度的结果；
[0079] E-G显示可溶性和不溶性API -40和A01 -42的阿尔茨海默氏症小鼠在全脑内的水平 用ELISA法测定；
[0080]图4苯酚茶酸素降低过度的谷氨酸释放引起的神经毒反应实验。
[0081 ] A显示了从海马齿状回神经元的记录;B苯酚茶酸素灌流(0-0.01-0.03-0. liiM) 产生剂量依赖性地和显著降低mEPSC振幅;E频率;F总电荷转移；
[0082] C-D大鼠神经元活动；
[0083]图5苯酚茶酸素治疗修复阿尔茨海默症小鼠受损的伽马氨基丁酸神经传导系统障 碍实验。
[0084] A显示了全细胞记录(电压钳在-70毫伏）；B显示出四组重叠的mIPSCs比较：
[0085] 对照鼠，痴呆，痴呆+DHM和痴呆+PDT0P;C综述mIPSCs的动力学变化比较；
[0086]图6苯酚茶酸素的治疗恢复Gephyrin水平实验。
[0087] A阿尔茨海默氏症小鼠gephyrin水平与对照相比;B gephyrin被恢复到对照水平； [0088]图7苯酚茶酸素的药物动力学及通多血脑屏障测定实验。
[0089] A第1天TOT0P给药剂量测定;B第14天给药剂量测定；
[0090]图8志愿者使用后结果。
[0091]图9美国阿尔兹海默症协会网站上颁布的智力测验标准（中文译本）。
【具体实施方式】 [0092] 实施例1
[0093] 合成的五毫摩尔（5mmol，1.6g)二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解 的溶液放置入冰槽。用5.5毫摩尔的哌啶(0.47克/升），在-10°C的氩气存在下滴定入二氢杨 梅素甲醇液，放置20分钟使其反应完全。然后，在低压下（抽真空，以减少空气压力约20%) 浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得苯酚茶酸素(~2g)。
[0094] 实施例2
[0095]将500克二氢杨梅素加入到6.25升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽。用 103.8克/升的哌啶，在-10°C的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应 完全。然后，在低压下（抽真空，以减少空气压力约20%)浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍 即可获得苯酚茶酸素(约625克）。
[0096] 实施例3
[0097]将5000克二氢杨梅素加入到62.5升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽。 用1038克/升的哌啶，在-10°C的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反 应完全。然后，在低压下（抽真空，以减少空气压力约20%)浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三 遍即可获得苯酚茶酸素(约6250克）。
[0098] 实施例4
[0099]志愿者(26人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例1所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0100] 治疗一次有效量为0.1毫克/公斤体重(受试者）。
[0101] 实施例5
[0102] 志愿者(260人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例2所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0103] 治疗一次有效量为5毫克/公斤体重(受试者）。
[0104] 实施例6
[0105]志愿者(260人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例2所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0106] 治疗一次有效量为10毫克/公斤体重。
[0107] 实施例7
[0108]志愿者(260人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例2所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0109] 用于治疗的一次有效量为0.5毫克/公斤体重(受试者）。
[0110] 实施例8
[0111] 志愿者(26人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例3所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0112] 用于治疗的一次有效量为500毫克/公斤体重。
[0113] 实施例9
[0114]志愿者(26人)均为医院诊断有各种疾患引起的智力认知能力损伤或诊断有阿尔 兹海默症的患者，服用其他药物未见明显改善者。首先，这些患者进行了由美国阿尔兹海默 症协会网站上颁布的智力测验（图9)进行了服用前测试(服药时间0)记录的是平均得分。每 半个月重复测试一次。满分为30分。受试者年龄从60至90岁，每天一次口服实施例3所制备 的苯酚茶酸素，服用两个月后智力认知能力明显改善。停药也未见症状反弹。并且没有性别 差异。
[0115]用于治疗的一次有效量为1000毫克/公斤体重。
【主权项】
1. 一种苯酚茶酸素，其特征在于:其结构式为：2. -种权利要求1所述的苯酚茶酸素的制备方法，其特征在于： 将五毫摩尔二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽，将 5.5毫摩尔的哌啶，在-10°C的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应 完全，然后在抽真空，以减少空气压力20%下浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得 苯酚茶酸素。3. -种权利要求1所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症 及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。4. 根据权利要求3所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症 及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物，用于治疗的一次有效量为0.1-1000毫克/ 公斤体重，每天早晚或早中晚饭后给药。5. 根据权利要求3所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症 及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物，用于治疗的一次有效量为0.5-500毫克/ 公斤体重，每天早晚或早中晚饭后给药。6. 根据权利要求3所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症 及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物，用于治疗的一次有效量为0.5-10毫克/公 斤体重，每天早晚或早中晚饭后给药。7. 根据权利要求3所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症 及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物，用于治疗的一次有效量为0.5-5毫克/公 斤体重，每天早晚或早中晚饭后给药。
【专利摘要】本发明涉及一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用；将五毫摩尔二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽，将5.5毫摩尔的哌啶，在?10℃的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应完全，然后在抽真空，以减少空气压力20％下浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得苯酚茶酸素；可用于阿尔茨海默氏症痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物；苯酚茶酸素是有效的预防和治疗阿尔茨海默氏痴呆症的有潜力的化合物；能够有效改善焦虑症，认知障碍，睡眠障碍，由于各种原因引起或出现的认知，学习/记忆能力的其他形式的功能减退症状；其结构式如下：
【IPC分类】C07D295/023, C07D311/32, C07D295/027, A61P25/28, A61P25/20, A61P25/22
【公开号】CN105712966
【申请号】CN201610045855
【发明人】梁京
【申请人】梁京
【公开日】2016年6月29日
【申请日】2016年1月22日