本发明涉及属于有机合成技术领域，尤其是涉及一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用。
背景技术：
生物体内氨基酸主要通过酮酸在转氨酶作用下反应转氨化来实现，它是一个非常重要的一种生物过程。转氨酶是将一种氨基酸的α-氨基转移到另一α-酮酸的羰基上，生成新的氨基酸[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,420]；同时，原来的氨基酸则转变成α-酮酸，其反应中心就是维生素B6，即吡哆醛及其衍生物。
吡哆醛(PL)参与很多新陈代谢活动，既可以在生物体内作为辅酶参与氨基酸的合成[D.Zhu and L.Hua,Biotechnol.J.,2009,4,1420.]，也可以在生物体外维生素B6本身就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[J.Ward and R.Wohlgemuth,Curr.Org.Chem.,2010,14,1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年，Snell课题组发现吡哆醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化，生成相应的吡哆胺和酮酸[David.E.Metzler.and Esmond E,Snell.J.Am.Chem.Soc.1952,74(4),979-983.]；1957年，Matsuo用吡哆醛作为催化剂，在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko.M.J.Am.Chem.Soc.1957,79,2016-2019.]；1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生物用于转氨化反应并且得到了较好的ee值[Malkov,A.V.；Mariani,A.；MacDougall,K.N.；Kocovsky,P.Org.Lett.2004,6,2253.]；Breslow课题组在生物模拟转氨化方面做了大量的工作，且在一定的合成条件下得到了ee值大于92％的α-氨基酸[S.C.Zimmerman,A.W.Czarnik and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1983,105,1694.],[S.C.Zimmerman and R.Breslow,J.Am.Chem.Soc.,1984,106,1490],[R.Breslow,A.W.Czarnik,M.Lauer,R.Leppkes,J.Winklerand S.Zimmerman,J.Am.Chem.Soc.,1986,108,1969.],[W.Zhou,N.Yerkes,J.J.Chruma,L.Liu and R.Breslow,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1351.]。同时，对于手性小分子吡哆醛及其衍生物作为催化剂，来催化合成手性α-氨基酸仍然没有被化学家们所关注。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂及其合成方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种手性联芳骨架吡哆胺类催化剂，该催化剂具有如通式(R-1)或(S-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3和R4均为氢、C1-24烃基、含取代基的C1-24烃基、O-Rw、S-Rw′或卤素中的一种，所述的取代基为O-Rw、S-Rw′或卤素，Rx、Rx′、Ry、Ry＇、Ry″、Rz、Rz＇、Rw和Rw′可以分别为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、(1-苯基)乙基、1-萘基、2-萘基或卤素。
所述的C1-24烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基或环庚基。
手性联芳骨架吡哆胺类催化剂的合成方法，包括以下步骤：
(A)在有机溶剂中，加入底物(2-1)，氯化铵和铁粉，搅拌反应，制得中间体(2)；
(B)在有机溶剂中，加入中间体(2)，亚硝酸盐和氟硼酸水溶液，搅拌反应，中间体(2)经重氮化，水解制得中间体(3)；
(C)在有机溶剂中，加入中间体(3)、碱和氯甲基甲醚，搅拌反应，中间体(3)的羟基保护反应制得中间体(4)；
(D)在有机溶剂中，加入中间体(4)、碱和甲酸乙酯，搅拌反应，制得中间体(5)；
(E)在有机溶剂中，加入1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3，搅拌反应，1-溴-2-萘甲醛醛基被双甲氧基保护，制得中间体(6)；
(F)在有机溶剂中，加入中间体(6)、碱和硼酸三甲酯，搅拌反应，中间体(6)经硼酯化脱保护制得中间体(7)；
(G)在有机溶剂中，加入中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂和磷配体，搅拌反应，中间体(7)经偶联制得中间体(8)；
(H)在有机溶剂中，加入中间体(8)、(S)-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜，搅拌反应，中间体(8)经缩合制得中间体(9)；
(I)在有机溶剂中，加入中间体(9)和还原剂，搅拌反应，制得中间体(10)；
(J)在有机溶剂中，加入中间体(10)和氧化剂，搅拌反应，制得中间体(11)；
(K)在有机溶剂中，加入中间体(11)、胺底物(R1R2NH)和还原剂，搅拌反应，中间体(11)经胺化还原制得中间体(12)；
(L)在有机溶剂中，加入中间体(12)和酸，搅拌反应，中间体(12)脱保护制得目的产物催化剂(1)(即式(R-1)或(S-1)所示化合物)；
所述的底物(2-1)、中间体(2)、中间体(3)、中间体(4)、中间体(5)、中间体(6)、中间体(7)、中间体(8)、中间体(9)、中间体(10)、中间体(11)、中间体(12)和胺底物(R1R2H)的结构通式分别如下：
(胺底物试剂可从试剂公司直接购买)
亚硝酸盐可以为亚硝酸钠或亚硝酸钾等。
中间体(10)具有如通式(R，S)-(10)，(S-S)-(10)所示的结构：
当中间体(10)的为(R，S)-(10)时，中间体(11)和中间体(12)分别具有如通式(R，S)-(11)和(R，S)-(12)所示的结构：
当中间体(10)的为(S，S)-(10)时，中间体(11)和中间体(12)分别具有如通式(S，S)-(11)和(S，S)-(12)所示的结构：
步骤(A)中：底物(2-1)、氯化铵和铁粉的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为20-150℃，反应时间为1～48h；
步骤(B)中：中间体(2)与亚硝酸盐的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-10～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(C)中：中间体(3)、碱和氯甲基甲醚的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-10～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(D)中：中间体(4)、碱和甲酸乙酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～12h；
步骤(E)中：1-溴-2-萘甲醛与催化剂CH(OMe)3的摩尔比为1：(0.01～0.2)，反应温度为50～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(F)中：中间体(6)、碱和硼酸三甲酯的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-90～-70℃，反应时间为1～24h；
步骤(G)中：中间体(5)、中间体(7)、碱、金属钯催化剂、磷配体的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(0.01～0.2)：(0.01～0.2)，反应温度为0～150℃，反应时间为1～48h；
步骤(H)中：中间体(8)、(S)-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为0～80℃，反应时间为1～48h；
步骤(I)中：中间体(9)和还原剂的摩尔比为1：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(J)中：中间体(10)和氧化剂的摩尔比为1：(1～20)，反应温度为0～80℃，反应时间为1～48h；
步骤(K)中：中间体(11)、胺底物(R1R2NH)和还原剂的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)，反应温度为-20～50℃，反应时间为1～24h；
步骤(L)中：中间体(12)和酸的摩尔比为1：(1～20)，反应温度为0～50℃，反应时间为1～24h。
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氟化钾、磷酸钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙胺、正丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种；
所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸中的一种；
所述的还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂、红铝、雷尼镍或钯/碳中的一种；
所述的氧化剂选自二氧化锰、高锰酸钾、Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂)、PDC、PCC、BPO(过氧化二苯甲酰)、TEMPO试剂(2,2,6,6-四甲基哌啶)中的一种；
所述的金属钯催化剂选自氯化钯、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd(OH)2试剂中的一种；
所述的磷配体选自BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)、Dppf(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)、Ruphos(2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)、Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)、S-phos(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯)或Davephos试剂(2-二环己基磷-2-(N,N-二甲基氨基)联苯)中的一种。
所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N,N–二甲基甲酰胺、N,N–二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明催化剂的制备过程，以R构型化合物R-1为例，可以简单地用下面的反应流程表示：
手性联芳骨架吡哆胺类催化剂用于催化合成具有如通式(S-13)或通式(R-13)结构所示的手性α-氨基酸，
其中，R5为氢，以及带取代基或不带取代基的以下基团中的一种：C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基；
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
所述的手性α-氨基酸的合成方法为：在有机溶剂中，加入酮酸及胺源，再加入催化剂(1)，搅拌反应，即制得所述的手性α-氨基酸；
所述的酮酸和胺源分别具有如通式(14)和通式(15)所示的结构：
其中，R8为氢或羧基中的一种；
R5、R6、R7为氢，以及取代基或不带取代基的以下基团中的一种：
C1～C24的烃基、C3～C30的环烷基或芳基、C1～C24的羰基、C1～C24的磺酰基或磷酰基；
所述的取代基为卤素、C1～C8的烃基、C3～C12的环烷基或芳基、C1～C8的羰基、C1～C8的磺酰基、C1～C8的磷酰基、C1～C8的烷氧基或C1～C8的胺基。
酮酸，胺源与催化剂(1)的摩尔比为(0.5～5)：1：(0.01～0.3)，反应温度为-10～100℃，反应时间为1～144h。
所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
本发明制备手性α-氨基酸可以简单地用下面的反应流程表示：
本发明是以底物(2-1)(如3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶)和1-溴-2-萘甲醛为起始原料，经过多步反应制得的，催化剂(R-1)和(S-1)可以用于生物模拟α-酮酸的不对称转氨化，合成一系列手性的α-氨基酸。与现有技术相比，本发明反应条件温和，易于操作，重复性好，制得的催化剂用于合成α-氨基酸时，具有较高的ee值和产率，为手性α-氨基酸的合成提供了新方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)吡哆胺是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是许多转氨酶的辅酶，可以催化酮酸的转氨化合成各种生物活性的氨基酸。本发明提供了一类为小分子化合物的手性吡哆胺催化剂，可以用来模拟生物转氨化反应过程，实现手性氨基酸的快捷、有效合成。
(2)本发明中发展的手性吡哆胺催化剂(1)可以由廉价易得的原料多步反应制得，反应条件温和，大多易于放大，可以较大规模制备。
(3)本发明中吡哆胺催化剂(1)催化的酮酸转氨化反应是制备手性氨基酸化合物的一种新方法，该方法模拟了生物转氨化过程：吡哆胺催化剂(1)与体系中的胺源(15)反应生成吡哆胺，吡哆胺与α-酮酸(14)缩合形成酮亚胺，酮亚胺经过1，3-氢迁移形成醛亚胺，醛亚胺水解释放出自由的α-氨基酸(13)，同时再生成吡哆胺催化剂(1)，完成一个催化循环。
(4)本发明中吡哆胺催化剂(1)催化的酮酸转氨化反应条件非常温和，对水和空气都不很敏感，可以在室温下、水中进行，反应稳定，容易操作，产物ee值较高，收率较好，是制备手性α-氨基酸化合物的一种有效方法。
正是于上述突出的特点和优点，本发明具备较好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：中间体2a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
取1L三颈圆底烧瓶，分别向反应瓶中加入3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶(20.0g,0.092mol)，还原铁粉(10.3g,0.184mol)，氯化铵(24.6g,0.46mol)和甲醇(300mL)。插上回流管，置于90℃回流过夜。将反应从油浴锅中取出，冷却至室温，将反应液转移至1L茄型瓶旋出甲醇。向茄型瓶中加入乙酸乙酯(200mL)搅拌，抽滤，该操作重复三次，将滤液合并旋干。湿法上柱，硅胶柱层析得到灰白色固体中间体2a(11.0g,64％)。White solid；1H NMR(600MHz,CD3Cl3)δ7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.64(brs,2H),2.50(s,3H)；13C NMR(150MHz,CD3Cl3)δ146.4,141.4,135.2,125.5,121.2,23.5.
本实施例中的3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶还可以替换为具有其他结构通式的底物(2-1)。
实施例1-1除了3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶、氯化铵和还原铁粉的摩尔比为1:1:1，反应温度为150℃，反应时间为1h外，其余均与实施例1相同。
实施例1-2
除了3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶、氯化铵和还原铁粉的摩尔比为1:6:6，反应温度为20℃，反应时间为48h外，其余均与实施例1相同。
实施例1-3除了3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶、氯化铵和还原铁粉的摩尔比为1:4:3，反应温度为100℃，反应时间为20h外，其余均与实施例1相同。
实施例2：中间体3a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
将中间体2a(28.0g,150mmol)加入1L三颈圆底烧瓶中，再加入100mL50％氟硼酸水溶液和100mL水，体系变为淡褐色的浑浊液体，插上恒压滴液漏斗，置于冰水浴中搅拌，维持反应体系稳定0-5℃。将亚硝酸钠(11.4g,165mmol)溶于100mL水中逐滴加入体系，保持30分钟左右，体系变为淡黄色。维持低温继续反应1小时后，加入100mL水并移至100℃油浴搅拌过夜(注意有气体放出)。通过TLC判断反应是否完全，待体系降至室温，置于冰水浴中，加入NaHCO3中和至PH＝7，加入乙酸乙酯(200mL)萃取四次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，无需纯化直接用于下一步。黄色固体3a：20.0g，71％。Yellow solid；m.p.173-175℃；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),2.50(s,3H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ154.3,148.1,136.5,128.2,122.0,23.3.
实施例2-1除了中间体2a和亚硝酸钠的摩尔比为1:1，反应温度为150℃，反应时间为1h外，其余均与实施例2相同。
实施例2-2除了中间体2a和亚硝酸钠的摩尔比为1:6，反应温度为-10℃，反应时间为40h外，其余均与实施例2相同。
实施例2-3除了中间体2a和亚硝酸钠的摩尔比为1:1.5，反应温度为110℃，反应时间为2h外，其余均与实施例2相同。
实施例3：中间体4a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
取1L干燥的反应瓶分别加入中间体3a(20.0g,107mmol)，四氢呋喃(200mL)和无水三乙胺(21.6g,298mmol)。将反应置于冰水浴中搅拌，再将氯甲基甲醚(12.9g,160m mol)逐滴加入，体系缓慢回至室温并搅拌过夜。旋出部分溶剂，再向反应瓶中加入乙酸乙酯(300mL)，水洗三次(150mL×2)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干湿法上柱，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)得到淡黄色油状液体4a(16.6g,69％)。Yellow oil；IR(KBr)2956,1586,1460,1386,1252,1154cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.4,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.47(s,3H),2.58(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.9,149.4,136.4,126.3,119.8,94.1,55.4,23.0；HRMS m/z Calcd.for C8H11NO2Br(M+H+):231.9973；Found:231.9941.
实施例3-1除了中间体3a、无水三乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1:1:1，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例3相同。
实施例3-2除了中间体3a、无水三乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1:6:6，反应温度为-10℃，反应时间为24h外，其余均与实施例3相同。
实施例3-3除了中间体3a、无水三乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1:4:2，反应温度为30℃，反应时间为16h外，其余均与实施例3相同。
实施例4：中间体5a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
于1L干燥反应瓶中加入无水四氢呋喃(200mL)和二异丙胺(8.68g,86mmol)，在氮气保护下，置于干冰浴中降至-78℃，缓慢将n-BuLi(2.5M in hexane,34.4mL,86mmol)加入体系，低温搅拌45分钟，体系为无色。将中间体4a(16.6g,72mmol)溶于100mL THF中，逐滴加入体系。加完后保持-78℃反应45分钟，随后将甲酸乙酯(12mL,150mmol)逐滴加入体系，反应约3小时完成。反应完成搅拌下加入饱和NaHCO3(100mL)，回至室温，旋去部分溶剂后加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗产物，湿法上柱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到黄色固体5a(11.5g,62％)。Yellow solid；m.p.37-40℃；IR(KBr)2962,1709,1570,1459,1379,1258,1155,1085cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.47(s,1H),5.26(s,2H),3.51(s,3H),2.68(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ189.3,151.5,149.7,136.0,130.5,118.7,95.1,55.9,23.5；HRMS m/z Calcd.For C9H11NO3Br(M+H+):259.9922；Found:259.9899.
实施例4-1除了中间体4a、二异丙胺、正丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:0.5:0.5:1，反应温度为-70℃，反应时间为1h外，其余均与实施例4相同。
实施例4-2除了中间体4a、二异丙胺、正丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:3:3:6，反应温度为-90℃，反应时间为12h外，其余均与实施例4相同。
实施例4-3除了中间体4a、二异丙胺、正丁基锂和甲酸乙酯的摩尔比为1:1.5:1.5:2.5，反应温度为-80℃，反应时间为5h外，其余均与实施例4相同。
实施例5：中间体6的合成。
取500mL反应瓶，依次加入1-溴-2-萘甲醛(30g,128mmol)，对甲苯磺酸一水合物(2.4g,12.8mmol)和原甲酸三甲酯(200mL)，插上回流管，通上冷凝水置于80℃油浴锅搅拌反应，反应6小时后点板跟踪原料基本消失。加入饱和NaHCO3溶液至无气泡冒出，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取三次，有机层用饱和NaCl洗涤两次(100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩湿法上柱(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)得到白色固体6(35.6g,98％)。White solid；IR(KBr)2930,2828,1689,1557,1500,1460,1222cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),5.90(s,1H),3.46(s,6H).
实施例5-1除了1-溴-2-萘甲醛和原甲酸三甲酯的摩尔比为1:0.01，反应温度为50℃，反应时间为48h外，其余均与实施例5相同。
实施例5-2除了1-溴-2-萘甲醛和原甲酸三甲酯的摩尔比为1:0.2，反应温度为150℃，反应时间为1h外，其余均与实施例5相同。
实施例5-3除了1-溴-2-萘甲醛和原甲酸三甲酯的摩尔比为1:0.1，反应温度为90℃，反应时间为8h外，其余均与实施例5相同。
实施例6：中间体7的合成。
将中间体6(35.6g,127mmol)加入1L烘干的反应瓶中，再加入300mL无水四氢呋喃，置换氮气，置于干冰浴中，待温度降至-78℃，缓慢将n-BuLi(2.5M inhexane,76mL,190mmol)加入体系，低温搅拌一个小时。随后，将硼酸三甲酯(28ml,254mmol)逐滴加入反应体系，缓慢回至室温搅拌过夜。加入氯化铵饱和溶液猝灭反应，旋去部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取三次(3×100mL)，有几层用饱和食盐水洗涤两次，有机层转移至1L茄型瓶中旋干得油状液体。加入200mL THF和200mL 1M HCl置于50℃反应3小时。停止反应，旋去四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋去大部分溶剂后，加入石油醚重结晶，析出固体硼酸，减压抽滤，母液继续重结晶，得白色粉末状固体7，19.3g,76％。
实施例6-1除了中间体6、n-BuLi和硼酸三甲酯的摩尔比为1:1:1，反应温度为-90℃，反应时间为24h外，其余均与实施例6相同。
实施例6-2除了中间体6、n-BuLi和硼酸三甲酯的摩尔比为1:6:6，反应温度为-70℃，反应时间为1h外，其余均与实施例6相同。
实施例6-3除了中间体6、n-BuLi和硼酸三甲酯的摩尔比为1:2:2.5，反应温度为-90℃，反应时间为16h外，其余均与实施例6相同。
实施例7：中间体5a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
取500mL反应瓶依次加入中间体5a(14.1g,1.0eqv)，中间体7(16.3g,1.5eqv)，Pd2(dba)3(1.2g,0.025eqv)，Ruphos(1.3g,0.05eqv)和KF(9.4g,3.0eqv)，再加入1,4-二氧六环(200mL)和水(25mL)，插上回流管，将体系密封，置换氮气，置于100℃搅拌过夜。点板确认反应完成，降至室温，旋去有机溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干湿法上柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到黄色固体8a(4.1g,24％)。Yellowsolid；m.p.92-94℃；IR(KBr)2924,2852,1698,1593,1455,1284,1059cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.83(s,1H),8.82(s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),5.41(s,2H),3.60(s,3H),2.07(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ191.2,189.7,152.0,151.9,140.3,138.8,136.3,131.6,131.3,130.6,129.4,129.24,129.23,128.9,127.7,125.9,123.3,95.8,57.0,22.3；HRMS m/z Calcd.For C20H18NO4(M+H+):336.1236；Found:336.1227.
实施例7-1除了中间体5a、中间体7、KF、Pd2(dba)3和Ruphos的摩尔比为1:6:1:0.01:0.01，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例7相同。
实施例7-2除了中间体5a、中间体7、KF、Pd2(dba)3和Ruphos的摩尔比为1:1:6:0.2:0.2，反应温度为150℃，反应时间为1h外，其余均与实施例7相同。
实施例7-3除了中间体5a、中间体7、KF、Pd2(dba)3和Ruphos的摩尔比为1:2:3.5:0.06:0.1，反应温度为110℃，反应时间为1h外，其余均与实施例7相同。
实施例8：中间体9a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
于100mL反应瓶中依次加入中间体8a(4.0g,11.9mmol)，无水硫酸铜(3.8g,23.9mmol)，S-叔丁基亚磺酰胺(1.44g,11.9mmol)和无水二氯甲烷(30mL)。50℃反应24小时后，反应液通过硅藻土减压抽滤，二氯甲烷洗涤多次，旋干液体湿法上柱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到黄色油状中间体9a(4.1g,79％)。
实施例8-1除了中间体8a、S-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜的摩尔比为1:1:1，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例8相同。
实施例8-2除了中间体8a、S-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜的摩尔比为1:6:6，反应温度为80℃，反应时间为1h外，其余均与实施例8相同。
实施例8-3除了中间体8a、S-叔丁基亚磺酰胺和无水硫酸铜的摩尔比为1:1.2:2.5，反应温度为60℃，反应时间为20h外，其余均与实施例8相同。
实施例9：中间体10a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
将亚胺中间体9a(2.1g，12.2mmol)溶解在30mL MeOH中，冰水浴降至0℃，缓慢加入硼氢化钠(0.68g,18.1mmol)，反应过夜搅拌。加入氯化铵饱和溶液猝灭，加入乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有机层用饱和食盐水洗涤两次(2×10mL)，无水硫酸钠干燥，旋干干法上柱(乙酸乙酯/乙醇/二氯甲烷＝100:5:5)得白色泡沫状固体(S,S)-10a，880mg,42％，Rf＝0.22和白色泡沫状固体(R,S)-10a，930mg,44％，Rf＝0.15。
(S,S)-10a:White solid；m.p.79-82℃；[α]25D＝+105.0(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)3218,3056,1573,1507,1463,1364,1205cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.73(brs,1H),4.49(d,J＝12.8Hz,1H),4.40(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.32(d,J＝12.8Hz,1H),3.99(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.52(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),2.01(s,3H),1.04(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.7,150.8,137.9,135.8,135.5,133.1,132.5,131.9,131.1,129.0,128.5,127.0,126.9,126.0,125.2,95.6,62.0,56.8,56.2,43.7,22.64,22.58；HRMS m/zCalcd.For C24H31N2O4S(M+H+):443.2005；Found:443.1962.
(R,S)-10a:White solid；m.p.77-79℃；[α]25D＝-33.1(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)3212,3056,1463,1412,1388,1263cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(d,J＝6.8Hz,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),4.34(d,J＝12.4Hz,1H),4.10(dd,J＝13.2,7.2Hz,1H),3.94(dd,J＝7.2,6.4Hz,1H),3.57(s,3H),3.51(dd,J＝13.2,6.4,1H),1.99(s,3H),0.97(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.1,150.6,137.2,135.8,135.7,133.2,133.0,131.7,131.6,129.1,128.6,127.1,127.0,126.3,125.0,95.7,62.3,56.7,56.2,41.9,22.5,22.3；HRMS m/z Calcd.For C24H31N2O4S(M+H+):443.2005；Found:443.2001.
实施例9-1除了中间体9a和硼氢化钠的摩尔比为1:1，反应温度为-20℃，反应时间为24h外，其余均与实施例9相同。
实施例9-2除了中间体9a和硼氢化钠的摩尔比为1:6，反应温度为50℃，反应时间为1h外，其余均与实施例9相同。
实施例9-3除了中间体9a和硼氢化钠的摩尔比为1:3，反应温度为5℃，反应时间为6h外，其余均与实施例9相同。
实施例10：中间体11a(R3＝CH3,R4＝H)的合成。
取50mL茄型瓶，向反应瓶中分别加入(R，S)-10a(700mg，1.58mmol)，无水二氯甲烷(10mL)和活性二氧化锰(2.1g,23.7mmol)，室温搅拌过夜，原料反应完全后，将体系通过硅藻土层过滤，旋干液体即得到产物(R,S)-11a(白色固体：670mg,96％)。(R,S)-11a:White solid；m.p.95-97℃；[α]25D＝-45.8(c0.50,CH3OH)(R)；IR(KBr)3726,3704,3625,1690,1459,1233,1067cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.59(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(d,J＝6.6Hz,1H),5.34(d,J＝6.6Hz,1H),4.11(dd,J＝12.6,4.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.53(dd,J＝10.2,4.8Hz,1H),3.46(dd,J＝12.6,10.2Hz,1H),2.06(s,3H),1.00(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ191.4,151.3,150.5,140.5,136.7,136.5,135.9,131.7,131.5,130.5,129.7,129.6,129.0,128.0,126.2,122.7,95.6,56.9,55.9,42.6,23.0,22.5；HRMS m/z Calcd.For C24H29N2O4S(M+H+):441.1848；Found:441.1852.
实施例10-1除了中间体(R,S)-10a和活性二氧化锰的摩尔比为1:1，反应温度为0℃，反应时间为48h外，其余均与实施例10相同。
实施例10-2除了中间体(R,S)-10a和活性二氧化锰的摩尔比为1:18，反应温度为80℃，反应时间为1h外，其余均与实施例10相同。
实施例10-3除了中间体(R,S)-10a和活性二氧化锰的摩尔比为1:20，反应温度为40℃，反应时间为10h外，其余均与实施例10相同。
实施例11：催化剂1a-e的合成以1a(R1＝H,R2＝R3＝CH3,R4＝H)为例。
取25-mL茄型瓶加入中间体(R,S)-11a(300mg,0.68mmol)，甲胺水溶液0.5mL和甲醇3.0mL。室温搅拌3-5小时后，冰水浴降至0℃，缓慢加入硼氢化钠(65mg,1.7mmol)，搅拌2小时反应完成。加入氯化铵饱和溶液猝灭，加入乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋干湿法上柱(乙酸乙酯/乙醇/二氯甲烷＝100:30:5)得白色泡沫状固体(R,S)-12a(220mg,71％)。White solid；[α]25D＝-42.3(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)2964,1571,1461,1363,1288,1154,1069cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(d,J＝6.6Hz,1H),5.34(d,J＝6.6Hz,1H),3.97(d,J＝13.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.58(d,J＝13.8Hz,1H),3.55(d,J＝12.6Hz,1H),3.45(d,J＝12.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.00(s,3H),0.99(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.0,150.9,136.2,135.9,135.5,133.05,132.98,132.9,132.1,128.9,128.6,127.04,126.99,126.1,125.2,95.8,56.7,56.0,53.5,41.8,36.6,22.7,22.6；HRMS m/z Calcd.For C25H34N3O3S(M+H+):456.2321；Found:456.2392.
将中间体(R,S)-12a(220mg,0.48mmol)溶于2.0mL甲醇中，再加入0.5mL6M HCl，室温搅拌3小时。直接将体系旋干(碱液吸收)，加入乙醚洗涤，吸出液体，抽干得白色固体催化剂(R)-1a：186mg,93％。
实施例11-1与实施例11相比，绝大部分都相同，除了：合成中间体(R,S)-12a时，中间体(R,S)-11a、甲胺和硼氢化钠的摩尔比为1:1:1，反应温度为-20℃，反应时间为24h；合成催化剂(R)-1a时，中间体(R,S)-12a和HCl的摩尔比为1:1，反应温度为0℃，反应时间为24h。
实施例11-2与实施例11相比，绝大部分都相同，除了：合成中间体(R,S)-12a时，中间体(R,S)-11a、甲胺和硼氢化钠的摩尔比为1:6:6，反应温度为50℃，反应时间为1h；合成催化剂(R)-1a时，中间体(R,S)-12a和HCl的摩尔比为1:6，反应温度为50℃，反应时间为1h。
实施例11-3与实施例11相比，绝大部分都相同，除了：合成中间体(R,S)-12a时，中间体(R,S)-11a、甲胺和硼氢化钠的摩尔比为1:2:2.5，反应温度为30℃，反应时间为10h；合成催化剂(R)-1a时，中间体(R,S)-12a和HCl的摩尔比为1:5，反应温度为30℃，反应时间为4h。
催化剂(R)-1a
White solid；[α]25D＝-39.9(c0.50,CH3OH)(R)；IR(KBr)3424,1617,1546,1464,1396,1357,1203,1107cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(s,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H)7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.96(d,J＝14.8Hz,1H),3.76(d,J＝14.8Hz,1H),2.84(s,3H),2.25(s,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ155.7,145.7,139.8,137.7,134.8,132.7,132.3,130.5,130.2,130.1,129.7,129.3,129.0,125.7,125.6,50.8,38.1,34.5,18.3；HRMS m/z Calcd.For C19H22N3O(M+H+):308.1763；Found:308.1733.
催化剂(R)-1b
Yellow solid;[α]25D＝+25.4(c0.50,CD3OD)(S);IR(KBr)3423,1618,1546,1442,1396,1357,1204,1106cm-1;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.67(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.20(d,J=15.0Hz,1H),4.17(d,J=15.0Hz,1H),3.92(d,J=15.0Hz,1H),3.79(d,J=15.0Hz,1H),3.30-3.16(m,2H),2.23(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ155.6,145.8,139.5,137.6,134.8,132.6,132.3,130.6,130.08,130.07,129.8,129.5,128.9,125.8,125.7,49.3,45.4,38.1,18.4,11.7;HRMS m/z Calcd.For C20H24N3O(M+H+):322.1919;Found:322.1914.
催化剂(R)-1c
Yellow solid；[α]25D＝-35.4(c0.50,CD3OD)(R)；IR(KBr)3385,1616,1547,1511,1439,1396,1356,1202,1070cm-1;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.30(d,J=9.0Hz,1H),8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.69(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),7.63(t,J=8.4,7.2Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=14.4Hz,1H),4.23(d,J=14.4Hz,1H),3.99(d,J=15.0Hz,1H),3.88(t,J=5.4Hz,2H),3.76(d,J=15.0Hz,1H),3.30-3.26(m,2H),2.26(s,3H);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ155.7,145.8,139.9,137.8,134.9,132.7,132.3,130.6,130.18,130.16,129.9,129.3,129.0,125.74,125.71,57.8,51.0,49.2,38.1,18.3;HRMS m/z Calcd.For C20H24N3O2(M+H+):338.1869;Found:338.1814.
催化剂(R)-1d
Yellow solid；[α]25D＝-29.7(c0.50,CD3OD)(R)；IR(KBr)3424,1614,1545,1438,1395,1357,1202,1029cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.63-7.44(m,6H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(q,J＝5.4Hz,1H),4.23(d,J＝14.4Hz,1H),3.81(d,J＝15.0Hz,1H),3.55(d,J＝14.4Hz,1H),3.49(d,J＝15.0Hz,1H),2.12(s,3H),1.81(d,J＝5.4Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ155.4,145.5,139.7,137.9,137.1,134.9,132.7,132.0,131.2,130.4,130.3,130.2,130.1,129.9,129.6,129.1,128.8,126.9,125.9,60.8,46.8,38.1,19.1,18.1；HRMS m/z Calcd.For C26H28N3O(M+H+):398.2232；Found:398.2202.
催化剂(R)-1e
Yellow solid；[α]25D＝-15.6(c0.50,CD3OD)(R)；IR(KBr)3431,1615,1546,1443,1397,1357,1203,1028cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.64-7.44(m,6H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(q,J＝6.4Hz,1H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝14.8Hz,1H),3.58(d,J＝14.8Hz,1H),3.53(d,J＝13.6Hz,1H),2.01(s,3H),1.80(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ155.5,144.9,140.1,137.7,137.1,134.8,132.6,131.9,131.2,130.5,130.2,130.1,130.0,129.8,129.5,129.00,128.96,126.6,125.9,60.6,47.1,37.9,19.5,18.2；HRMS m/zCalcd.For C26H28N3O(M+H+):398.2232；Found:398.2197.
实施例12：催化剂1f(R1＝R2＝Et,R3＝CH3,R4＝H)的合成。
取10-mL茄型瓶依次加入中间体(R，S)-11a(220mg，0.5mmol)，二乙胺(44mg，0.6mmol)和无水四氢呋喃(2.0mL)。室温搅拌5分钟，再加入NaBH(AcO)3(265mg,1.25mmol)，反应搅拌过夜。点板确认反应完成，加入饱和碳酸氢钠水溶液5mL，搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干湿法上柱(EtOAc/EtOH/DCM＝100:5:5)得无色油状物(R,S)-12f：140mg,56％。随后，加酸脱保护得催化剂(R)-1f。
(R,S)-12f：Colorless oil；[α]25D＝-18.9(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)3055,2964,1571,1461,1363,1262,1202,1069cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.33(d,J＝6.0Hz,1H),5.31(d,J＝6.0Hz,1H),3.87(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),3.76(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),3.65(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.26(s,2H),2.44-2.31(m,4H),2.02(s,3H),0.96(s,9H),0.84(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.3,150.6,136.0,135.5,133.5,133.2,133.1,132.2,128.6,128.4,128.2,126.7,125.9,125.0,95.6,56.6,55.9,55.6,46.8,41.7,22.63,22.56,11.4；HRMS m/z Calcd.ForC28H40N3O3S(M+H+):498.2790；Found:498.2756.
催化剂(R)-1f
Yellow solid；[α]25D＝-25.3(c0.50,CD3OD)(R)；IR(KBr)3417,2017,1729,1614,1545,1358,1203,1031cm-1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,6.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),4.01(d,J＝14.8Hz,1H),3.68(d,J＝14.8Hz,1H),3.45-3.19(m,4H),2.26(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ155.8,145.2,139.8,137.4,134.9,132.9,132.4,131.2,130.3,130.1,129.7,129.5,129.2,126.2,126.0,55.2,47.8,38.0,18.4,9.2；HRMS m/z Calcd.For C22H28N3O(M+H+):350.2232；Found:350.2184.
实施例13：催化剂1g(R1＝R2＝H,R3＝CH3,R4＝H)的合成。
准备一个25-mL的茄型瓶，依次加入中间体(S,S)-10a(300mg,0.68mmol)，DPPA(243mg,0.88mmol)和5mL四氢呋喃。置于冰水浴中，搅拌10分钟后缓慢将DBU(123mg,0.81mmol)加入体系，缓慢回至室温并搅拌过夜。点板确认反应完成后，加入5mL水，继续搅拌5分钟，加入乙酸乙酯分液萃取，有机层再用水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，湿法上柱(EtOAc/EtOH/DCM＝100:5:5)。将得到的叠氮化物溶于3-mL甲醇中，加入10％活性湿Pd/C，插上氢气球，室温反应12小时。将反应体系通过硅藻土减压抽滤，母液旋干得到中间体(S,S)-12g:150mg,两步反应50％。随后，加酸脱保护得催化剂(R)-1g。
Yellow solid；[α]25D＝+130.8(c0.50,CH3OH)；IR(KBr)3055,2956,1571,1507,1463,1363,1263,1152,1066cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(brs,1H),5.31(d,J＝6.6Hz,1H),5.28(d,J＝6.6Hz,1H),3.85(d,J＝12.6Hz,1H),3.82(d,J＝12.6Hz,1H),3.68(d,J＝12.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.45(d,J＝12.6Hz,1H),2.40(brs,2H),1.97(s,3H)1.02(s,9H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ151.1,150.9,136.7,136.2,135.7,132.9,132.6,132.1,129.2,128.4,127.0,126.8,126.1,125.3,95.6,56.6,55.8,43.6,42.7,22.8,22.5；HRMS m/z Calcd.For C24H32N3O3S(M+H+):442.2164；Found:442.2173.
催化剂(S)-1g
Yellow solid；[α]25D＝+22.2(c0.50,CD3OD)(S)；IR(KBr)3416,2876,1613,1545,1508,1395,1355,1202,110,1030cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),8.29(d,J＝9.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(d,J＝15.0Hz,1H),4.08(d,J＝15.0Hz,1H),3.96(d,J＝15.0Hz,1H),3.78(d,J＝15.0Hz,1H),2.26(s,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ155.8,145.7,140.2,138.1,134.8,132.8,132.2,131.7,130.2,130.1,129.4,129.0,128.9,125.64,125.60,41.4,38.1,18.1；HRMS m/z Calcd.For C18H20N3O(M+H+):294.1606；Found:294.1575.
实施例14：催化剂1i-j的合成以1i(R1＝H,R2＝Ac,R3＝CH3,R4＝H)为例。
将中间体(S,S)-12i(100mg,0.23mmol)称入25-mL反应瓶中，再加入无水三乙胺(63μL,0.45mmol)和2.0mL四氢呋喃，置于冰水浴中搅拌10分钟，逐滴加入乙酰氯(24μL,0.34mmol)，体系缓慢回至室温，反应2小时点板原料已消失。将体系四氢呋喃旋去，再加入乙酸乙酯(20mL)，水洗两次(2×10mL)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干湿法上柱(EtOAc/EtOH/DCM＝100:5:5)，得到中间产物(S,S)-13i，随后溶于2.0mL甲醇中，加入6N HCl(0.5mL)室温搅拌脱除保护得催化剂(S)-1i：60mg,65％for two steps.
催化剂(S)-1i
Yellow solid；[α]25D＝+80.5(c0.50,CD3OD)(S)；IR(KBr)3420,3250,1731,1621,1547,1509,1428,1358,1200,1026cm-1;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.16(d,J=15.0Hz,1H),4.12(d,J=15.0Hz,1H),3.93(d,J=14.4Hz,1H),3.74(d,J=14.4Hz,1H),2.24(s,3H),1.98(s,3H);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.4,155.6,145.9,140.1,139.7,137.2,134.3,132.2,132.0,130.0,129.6,128.3,128.04,127.95,126.8,125.1,42.1,37.9,22.4,17.9;HRMS m/z Calcd.For C20H22N3O2(M+H+):336.1712;Found:336.1679.
催化剂(S)-1i
Yellow solid；[α]25D＝+62.1(c0.50,CD3OD)(S)；IR(KBr)3432,1620,1545,1509,1396,1358,1032cm-1;1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.56(dd,J=7.8,7.2Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),4.42(d,J=15.6Hz,1H),4.24(d,J=15.6Hz,1H),3.90(d,J=14.4Hz,1H),3.74(d,J=14.4Hz,1H),3.30(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H);13CNMR(150MHz,CD3OD)δ173.6,155.7,145.8,139.8,139.6,136.4,134.6,132.4,132.0,130.0,129.6,128.4,128.1,128.0,126.1,125.0,51.3,38.9,37.9,21.7,17.9;HRMS m/z Calcd.For C21H24N3O2(M+H+):350.1869;Found:350.1878.
实施例15：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13a。
取5mL的反应瓶，向瓶中称取酮酸14a(0.0228g，0.10mmol)，手性吡哆胺类催化剂R-1a(0.0021g,0.005mmol)，2,2-二苯基甘氨酸15(0.0227g,0.10mmol),醋酸(0.006g,0.10mmol)，再向瓶中加入MeOH(0.4mL)和水(0.1mL)，加入磁子，塞好瓶塞，置入20℃恒温油浴中反应20h。停止反应，将瓶中的反应物转移到25mL茄型瓶中，加入10mL甲醇使瓶中固体全部溶解，再加入硅胶(0.3g)，室温下旋去溶剂，干法上柱，硅胶柱层析得到产品白色固体α-氨基酸13a(0.0223g,97％)。α-氨基酸13a的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯得到，ee值为93％。White solid；[α]25D＝+19.3(c0.20,1.0M HCl)(93％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.40(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),3.27(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),3.02(t,J＝8.4Hz,2H),1.95-1.80(m,2H).
实施例15-1
与实施例15相比，绝大部分都相同，除了酮酸14a、催化剂R-1a和2,2-二苯基甘氨酸15的摩尔比为0.5:0.01:1，反应时间为-10℃，反应时间为144h外。
实施例15-2
与实施例15相比，绝大部分都相同，除了酮酸14a、催化剂R-1a和2,2-二苯基甘氨酸15的摩尔比为5:0.3:1，反应时间为100℃，反应时间为1h外。
实施例15-3
与实施例15相比，绝大部分都相同，除了酮酸14a、催化剂R-1a和2,2-二苯基甘氨酸15的摩尔比为2:0.1:1，反应时间为25℃，反应时间为20h外。
实施例16-实施例30除了将更换酮酸14a外，其余反应条件均与实施例15相同。
实施例16：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13b。
α-氨基酸13b的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为92％。White solid；[α]25D＝+8.5(c0.20,1.0M HCl)(92％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ3.11(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),1.55-1.35(m,2H),1.30-1.08(m,12H),0.76(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例17：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13c。
α-氨基酸13c的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为92％。White solid；m.p.206-208℃；[α]25D＝+8.5(c0.10,1.0M HCl)(92％ee)；IR(KBr)3423,1658,1582,1514,1441,1406,1320cm-1；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ5.76-5.67(m,1H),4.91(d,J＝15.6Hz,1H),4.85(d,J＝10.2Hz,1H),3.09(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.43-1.10(m,15H)；13C NMR(151MHz,D2O)δ182.7,138.8,114.1,56.2,35.8,33.6,29.6,29.5,29.4,29.1,28.7,25.8；HRMS m/z Calcd.For C13H26NO2(M+H+):228.1964；Found:228.1951.
实施例18：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13d。
α-氨基酸13d的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为93％。White solid；[α]25D＝+5.2(c0.30,1.0M HCl)(93％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ3.21(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),1.70-1.50(m,5H),1.45-1.36(m,1H),1.33-1.02(m,5H),0.90-0.76(m,2H).
实施例19：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13e。
α-氨基酸13e的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为90％。White solid；[α]25D＝+1.8(c0.20,1.0M HCl)(90％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ3.15(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),1.46-1.38(m,1H),1.33-1.13(m,6H),0.73(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例20：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13f。
α-氨基酸13f的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为92％。White solid；[α]25D＝+24.2(c0.30,1.0M HCl)(92％ee)；1HNMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.31-7.18(m,8H),7.14-7.08(m,2H),4.00(dd,J＝9.0,7.2Hz,1H),2.91(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.06-1.98(m,1H).
实施例21：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13g。
α-氨基酸13g的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为91％。White solid；[α]25D＝+15.0(c0.20,1.0M HCl)(91％ee)；1HNMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.49-7.24(m,8H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),3.01(t,J＝6.0Hz,1H),2.56(t,J＝8.4Hz,1H),1.70-1.51(m,2H).
实施例22：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13h。
α-氨基酸13h的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为91％。White solid；[α]25D＝+14.6(c0.30,1.0M HCl)(91％ee)；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ6.85(s,2H),3.26(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),2.58-2.48(m,2H),2.18(s,6H),2.13(s,3H),1.64-1.52(m,2H).
实施例23：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13i。
α-氨基酸13i的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为94％。White solid；m.p.217-220℃；[α]25D＝+17.2(c0.30,1.0M HCl)(94％ee)；IR(KBr)3404,3191,1659,1608,1582,1518,1404,1245cm-1；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.10(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(t,J＝8.4Hz,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,1H),3.09(t,J＝8.4Hz,2H),2.48(t,J＝7.8Hz,2H),1.83-1.64(m,2H)；HRMS m/z Calcd.For C12H16NO3(M+H+):222.1130；Found:222.1094.
实施例24：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13j。
α-氨基酸13j的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为90％。White solid；m.p.193-196℃；[α]25D＝+52.9(c0.10,1.0M HCl)(90％ee)；IR(KBr)3424,1655,1601,1585,1498,1300,1245cm-1；1H NMR(400MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.29(t,J＝7.6Hz,2H),6.98-6.93(m,3H),4.00(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.0Hz,1H),1.70-1.65(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.40-1.21(m,6H)；HRMS m/z Calcd.For C14H22NO3(M+H+):252.1600；Found:252.1603.
实施例25：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13k。
α-氨基酸13k的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为94％。White solid；m.p.192-194℃；[α]25D＝+3.5(c0.30,1.0M HCl)(94％ee)；IR(KBr)3431,1658,1624,1582,1418,1348,1246cm-1；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.34-7.20(m,5H),4.39(s,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.05(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),1.50-1.30(m,4H),1.24-1.08(m,6H)；HRMS m/zCalcd.For C15H24NO3(M+H+):266.1756；Found:266.1718.
实施例26：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13l。
α-氨基酸131的ee值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，ee值为89％。White solid；m.p.177-180℃；[α]25D＝+4.8(c0.20,1.0M HCl)(89％ee)；IR(KBr)3070,1604,1472,1407,1360,1112cm-1；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.67-7.62(m,4H),7.46-7.35(m,6H),3.66(t,J＝6.6Hz,1H),3.51(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),1.90-1.72(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.46-1.38(m,4H),1.36-1.30(m,2H),1.03(s,9H)；HRMS m/z Calcd.For C24H36NO3Si(M+H+):414.2464；Found:414.2457.
实施例27：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13m。
α-氨基酸13m的ee值为88％。White solid；m.p.203-205℃；[α]25D＝+8.7(c0.30，1.0M HCl)(88％ee)；IR(KBr)3410,1659,1606,1582,1513,1406,1319,1127cm-1；1H NMR(400MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ4.72(t,J＝7.2Hz,1H),3.84-3.71(m,4H),3.03(t,J＝9.0Hz,1H),1.51-1.31(m,4H),1.19-1.14(m,6H)；HRMS m/z Calcd.For C10H20NO4(M+H+):218.1392；Found:218.1365.
实施例28：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13n。
α-氨基酸13n的dr值是通过HPLC分析其羧基甲酯、氨基苯甲酰基化的衍生物得到，dr值为96:4。White solid；m.p.194-196℃；[α]25D＝+3.0(c0.20,1.0M HCl)(dr:96.5:3.5)；IR(KBr)3424,1658,1512,1405,1354,1104cm-1；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ5.13(t,J＝7.2Hz,1H),3.10(t,J＝6.0Hz,1H),1.96-1.84(m,2H),1.60(s,3H),1.54(s,3H),1.45-1.15(m,5H),1.11-0.98(m,2H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；HRMS m/z Calcd.For C12H24NO2(M+H+):214.1807；Found:214.1768.
实施例29：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13o。
α-氨基酸13o的dr值为99:1。White solid；[α]25D＝+2.2(c0.20,1.0M HCl)(dr:98.5:1.5)；1H NMR(400MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ7.73-7.63(m,2H),7.61(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.0-2.85(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例30：手性吡哆胺类催化剂R-1a的催化合成α-氨基酸13p。
α-氨基酸13p的dr值为94:6。White solid；m.p.190-192℃；[α]25D＝-6.2(c0.20,1.0M HCl)(89％ee)；IR(KBr)3408,1613,1448,1402,1346,1082cm-1；1H NMR(600MHz,D2O with 2equiv.of KOH)δ5.16(s,1H),3.09(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),2.29-2.22(m,1H),2.14-2.02(m,2H),1.98-1.76(m,4H),1.56-1.40(m,2H),1.14(s,3H),0.96(d,J＝8.4Hz,1H),0.69(s,3H)；HRMS m/z Calcd.For C13H22NO2(M+H+):224.1651；Found:224.1612.
上述实施例中涉及到的底物(2-1)、有机溶剂、碱、酸、还原剂、胺底物、氧化物、金属钯催化剂、磷配体、酮酸、胺源等均可以用说明书中记载的其它具体物质替换。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。