一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]布美他尼是一种强效利尿药，临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水月中，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸是合成布美他尼的中间体中的一种。《布美他尼的合成》(华西药学杂志1994,9(1):7-9)公开了4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，从记载的内容来看，所得收率为45%，但是本发明人发现，该文献记载的方法可重复性差，多次重复所制备的产物收率很低。
【发明内容】
[0003]为了克服现有技术的缺陷，本申请提供一种可重复性好、收率高的制备4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的方法。
[0004]本发明提供一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，包括苯酚和
4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应。
[0005]优选地，上述的处理是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液降温至O?30°C，更优选O?20°C，加入盐，减压抽滤后所得滤液加入苯酚再次反应。
[0006]优选地，上述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应的反应温度为80?100°C，更优选为85?95°C，反应时间为I?4h，更优选为I?3h。
[0007]优选地，上述制备方法中减压抽滤所得的滤饼经处理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸；更优选地，所述的处理包括:(I)向滤饼中加入有机溶剂，减压抽滤；
(2)向步骤(I)所得滤饼中加入水，减压抽滤；(3)向步骤(2)所得滤液中加入酸，减压抽滤，所得滤饼用水洗涤。
[0008]优选地，上述苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反应中所述溶剂选自水，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。
[0009]优选地，上述将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理中所述盐选自氯化钠、氯化钾中的至少一种。
[0010]优选地，上述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。
[0011]优选地，上述制备方法中，苯酚的投料总次数为2?4次，更优选为3次。
[0012]优选地，上述制备方法中，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与加入苯酚总量的配比为I: I?2.0(w/w)，优选为1:1?1.5(w/w);优选地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与首次加入的苯酚的质量比为1:0.6-1.0(w/w)；优选为1:0.7-0.8(w/w)。
[0013]优选地，上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤:将苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氢钠，升温至90?95 °C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠，减压抽滤；向滤液中加入苯酚，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠，减压抽滤;再次向滤液中加入苯酚，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠，减压抽滤；向滤饼中加入二氯甲烷打浆，减压抽滤，向滤饼中加入水，升温至90?95 °C，加入适量活性炭，减压抽滤，滤液降温至60?65°C，滴加浓盐酸，通冷却水降温至< 70°C，降温至30?35°C，减压抽滤，纯化水洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75?80°C干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。
[0014]本发明通过将苯酚分批投料，并且将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的方法，所制备的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸具有收率大幅度高，工艺稳定，可重复性好，易于操作的优点。
[0015]
【具体实施方式】
[0016]以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的【具体实施方式】仅用于示例性地说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0017]下述实施例和对比例中的4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸为根据现有方法由对氯苯甲酸经氯磺化、氨解制得。
[0018]实施例1
制备方法:
向IL烧瓶中加入I SOg纯化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90?950C反应2h，，降温至O?10°C,加入氯化钠12.6g，保温搅拌I h，减压抽滤，向滤液中加入苯酚12.6g，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠12.6g，保温搅拌lh，减压抽滤，向滤液中加入苯酚
9.9g，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10 °C，加入氯化钠12.6g，保温搅拌Ih，减压抽滤；合并滤饼，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90?95 °C保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保温搅拌1min，减压抽滤，滤液搅拌降温至60?65°C，缓慢滴加浓盐酸8.lg，通冷却水降温，控温< 70°C，降温至30?35 °C搅拌I Omin。减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75?80 °C鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.2g，收率39.1%。
[0019]将上述实验重复I次，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸21.Sg，收率为40.2%.实施例2 制备方法:
向IL烧瓶中加入I SOg纯化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90?950C反应2h，，降温至O?10°C,加入氯化钠12.6g，保温搅拌Ih，减压抽滤，向滤液中加入苯酚14.0g，升温至90?95 °C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠12.6g，保温搅拌lh，减压抽滤，向滤液中加入苯酚
11.0g，升温至90?95 °C反应2h，降温至O?10 °C，加入氯化钠12.6g，保温搅拌Ih，减压抽滤；合并滤饼，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90?95 °C保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95 °C保温搅拌1min，减压抽滤，滤液搅拌降温至60?65°C，缓慢滴加浓盐酸8.lg，通冷却水降温，控温< 70°C，降温至30?35 °C搅拌I Omin。减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75?80 °C鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝