通过fgfr激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
【专利说明】通过FGFR激酶的抑制抗癌的苯并吡嗪类化合物
发明领域
[0001 ] 本发明涉及新的喹喔啉衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。
[0002]发明概述
[0003]根据本发明的第一方面，提供了式⑴的化合物:
[0004]
【权利要求】
1.一种式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19t5
3.权利要求1的化合物，其中Y为-E-D。
4.权利要求3的化合物，其中E表示键、C2_4烯二基、-CO-(CR22R23) s-、- (CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
5.权利要求4的化合物，其中E表示键。
6.权利要求4的化合物，其中E表示C2_4烯二基、-CO-(CR22R23)s-、-(CR22R23)S-C0-、-NR22-(CR22R23) s-、-(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-OT-NR22-(CR22R23)s-或-(CR22R23)s-NR22-C0- (CR22R23) s-。
7.权利要求6的化合物，其中D为任选取代的吡唑基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中D为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯基、喷哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、I?唑基、哌嗪基、1，2，3,6-四氢吡啶基、2，5-二氢吡咯基、嘧啶基、批咯烷基、噻二唑基、Hg 二唑基，所述环被任选取代。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中W为-N(R3)-。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中W为-C(R3aR3b)_。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2独立地选自羟基、卤素、氰基、Cy烷基、C2-4烯基、Cp4烷氧基、羟基Cu烷基、羟基Cu烷氧基、卤代CV4烷氧基、CV4烷氧基Cp4烧基、R13、被R13取代的Cu烷氧基、-C (=0) -R13、被NR7R8取代的C^4烷基、被NR7R8取代的C1^烷氧基、-NR7R8 或-C (=0) -NR7R8。
12.权利要求11的化合物，其中R2表示Cy烷氧基。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3表示CV6烷基、羟基Cu烷基、羟基卤代(V6烷基、卤代Cu烷基、被-C (=0) -CV6烷基取代的Ch6烷基、其中每一个Cu烷基可被一个或两个羟基任选取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被羟基和-NRkiR11取代的Cu烷基、被一个或两个卤素和-NRkiR11取代的CV6烷基、被-C (=0) -O-C1^6烷基取代的Cu烷基、被-O-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被羧基取代的CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2-(^_6 烷基取代的 CV6 烷基、被-NR12-S (=0) 2_NR14R15 取代的 C^6 烷基、被羟基和R9取代的C^6烷基、-Cu烷基-C (R12) =N-0-R12、被-C (=0) -NR10R11取代的C^6烷基、被-C (=0) -R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、羟基Cu烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基或R130
14.权利要求1的化合物，其中R3表示C2_6炔基、被-O-C(=0)-C1^6烷基任选取代的卤代CV6烷基、被-0-(:(=0)-(:^烷基任选取代的羟基Cu烷基、羟基卤代Cu烷基、其中每一个(V6烷基可被一个或两个羟基或被-O-C (=0) -CV6烷基任选取代的CV6烷氧基CV6烷基、被R9取代的Cu烷基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRwR11取代的CV6烷基、被-O-(^=O)-NRwR11取代的Cu烷基。
15.权利要求1的化合物，其中Y表示-CR18=N-OR19或-E-D；R18和R19表示C1^烷基；E 表示键、C2_4 烯二基、-CO-(CR22R23) s-、-NR22-(CR22R23)s-' -(CR22R23)s-NR22-' -(CR22R23)s-C0-NR22-(CR22R23) s-或-(CR22R23) ,-NR22-CO-(CR22R23) s- ；D 为哌啶基、吡啶基、苯基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡咯并吡啶基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯基、吲哚基、噻唑基、环戊基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四唑基、B?唑基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，5-二氢吡咯基、嘧啶基、吡咯烷基、噻二唑基、囉二唑基、吡唑基，所述环被以下基团任选取代:卤素、氰基、CV6烷基、CV6烷氧基、-C(ZO)-O-CV6烷基、羟基Cp6烷基、_NR4R5、被-O-C(ZO)-Ch烷基取代的 C1^6 烷基、被-NR4R5 取代的 CV6 烷基、-C (=0) -NR4R5、-C (=0) -C1^6 烷基 _NR4R5、R6、被 R6 取代的Cu烷基；W为-N(R3)- ；R2表示Cy烷氧基；n等于2 ；R3表示C2_6炔基、被-04(=0)-(^烷基任选取代的卤代CV6烷基、被-O-C(ZO)-CV6烷基任选取代的羟基Cu烷基、羟基卤代(V6烷基、 其中每一个Cu烷基可被一个或两个羟基或被-O-C (=0) -C1^6烷基任选取代的CV6烷氧基Cu烷基、被R9取代的CV6烷基、被R9取代的C2_6炔基、被-NRkiR11取代的Cu烷基、被-O-(^=O)-NRkiR11取代的Cu烷基；R9表示C3_6环烷基、3元饱和杂环基、任选取代的5元饱和杂环、任选取代的6元芳族或饱和杂环、任选取代的双环杂环；RW和R11表示氢、C^6烷基、卤代CV6烷基、羟基CV6烷基、被-NR14R15取代的Cu烷基、被羧基取代的Cu烷基；R6表示任选取代的6-元单环饱和或芳族杂环基；R14和R15各自独立地表示氢或CV4烷基；R22和R23各自独立地表示氢。
16.权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-16中任一项的式(I)的化合物。
18.权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
20.权利要求1-16中任一项的化合物，所述化合物用于预防或治疗癌症。
21.权利要求20的化合物，所述化合物用于治疗癌症，其中所述癌症选自前前列腺癌、膀胱癌、肺癌例如NSCLC、乳腺癌、胃癌和肝癌。
22.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症。
23.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗癌症。
24.权利要求1-16中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗本文描述的疾病状态或病症。
25.一种预防或治疗由FGFR激酶介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者权利 要求1-16中任一项的式(I)的化合物。
【文档编号】C07D401/12GK104024233SQ201280065562
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】S.J.伍德黑德, C.W.默里, V.伯迪尼, G.萨克斯蒂, G.E.贝宋格, L.米尔波埃尔, O.A.G.奎罗莱, V.S.庞策莱特 申请人:阿斯特克斯治疗有限公司