吡嗪并[2,1?c][1,2,4]三嗪化合物的晶体(1)的制作方法
【专利摘要】提供了磷酸二氢4?(((6S,9S)?1?(苄基氨基甲酰基)?2,9?二甲基?4,7?二氧代?8?(喹啉?8?基甲基)八氢?1H?吡嗪并[2,1?c][1,2,4]三嗪?6?基)甲基)苯基酯的水合物的晶体，其在粉末X?射线衍射中显示在15.9°的衍射角(2θ±0.2°)的衍射峰。
【专利说明】
口比瞎并[2,1-c][1，2,4]H瞎化合物的晶体(1)
技术领域
[0001] 本发明设及憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧 代-8-(哇嘟-8-基甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-C] [ 1，2，4]S嗦-6-基）甲基)苯基醋（下文称 为化合物1)的晶体。
【背景技术】
[0002] 专利文献1中描述的化合物1是通过抑制Wnt信号转导途径中的CREB结合蛋白 (CBP)而抑审化CP4/0-连环蛋白转录途径的化合物，并且可用于治疗各种癌症（例如，肺癌、 乳腺癌、胃癌、膜腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋己瘤、 血液癌）、与血管成形术相关的再狭窄、血管生成异常、多囊肾、结节性硬化症、阿尔茨海默 氏病、神经退行性疾病（例如，青光眼、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病）和纤维化 (例如，特发性肺纤维化)。
[000引[文献列表] 专利文献 专利文献 1:W0 2009/148192。
【发明内容】
[0004] 本发明待解决的问题 一般而言，可用作药物产品的化合物的晶体的特性对药物的生物利用度、药物物质的 纯度、制剂的配制等施加显著影响。
[0005] 因此，本发明的问题是提供预期被用作药物产品的药物物质的化合物1的晶体。
[0006] 解决问题的方式 本发明人已经进行了深入研究W试图解决上述问题，发现了化合物1的晶体，并且完成 了本发明。
[0007] 旨P，本发明提供了 W下[1] - [14]。
[000引[1]憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8- (哇嘟-8-基甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋或其水合物的 晶体。
[0009] [2]憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8- (哇嘟-8-基甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-C] [ 1，2，4]S嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶 体。
[0010] [3] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°的衍射角（2目±0.2°)的衍射 峰。
[0011] [3A] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°和18.0°的衍射角（20 ± 0.2°)的衍射峰。
[001 ^ [3B] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°、18.0°和23.2°的衍射角（2 0± 0.2°)的衍射峰。
[0013] [3C] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在3.2°、15.9°、18.0°、23.2°和 24.8°的衍射角(2目±0.2°)的衍射峰。
[0014] [3D] [2]的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在3.2°、8.2°、11.0°、14.3°、15.9°、 18.0°、19.3°、23.2°、24.8° 和28.5° 的衍射角（2目 ±0.2°)的衍射峰。
[0015] [4]憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8- (哇嘟-8-基甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-C] [ 1，2，4]S嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶 体，其在1化固态NMR谱中显示在15.8、56.4、127.8、157.4和168.6的化学位移(ppm)的峰。
[0016] [5]憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8- (哇嘟-8-基甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋或其水合物的 晶体的产生方法，其包括从选自醇溶剂、水和运些的组合的溶剂结晶的步骤。
[0017] [6]药物组合物，其包含[1] - [3D]中任一项的晶体作为活性成分。
[0018] [7]抗肿瘤剂，其包含[1] - [3D]中任一项的晶体作为活性成分。
[0019] [8] [7]的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌、膜腺癌、肝癌、子宫癌、 卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋己瘤或血液癌。
[0020] [9]预防或治疗肿瘤的方法，其包括将药理学有效量的[1] - [3D]中任一项的晶 体施用于患者。
[0021] [10] [9]的方法，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌、膜腺癌、肝癌、子宫癌、卵巢 癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋己瘤或血液癌。
[0022] [11] [1] - [3D]中任一项的晶体，其用于预防或治疗肿瘤。
[0023] [12]山]的晶体，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌、膜腺癌、肝癌、子宫癌、卵 巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋己瘤或血液癌。
[0024] [13] [1] - [3D]中任一项的晶体在生产抗肿瘤剂中的用途。
[0025] [14][山的晶体的用途，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌、膜腺癌、肝癌、子宫 癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋己瘤或血液癌。
[0026] 发明效果 本发明提供的化合物1的晶体具有作为药物产品的药物物质的良好特性。
[0027] 附图简述 图1显示实施例1中获得的晶体A的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角(20)， 且垂直轴显示峰强度。
[0028] 图2显示实施例2中获得的晶体B的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角 (20)，且垂直轴显示峰强度。
[0029] 图3显示实施例3中获得的晶体C的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角 (20)，且垂直轴显示峰强度。
[0030] 图4显示实施例4中获得的晶体D的粉末X-射线衍射图案，其中水平轴显示衍射角 (20)，且垂直轴显示峰强度。
[0031] 图5显示比较例1中获得的化合物1的非晶形形式的粉末X-射线衍射图案，其中水 平轴显示衍射角（20 )，且垂直轴显示峰强度。
[0032] 图6是显示实施例1中获得的晶体A的吸湿性的图，其中水平轴显示相对湿度(畑）， 且垂直轴显示质量的变化（％)。
[0033] 图7是显示实施例1中获得的晶体A的热稳定性的图。
[0034] 图8显示实施例1中获得的晶体A的1化固态NMR谱。
[0035] 实施方案的描述 本说明书中的优选晶体包括 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶体，其在粉末 X-射线衍射中显示在15.9°的衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶体，其在粉末 X-射线衍射中显示在15.9°和18.0°的衍射角（20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶体，其在粉末 X-射线衍射中显示在15.9°、18.0°和23.2°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶体，其在粉末 X-射线衍射中显示在3.2°、15.9°、18.0°、23.2°和24.8°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(：][1，2,4]^嗦-6-基）甲基)苯基醋的水合物的晶体，其在粉末 X-射线衍射中显示在3.2°、8.2°、11.0°、14.3°、15.9°、18.0°、19.3°、23.2°、24.8° 和28.5。 的衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其显示 在10.3°的衍射角(2目± 0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其在粉 末X-射线衍射中显示在10.3°和10.8°的衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其在粉 末X-射线衍射中显示在10.3°、10.8°和22.9°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其在粉 末X-射线衍射中显示在10.3°、10.8°、14.4°和22.9°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其在粉 末X-射线衍射中显示在10.3°、10.8°、14.4°、22.9°和23.3°的衍射角（2目± 0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-讯1，2,4];嗦-6-基）甲基)苯基醋的甲醇化物的晶体，其在粉 末 X-射线衍射中显示在 7.9°、10.3°、10.8°、13.1°、14.4°、20.9°、22.9°、23.3°、24.7° 和 26.5°的衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基）八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4]^嗦-6-基）甲基）苯基醋的酸酢的晶体，其显示在 8.3°的衍射角(2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，l-c][l，2,4]ミ嗦-6-基）甲基)苯基醋的酸酢的晶体，其在粉末X- 射线衍射中显示在8.3°和18.6°的衍射角(2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，l-c][l，2,4]ミ嗦-6-基）甲基)苯基醋的酸酢的晶体，其在粉末X- 射线衍射中显示在8.3°、13.0°和18.6°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，l-c][l，2,4]ミ嗦-6-基）甲基)苯基醋的酸酢的晶体，其在粉末X- 射线衍射中显示在8.3°、13.0°、15.8°和18.6°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，l-c][l，2,4]ミ嗦-6-基）甲基)苯基醋的酸酢的晶体，其在粉末X- 射线衍射中显示在8.3°、12.7°、13.0°、15.8°和18.6°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，l-c][l，2,4]ミ嗦-6-基）甲基)苯基醋的酸酢的晶体，其在粉末X- 射线衍射中显示在8.3°、12.7°、13.0°、15.3°、15.8°、17.1°、18.6°、19.6°、23.8°和24.9°的 衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其显示在18.4°的衍射角(20 ±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其在粉末X-射线衍射中显不在15.9°和18.4°的衍射角（2目+ 0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°、18.4°和25.5°的衍射角（2目±0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°、18.4°、20.9°和25.5°的衍射角（2目±0.2°)的衍 射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°、18.4°、20.9°、24.8°和25.5°的衍射角（2目± 0.2°)的衍射峰； 憐酸二氨4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酯基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(哇嘟-8-基 甲基)八氨-1H-化嗦并[2，1-(3][1，2,4];嗦-6-基）甲基）苯基醋的二甲基亚讽溶剂化物的 晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在 15.9°、17.2°、18.4°、20.9°、21.9°、24.2°、24.6°、 24.8°、25.5°和28.5°的衍射角(2目± 0.2°)的衍射峰，等。
[0036] 一般而言，粉末X-射线衍射中的衍射角(20)产生±0.2°范围内的误差。因此，上述 衍射角的值需要被理解为包括约±0.2°的范围内的数值。因此，不仅在粉末X-射线衍射中 显示在完全相同的衍射角的峰的晶体，而且显示在差异仅约±0.2°的衍射角的峰的晶体， 也涵盖于本发明中。
[0037] 因此，在本说明书中，例如，"显示在15.9°的衍射角（20±〇.2°)的衍射峰"意味着 其"显示在15.7° - 16.1°的衍射角(20)的衍射峰"，运同样适用于其它衍射角。 陶]化合物1或其溶剂化物的晶体的产生方法 可W通过将化合物1或其盐通过加热溶解于溶剂中并通过在揽拌下冷却而使其结晶来 产生化合物1或其溶剂化物的晶体。所述溶剂化物的实例包括水合物、甲醇化物、二甲基亚 讽溶剂化物等。化合物1的溶剂化物优选为水合物。
[0039] 化合物1或其溶剂化物的晶体的实例包括下述晶体A - D。获得的化合物1或其溶 剂化物的晶体根据结晶条件诸如溶剂的种类等而变化。本领域普通技术人员可W通过参考 下述晶体产生方法来适当地产生期望的晶体。
[0040] 待用于结晶的化合物1或其盐可W具有任何形式，并且可W是水合物或酸酢，可W 是非晶形的或晶体(包括由多种多晶体构成的晶体），并且可W是运些的混合物。
[0041] 用于结晶的溶剂包括，例如，醇溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇等；乙腊;二甲 基亚讽(DMS0);酷胺溶剂诸如N，N-二甲基甲酯胺(DMF)等;醋溶剂诸如乙酸甲醋、乙酸乙醋、 乙酸异丙醋等;饱和控溶剂诸如己烧、庚烧等;酬溶剂诸如丙酬、甲基乙基酬等;酸溶剂诸如 叔下基甲酸、四氨巧喃(THF)等;二氯甲烧和水。可W单独使用运些溶剂，或者可W使用其两 种或更多种的混合物。
[0042] 可W适当地选择待使用的溶剂的量，其中能够通过加热溶解化合物1或其盐的量 或使得能够揽拌通过将溶剂添加至化合物1或其盐而获得的混悬液的量是下限，并且没有 晶体产率的显著减少的量是上限。
[0043] 通过上述方法获得的晶体具有单晶形式。该晶体形式是稳定的，不容易转变为其 它晶体形式或非晶形形式，具有良好的特性，并且也适合于配制。
[0044] 在结晶中，可W添加或可W不添加晶种(所需化合物1等的晶体）。尽管添加晶种的 溫度没有特别限制，但其优选为〇°C - 60°C。
[0045] 作为通过加热溶解化合物1或其盐的溫度，可W根据溶剂适当地选择溶解化合物1 的溫度。优选的是从用于结晶的溶剂开始回流的溫度至50°C的溫度范围，更优选的是55°C -65°C。
[0046] 由于当冷却迅速时结晶期间的冷却可W得到具有不同形式（多晶形）的晶体。因 此，考虑到晶体的质量和对粒径的影响等，期望地在适当调整冷却速率之后进行冷却。W5 °C- 40°C A冷却是优选的，并且W5°C-25°C A的速率冷却是更优选的。
[0047] 尽管可W根据所需目标诸如晶体的产率、质量等来适当地选择最终结晶溫度，但 其优选为-25°C- 30°C。
[0048] 可W通过经由一般过滤操作分离通过结晶获得的晶体、必要时用溶剂洗涂过滤的 晶体并将其干燥而获得目标晶体。作为待用于洗涂晶体的溶剂，可W使用与用于结晶的溶 剂类似的溶剂。待用于洗涂的溶剂的实例包括丙酬、甲基乙基酬、乙酸乙醋和叔下基甲酸。
[0049] 可W通过置于空气或适当时氮气流中或通过加热而干燥通过过滤操作分离的晶 体。
[0050] 可W适当时作为使残余溶剂变得少于给定量所必需的时间且根据生产量、干燥 机、干燥溫度等选择干燥时间。可W在通风下或在减压下进行干燥。可W根据生产量、干燥 机、干燥溫度等适当地选择减压水平。也可W必要时在干燥之后将获得的晶体置于空气中。
[0051] 也可W通过，在上述化合物1的产生方法中，依次在合成化合物1之后进行化合物1 或其溶剂化物的晶体的产生方法，来产生上述晶体。
[0052] 首先，解释化合物1的非晶形形式。可W通过根据专利文献1中描述的方法合成来 产生化合物1。当将晶体B在烘箱中在5(TC加热过夜时，其变成非晶形形式。
[0化3] 现在下面解释晶体A - D。
[0054] 晶体A是化合物1的水合物的晶体，并且具有164 °C的烙点。晶体A可W通过再悬浮 于水、乙酸乙醋、乙酸甲醋、二氯甲烧或含有50质量％水的水溶液中或者从其中结晶来产 生。运样的晶体是更优选的实施方案。
[0055] 晶体B是化合物1的甲醇化物的晶体，并且具有136°C的烙点。晶体B可W通过再悬 浮于含有甲醇的溶剂或甲醇中或者从其中结晶来产生。
[0056] 晶体C是化合物1的酸酢的晶体，并且具有172°C的烙点。晶体C可W通过再悬浮于 溶剂诸如丙酬、乙腊、异丙醇、四氨巧喃等中或者从其中结晶来产生。
[0057] 晶体D是化合物1的二甲基亚讽溶剂化物的晶体。晶体D可W通过再悬浮于DMS0中 或者从其中结晶来产生。
[0058] 可W根据常规方法配制化合物1或其溶剂化物的晶体。制剂的剂型的实例包括口 服制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂等）、注射剂（用于静脉内施用、肌肉内施用、皮 下施用、腹膜内施用等)和外用制剂(经皮吸收制剂(软膏、粘附制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、栓 剂等）。
[0059] 当产生口服固体制剂(片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等）时，必要时将添加剂诸如赋 形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等添加至化合物1或其溶剂化物的晶体，并且通过常 规方法产生口服固体制剂。当产生口服固体制剂时，必要时可W应用包衣。
[0060] 赋形剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素等，并且粘合剂的实例包括径丙基 纤维素、径丙基甲基纤维素等。崩解剂的实例包括簇甲基纤维素巧、交联簇甲基纤维素钢 等，并且润滑剂的实例包括硬脂酸儀、硬脂酸巧等。着色剂的实例包括氧化铁等，并且包衣 剂的实例包括径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。可用的添加剂不限于运 些。
[0061] 运些口服固体制剂通常可W含有0.001 - 99.5质量％、优选0.01 - 90质量%等的 化合物1的晶体。
[0062] 当产生注射剂（用于静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、腹膜内施用等）时，必要 时将抑调节剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂）、等渗剂等添加至化合 物1的晶体，并且可W通过常规方法产生注射剂。注射剂可W通过冷冻干燥形成为使用时溶 解型冷冻干燥制剂。
[0063] 作为pH调节剂和缓冲剂，可W使用有机酸或无机酸和/或其盐等。作为混悬剂，可 W使用甲基纤维素、聚山梨醇醋80、簇甲基纤维素钢等;作为增溶剂，可W使用聚山梨醇醋 80、聚氧乙締脱水山梨醇单月桂酸醋等。作为抗氧化剂，可W使用a-生育酪等;作为防腐剂， 可W使用对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸乙醋等;作为等渗剂，可W使用葡萄糖、氯化钢、 甘露糖醇等。pH调节剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂)和等渗剂不限 于运些。
[0064] 运些注射剂通常可W含有相对于注射剂的总质量的0.000001 - 99.5质量％、优选 0.00001 - 90质量%等的化合物1的晶体。
[0065] 当产生外用制剂时，将基础起始原料添加至化合物1的晶体，并且，例如，必要时添 加防腐剂、稳定剂、抑调节剂、抗氧化剂、着色剂等，并且可W通过常规方法产生外用制剂。
[0066] 作为待使用的基础起始材料，可W使用通常用于药物产品、准药品、化妆品等的各 种起始材料。具体地，例如，可W提及起始材料，诸如动物和植物油、矿物油、醋油、蜡类、乳 化剂、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、憐脂类、醇类、多价醇类、水溶性聚合物、粘±矿物 质类、纯净水等。
[0067] 运些外用制剂通常可W含有0.000001 - 99.5质量％、优选0.00001 - 90质量%等 的化合物1的晶体。
[0068] 尽管化合物1或其溶剂化物的晶体的剂量根据症状的水平、年龄、性别、体重、施用 形式、盐的种类、疾病的特定种类等而不同，但在成人的情况下，每天通过口服施用而施用 通常约30 yg - 10 g，优选100 yg - 5 g，进一步优选100 yg - 1 g，并且每天通过注射施 用而施用约30 yg - 1 g，优选100 yg - 500 mg，进一步优选100 yg - 300 mg，各自为一 份至几份。 实施例
[0069] 本发明在下面通过参考比较例和实施例详细地解释，所述比较例和实施例不应当 被解释为限制性的。"室溫"是1-30°C的范围内的溫度。
[0070] WS单位(ppm)记录iH-NMR(质子核磁共振)谱的与四甲基硅烷的化学位移，并且W 赫兹化Z)记录禪合常数。分裂图案的缩写如下。S:单峰，d:双峰，t:=重峰，q:四重峰，m:多 重峰，brs:宽单峰，brd:宽双峰。
[0071] 比较例1 非晶形化合物1的制备 根据专利文献1中描述的产生方法，获得作为固体的化合物1。
[0072] 实施例1 化合物1的水合物的晶体(晶体A)的制备 向比较例1中获得的化合物1 (149.72 mg)中添加乙醇/水混合溶液(体积比1:1，4.0 mU，并且在加热的情况下揽拌混合物。作为结果，将其在约93°C完全溶解。使混合物缓慢冷 却至室溫，并且证实固体的沉淀。沉淀物通过经由玻璃过滤器过滤而收集，用庚烧洗涂，并 且在60°C风干，W得到作为白色固体的标题晶体(111.35 mg)。
[0073] 实施例2 化合物1的甲醇化物的晶体(晶体B)的制备 将晶体A (100 mg)溶解于甲醇（1000 mL)中，并将混合物在室溫揽拌过夜，并在减压下 在45 °C加热W蒸发溶剂，W得到标题晶体。
[0074] 实施例3 化合物1的酸酢的晶体(晶体C)的制备 将晶体A (100 mg)溶解于乙醇（1000 mL)中，并将混合物在室溫揽拌过夜。沉淀的固体 通过过滤收集，并在45°C干燥12小时W得到标题晶体。
[00巧]实施例4 化合物1的二甲基亚讽溶剂化物的晶体(晶体D)的制备 将DMS0 (1 mL)添加至晶体B (2000 mg)，并将混合物在50°C揽拌过夜。将溶液冷却至 室溫，并通过过滤收集沉淀的固体，W得到标题晶体。
[0076] 实验例1:粉末X-射线衍射的测量 将实施例1 - 4中获得的各结晶置于粉末X-射线衍射装置的样品台上，并在W下条件 下进行测量。
[0077] (测量条件） 装置:Rigaku MiniFlex II台式X-射线衍射仪 使用的X-射线:化Ka射线 检测器:闪烁计数器 管电压:30 kV 管电流：15 mA 邸滤光片:儀滤光片 发散狭缝:1.25° 散射狭缝:1.25° 接收狭缝:0.3 mm 索勒狭缝:5° (发散角） 扫描速率:5°/min 采样间隔:0.02° 扫描范围：3。- 36° 样品架:侣架。
[0078] 测量实施例1中获得的晶体A的粉末X-射线晶体衍射，并且获得图1和表1中显示的 衍射图案。
[0079] 表 1
[0080] 测量实施例2中获得的晶体B的粉末X-射线晶体衍射，并且获得图巧日表2中显示的 衍射图案。
[0081] 表 2
[0082] 测量实施例3中获得的晶体C的粉末X-射线晶体衍射，并且获得图3和表3中显示的 衍射图案。
[0083] 表 3
[0084] 测量实施例4中获得的晶体D的粉末X-射线晶体衍射，并且获得图4和表4中显示的 衍射图案。
[0085] 表 4
[0086] 类似地，比较例1中获得的固体的粉末X-射线衍射图案显示于图5中。从图5证实比 较例1中获得的固体是非晶形的。
[0087] 实验例2:吸湿性评估 通过动态吸水测量装置评估实施例1中获得的晶体A的吸湿性。将装置的样品安装部分 保持在25°C，并且将相对湿度(畑)逐步设置于5 - 95%畑的范围内。通过改变0%畑干燥氮 气和100%畑加湿氮气的相对流量控制湿度。通过微量天平W2分钟间隔证实样品重量，并 且依次在持续5分钟的重量偏移范围低于0.01%的时间点改变湿度。结果显示于图6中。
[008引如图6中所示，实施例1中获得的晶体显示35 - 75%I?H的相对湿度范围内的低吸湿 性，并且重量变化最大为约2.5 %。
[0089]实验例3:热稳定性的评估 使用X-射线衍射-差示扫描同时量热法装置(X-射线-DSC),观察实施例1中获得的晶体 A的晶体形式在加热后是否改变。结果显示于图7中。
[0090]图7的右图显示当实施例1中获得的晶体Awrc/分钟从40°C加热至100°C时的热 行为，并且图7的左谱显示由于加热导致的晶体A的粉末X射线晶体衍射图案的时间-进程变 化。在图7右侧的热行为中，吸热峰表明晶体A在43°C-48°C吸附水合水;然而，衍射图案在该 时间没有改变。当溫度为约90°C时，晶体A的重量降低，并且粉末X-射线衍射图案清楚地改 变。晶体A是热稳定的。
[0091 ]实验例4:固体稳定性的评估 实施例1或比较例1中获得的固体在W下巧中保存条件下保存3个月。通过高效液相色谱 法化PLC)测量在波长226 nm处的吸光度，并且每隔一个月测量晶体中含有的杂质的含量。
[0092] (保存条件） (1) -20 °C (2) 40°C/75%RH (3) 60°C 从获得的色谱图的峰面积，通过，从上述固体中含有的峰，将除了显示化合物1的峰W 外的各峰的总面积除W所有获得的峰的总面积而获得的值，被当作杂质含量（％)，并且显 示于表5中。通过比较3个月后的杂质含量，与在-20°C的条件下保存相比，在40°C、75%畑的 条件下保存导致比较例1的非晶形形式的杂质含量增加约4%，实施例1的晶体增加约 1.6%。甚至当在60°C的条件下保存时，与在-20°C的条件下保存相比，比较例1显示不小于 1.1 %的增加，且实施例1显示不大于0.5 %的增加。因此，在高溫条件和高湿度条件下，实施 例1的晶体比比较例1的非晶形形式更稳定，并且具有作为药物产品的药物物质的优选特 性。
[0093] 表 5
[0094] 实验例5:1化固态NMR谱的测量 在W下条件下测量实施例1中的1?固态NMR谱 使用的设备:Avance 400 MHz (由BRUK邸制造）7 mm-CPMAS探头（由BRUK邸制造） 测量的核:1化（共振频率：100.62484化MHz) 测量溫度:室溫(22 °C) 脉冲模式:CPT0SS测量 旋转数:5000化 脉冲重复时间:3秒 接触时间：1毫秒 累计数:2048次 标准物质:甘氨酸(外部标准：176.03 ppm) 使用配备由化址er制造的7 mm-CPMAS探头的Avance400 MHz (由化址er制造），且根据 碳核（共振频率100.6 MHz)的CPTOSS方法（旋转侧频带消除法（spinning side band elimination method))，测量1化固态醒R谱。封装约300 mg的固体样品的样品管W5曲z旋 转，并在接触时间1毫秒、脉冲等待时间3秒、累计数2048次、室溫(22°C)下测量。通过外部标 准方法使化学位移归一化，其中甘氨酸的幾基碳为176.03 ppm。
[0095]图8中显示实施例1中获得的晶体A的1化固态NMR谱。在图8中，晶体A的1化固态NMR 谱证实，其具有化学位移(ppm) 15.8、56.4、127.8、157.4和168.6的峰。
【主权项】
1. 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1 -c] [ 1，2，4]三嗪-6-基）甲基)苯基酯或其水合物的晶体。2. 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1 -c ] [ 1，2，4 ]三嗪-6-基）甲基)苯基酯的水合物的晶体。3. 根据权利要求2所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中显示在15.9°的衍射角（2Θ± 0.2°)的衍射峰。4. 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9_二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，卜c] [ 1，2，4]三嗪-6-基）甲基)苯基酯的水合物的晶体，其在13C 固态NMR谱中显示在15.8、56.4、127.8、157.4和168.6的化学位移(ppm)的峰。5. 磷酸二氢4-(((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2,9-二甲基-4,7-二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-1H-吡嗪并[2，1 -c ] [ 1，2，4 ]三嗪-6-基）甲基)苯基酯或其水合物的晶体的产 生方法，其包括从选自醇溶剂、水和这些的组合的溶剂结晶的步骤。6. 药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶体作为活性成分。7. 抗肿瘤剂，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶体作为活性成分。8. 根据权利要求7所述的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤是肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、 子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、直肠结肠癌、淋巴瘤或血液癌。
【文档编号】A61P43/00GK106061983SQ201480070873
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2014年12月22日
【发明人】栉田郁雄, 菅谷幸子, 小田上刚直, 小路弘行
【申请人】株式会社棱镜制药