除症状，和由本领域 技术人员选择为适当测量的其他指示。这些参数的测定是本领域熟知的。
[0107] 在一些实施方式中，包括抗原特异性疗法的组合物可根据已知的方法施用至对 象，比如静脉内给药，例如，作为药丸或通过持续注入一段时间，通过肌内、腹膜内、脑脊髓 内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、□服、局部或吸入路径。静脉内、腹膜内或皮下施用细胞是 优选的，静脉内或腹膜内路径是尤其优选的。
[0108] 在一个实施方式中，本发明的抗原特异性疗法配置为可注射的制剂并且包括，例 如，适于静脉内递送的活性成分的水溶液或悬液。当制备用于注射，尤其用于静脉内递送的 抗原特异性疗法时，可存在连续相，其包括张力调节剂的水溶液，缓冲至pH小于约7,或小 于约6,例如约2至约7,约3至约6或约3至约5。张力调节剂可包括，例如，氯化钠、葡萄 糖、甘露醇、海藻糖、甘油，或使得制剂的渗透压与血液等渗的其他药物制剂。可选地，当更 大量的张度修饰剂用于制剂时，其可被稀释然后与药学上可接受的稀释剂一起注射，以使 得混合物与血液等渗。
[0109] 在另一实施方式中，通过静脉内（IV)注入或动脉内施用在期望的时间内施用本 发明的抗原特异性疗法（例如，弹丸注射，5min、15min、30min、lhr、2hr、3hr、6hr、24hr、 48hr、72hr或96小时注入）。在本发明的一个实施方式中，施用的时间段大于约3小时。 [0110] 在本发明的另一实施方式中，本发明的抗原特异性疗法为固体剂型，例如片剂 (包括但不限于可吞咽的片剂、咀嚼片剂、悬浮片剂等）、胶囊、囊片、锭剂、锭片、粉末、颗粒 剂等。通过混合治疗剂与药学赋形剂，以形成包含治疗剂和赋形剂的均质混合物的固体预 制剂组合物来说明性地制备固体组合物。当提及这些预制剂化合物为均质的时，意思是试 剂基本上均匀遍及组合物分布，从而组合物可容易等同细分为有效的单位剂量形式，比如 片剂、丸剂和胶囊。该固体预制剂然后细分为本文所述类型的单位剂量形式。
[0111] 压缩片剂是通过压缩包含抗原特异性疗法和赋形剂的制剂制备的固体剂型，所述 赋形剂选择为有助于加工和改善产品的特性。术语"压缩片剂"一般指用于口服吞咽的未 包衣的素片剂，其通过单个压缩或通过预压缩开孔随后最终压缩制备。
[0112] 本发明的固体剂型可以是包衣的或以其他方式化合，以提供给予改善的处理或储 存特征优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组分，后者为前者上的包膜形 式。
[0113] 本发明的抗原特异性疗法可进一步包括一个或多个药学上可接受的赋形剂。适当 的赋形剂是制药学上任何那些常用的赋形剂并且应基于和药物制剂的相容性以及期望的 剂型的释放曲线特性选择。任何适当的赋形剂可存在于本发明的组合物的量为约1%至约80%、约2%至约70%、约3%至约60%、约4%至约50%或约5%至约40%，按重量计。
[0114] 示意性药学赋形剂类型包括粘合剂、崩裂剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定 剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂、制片剂、助流剂等。
[0115] 在一个实施方式中，本发明的组合物包括防腐剂。示意性防腐剂包括苯扎氯铵，对 羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯酚、苯甲酸钠或m)TA。
[0116] 示意性粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸和其盐、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟基乙基 纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、聚乙二醇、树胶、多糖酸、膨润土、羟丙基甲基纤维素、明 胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、聚甲基丙烯 酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉、乙基纤维素、黄蓍胶、糊精、微 晶纤维素、蔗糖或葡萄糖等。
[0117] 示意性崩裂剂（也称为崩解剂）包括淀粉、预糊化玉米淀粉、预糊化淀粉、纤维素、 交联羧甲基纤维素、羟甲基淀粉钠、交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、 钙、藻酸钠复合物、粘土、藻酸盐、树胶或羟甲基淀粉钠，和用于固体制剂的任何崩解剂。
[0118] 示意性填充剂包括乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素 粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、木糖醇、拉克替醇、甘露醇、 山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0119] 示意性表面活性剂包括月桂基硫酸钠，单油酸脱水山梨糖醇酯，聚氧乙烯单油酸 脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、Pluronic?系（BASF)等。
[0120] 示意性增溶剂包括柠檬酸、琥珀酸、反式丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、戊二 酸碳酸氢钠和碳酸钠等。
[0121 ] 也可使用示意性稳定剂比如抗氧化剂、缓冲液或酸等。
[0122] 示意性润滑剂包括硬脂酸镁、氢氧化钙、滑石、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油、硬 脂酸、山嵛酸甘油酯（glycerylbehapate)、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸钠、硬脂酸、滑石、 蜡、Stearowet、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇、油酸钠或月桂基硫 酸纳等。
[0123] 示意性湿润剂包括油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、山梨糖醇酐一 月桂酸、三乙醇油酸胺、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸、 油酸钠或月桂基硫酸钠等。
[0124] 示意性稀释剂包括乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、 基于蔗糖的稀释剂、糖果的糖、硫酸二氢钙一水化物、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物、葡 萄糖结合剂、肌醇、水解谷类固体、直链淀粉、粉末纤维素、碳酸钙、甘氨酸或膨润土等。
[0125] 示意性抗粘附剂或助流剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠，和硬脂 酸镁、硬脂酸钙，或硬脂酸钠等。
[0126] 示意性药学上兼容的载体包括阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸 钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬 脂酰基乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯或预糊化淀粉等。
[0127] 另外，药物制剂讨论在，例如，Hoover，JohnE.，Remington'sPharmaceutical Sciences，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvanial975 中。药物制剂的另一讨论可 见Liberman，H.A.andLachman，L.，Eds.，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker，NewYork,N.Y. , 1980〇
[0128] 在制备本发明的组合物时，个体组分可与药学上可接受的赋形剂混合，被赋形剂 稀释或包裹在胶囊、小袋、纸或其他容器中。
[0129]当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的媒 介、载体或介质。因此，组合物可为下述形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、锭 剂、悬浮、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶（作为固体或在液体介质