基苯甲酸21.5g，收率39.7%。
[0020]
对比例I
采用《布美他尼的合成》(华西药学杂志1994，9(1):7-9)记载的方法，如下:
向IL烧瓶中加入193g纯化水、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入27g碳酸氢钠，使固体溶解，倾入三口瓶内，升温至80°C。32.1g苯酸溶于13.6g氢氧化钠的130g纯化水溶液中，于Ih内将酚钠溶液滴入，滴入时内温维持80?85 0C ο然后将反应液温度控制在内温85 ± 2°C，搅拌反应16hο冷却反应液至O?5°C，4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的钠盐析出。抽滤，用2*16ml冰冷的饱和食盐水洗涤，将钠盐溶于320ml热水，加
0.64g活性炭煮沸1min。热滤。加尖酸酸化至pHl?2。冷后减压抽滤，2*12.8ml水洗，烘干，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸11.5g，收率21.2%。
[0021 ]将上述实验重复2次:分别得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸7.7g和9.0g,收率分别为14.2%和16.6% ο
[0022]由实施例1、2和对比例I结果可知，《布美他尼的合成》记载的方法可重复性差且收率较低，本发明方法具有非常好的重复性且产物收率很高。
[0023]
对比例2
向IL烧瓶中加入I SOg纯化水、31.5g苯酚、45g 4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸，开启搅拌，慢慢加入55.4g碳酸氢钠，大量气体出，加毕，升温至90?95 °C反应2h，补加苯酚12.68，90?95°(:再反应211，补加苯酚9.98，90?95°C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠12.6g，保温搅拌Ih，减压抽滤，180g二氯甲烷打浆滤饼30min，减压抽滤，抽干，滤饼转入500ml烧瓶中，加入纯化水270g，升温至90?95°C保温使溶清，溶清后加入0.5g活性炭，90?95°C保温搅拌lOmin，减压抽滤，滤液搅拌降温至60?65°C，缓慢滴加浓盐酸8.1g，通冷却水降温，控温<70°C，降温至30?35°C搅拌lOmin，减压抽滤，纯化水45g洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75?80°C鼓风干燥至恒重，得到4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸15.0g，收率27.7%。
[0024]由实施例1、2和对比例2结果对比可知，本发明通过将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的特定的分批加入的投料方式，大幅度提高了产物的收率，具有显著的效果。
[0025]综上可知，本发明通过将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应的特定的分批加入的投料方式，所制备的4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸收率大幅度高，工艺稳定，可重复性好。
[0026]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的处理是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液降温至O?30°C，优选O?20°C，加入盐，减压抽滤后所得滤液加入苯酚再次反应。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应的反应温度为80?100°C，优选为85?95°C，反应时间为I?4h，优选为I?3h04.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，其中减压抽滤所得的滤饼经处理后制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸;优选地，所述的处理包括:(I)向滤饼中加入有机溶剂，减压抽滤；(2)向步骤(I)所得滤饼中加入水，减压抽滤；(3)向步骤(2)所得滤液中加入酸，减压抽滤，所得滤饼用水洗涤。5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸反应中所述溶剂为纯化水，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的至少一种。6.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理中所述盐选自氯化钠、氯化钾中的至少一种。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸中的至少一种。8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，苯酚的投料总次数为2?4次，优选为3次。9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与加入苯酸总量的配比为:I: I?2.0(w/w)，优选为1:1?1.5(w/w);优选地，4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸与首次加入的苯酚的质量比为1: 0.6?1.0(w/w);优选为1:0.7?0.8(w/w)ο10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤:将苯酚、4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸加入水中，加入碳酸氢钠，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10 °C，加入氯化钠，减压抽滤；向滤液中加入苯酚，升温至90?95 °C反应2h，降温至O?10°C，加入氯化钠，减压抽滤;再次向滤液中加入苯酚，升温至90?95°C反应2h，降温至O?10 °C，加入氯化钠，减压抽滤；向滤饼中加入二氯甲烷打浆，减压抽滤，向滤饼中加入水，升温至90?95 °C，加入适量活性炭，减压抽滤，滤液降温至60?65°C，滴加浓盐酸，通冷却水降温至< 70°C，降温至30?35°C，减压抽滤，纯化水洗涤滤饼，减压抽滤，滤饼75?80°C干燥，制得4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸。
【专利摘要】一种4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的制备方法，所述方法包括苯酚和4-氯-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸在溶剂中和碱存在下反应生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的步骤，其特征在于所述的苯酚是分批投料，并且是将生成4-苯氧基-5-氨基磺酰基-3-硝基苯甲酸的反应液经处理后加入苯酚再次反应，所制备的产物可重复性好，收率大幅度提高，工艺稳定，易于操作。
【IPC分类】C07C303/40, C07C311/29
【公开号】CN105566175
【申请号】CN201610088616
【发明人】吴庆波, 李强
【申请人】南京卓泰医药科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月17日