专利名称：吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种灭螺剂的合成方法及其制剂，特别是一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂。
背景技术：
钉螺是血吸虫的唯一中间宿主，是血吸虫病传播不可缺少的生物条件。钉螺的地区分布与血吸虫病的地区分布是一致的。在我国南方，河网纵横，水田成片，有钉螺存在和血吸虫病感染的危险极大，是重要的血吸虫病流行疫区，消灭血吸虫病流行的中间宿主钉螺，已成为控制血吸虫病流行的重要举措，对于保障人民健康，保障部队战斗力，具有积极而深远的社会和军事意义。
药物灭螺具有省人力、效果快等特点，半个世纪以来，灭钉螺药物的研究取得一定进展，常用的灭螺药物诸如五氯酚钠、氯硝柳胺、氯乙酰胺、茶子饼等，但经过现场试验，能在各种环境中推广应用的却很少，目前世界卫生组织WHO保留推荐的唯一品种是氯硝柳胺。氯硝柳胺作为灭螺剂，虽杀螺效率大，但作用缓慢，并且对水生动物毒性大，仍然存在应用上的种种局限。因此，研制新型的高效低毒的灭钉螺剂依然是当前十分紧迫的任务，是血吸虫病防治领域的一个重要科研方向。
植物灭螺剂由于大多具有显著的杀钉螺活性并且低毒，目前成为国际上研究的热点领域而倍受关注。Milleltia thonnigii是近年来被发现的具有显著灭螺活性的西非豆科植物，其灭螺活性的有效成分化学结构已阐明，为吡喃异黄酮类化合物，对鱼类相当低毒，对成螺、尾蚴、螺卵均有优良的杀灭作用。但目前国内对新型灭螺剂的研制少有问津，对天然植物灭螺剂的化学全合成更鲜见相关报道。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提出一种具有显著的杀钉螺活性并且低毒的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂。
本发明的技术解决方案一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于它以多羟基酚或其盐、对烷氧基苯酸或其盐为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2在碱性条件下缩合即得本发明所述的产物，其反应路线如下 其中R1＝H，烷基，苯基R2＝H，烷基，苯基R3＝H，烷基，苯基R4＝H，烷基，苯基(a)为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，NaH；(b)为DMF，BF3/Et2O，醋酸酐/醋酸钠，三溴化硼；(c)为Pyrindin、三乙胺、氢氧化钾、三级丁醇钾、四级铵碱、 乙醇钠、吗啉、四氢吡咯、氨基钠。
所述中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2的合成方法是，它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体，具体反应如下
本发明方法的特征之一是将3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2作为二甲基色烯化试剂合成吡喃异黄酮化合物的色烯环。
一种吡喃异黄酮类灭螺剂制剂，其特征在于将吡喃异黄酮类药物转为相应钠盐，采用高分子量的工业原料，诸如工业明胶、阿拉伯胶、工业树脂等作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术在25-65℃温度下制得吡喃型异黄酮类灭螺剂的胶体颗粒剂。
本发明的主要特色和创新点有(1)它提出了全新的灭螺药物研究模式，用化学手段全合成低毒的天然植物灭螺剂中的有效成分，融合了化学灭螺剂和植物灭螺剂双方面的特性。(2)给出了全新的灭螺药物结构类型，它将药理作用独特的吡喃型异黄酮类化合物作为化学全合成的模板化合物.吡喃型异黄酮类结构可谓一种新型的灭螺药物类型，国内外目前尚未见有关吡喃型异黄酮类的化学单体用于灭螺方面的报道以及吡喃型异黄酮类化合物化学单体的全合成的报道。(3)改进了灭螺药物性能，对吡喃异黄酮类药物毒性毒理检测表明，吡喃异黄酮类药物对哺乳动物和水生动物(鱼)低毒，良好地克服了现有化学灭螺药物高毒的弊端。本发明采用了新颖的药物研究模式，为科学开发新一代高效低毒灭螺剂直接奠定基础，对于控制和消灭钉螺具有学术价值和实用价值，具有良好的社会效益、经济效益和军事效益。
具体实施例方式
本发明选择了对水生动物(鱼)毒性低而灭螺活性显著、有效成分结构明确的植物灭螺剂Millettia thonningii作为研究对象，用化学手段全合成了其主要有效成分吡喃型异黄酮类化合物，进行了灭螺活性评价和毒性评价，并研制出相应制剂进行实际应用。
一、植物灭螺剂主要灭螺活性成分吡喃异黄酮类药物的化学全合成方法吡喃异黄酮类灭螺剂为具有2，2-二甲基色烯环的吡喃异黄酮，对其化学全合成路线的设计首先旨在立足国内现有化工资源，以多羟基酚、对烷氧基苯酸(盐)、丙酮、甲酸甲酯等为基础原料，通过不断探索合成工艺，力求作到合成原料价廉易得、每步收率较高、反应过程对环境污染小、溶剂可回收套用的原则，三步法得到产物吡喃异黄酮类灭螺剂。全合成路线的设计特征在于将3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷作为二甲基色烯化试剂合成色烯环。
1、吡喃型异黄酮类化合物的合成方法它以多羟基酚或多羟基酚盐、对烷氧基苯酸或对烷氧基苯酸盐为起始原料，经缩合得脱氧安息香酸；在三氟化硼乙醚体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2缩合即得本发明所述的产物。3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷作为二甲基色烯化试剂合成色烯环是本发明全合成路线的设计特征。通用反应路线如下 其中R1＝H，烷基，苯基R2＝H，烷基，苯基R3＝H，烷基，苯基R4＝H，烷基，苯基(a)为ZnCl2，AlCl3，FeCl3，NaH；(b)为DMF，BF3/Et2O，醋酸酐/醋酸钠，三溴化硼；(c)为Pyrindin、三乙胺、氢氧化钾、三级丁醇钾、四级铵碱、乙醇钠、吗啉、四氢吡咯、氨基钠。
本发明所用的多羟基酚可选用藤黄酚、焦棓酚、羟基氢醌、氢醌、儿茶酚、雷琐酚等，本发明所用的多羟基酚盐可选用藤黄酚盐、焦棓酚盐、羟基氢醌盐、氢醌盐、儿茶酚盐、雷琐酚盐等。本发明所用的对烷氧基苯酸可选用对羟基苯乙酸、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯乙酸、对乙氧基苯乙酸等。本发明所用的对烷氧基苯酸盐可选用对羟基苯乙酸盐、对羟基苯甲酸盐、对甲氧基苯乙酸盐、对乙氧基苯乙酸盐等。反应时，上述多羟基酚盐和对烷氧基苯酸盐先转化城相应的多羟基酚与对烷氧基苯酸作为起始原料。
2、中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2的合成方法它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体。具体反应如下 二、本发明吡喃异黄酮类灭螺剂胶体颗粒制剂的制作通过分析现有制剂，结合钉螺药物特点与钉螺生物习性，本发明一方面将吡喃异黄酮类灭螺剂药物转为相应钠盐，以增强其水溶解性，同时采用高分子量的工业明胶、阿拉伯胶、工业树脂等作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术制得胶体颗粒剂。
该剂型有四大特色——遇水不崩解不松散，有一定的缓释性和良好的药物溶出性；使用便利；对环境安全；加工过程易于规模化。
三、吡喃异黄酮类灭螺剂灭螺活性评价通过对钉螺实验室药效测试与现场测试，吡喃型异黄酮类化合物有良好的灭钉螺性能。
四、吡喃异黄酮类灭螺剂毒性评价通过对哺乳动物和鱼急性毒性测试，结果表明，吡喃型异黄酮类化合物毒性很低，在作为灭螺剂使用的剂量下，对哺乳动物和鱼是低毒的，对环境是安全的。其与国内外同类产品比较见下表
比较点 本发明国内外(1)研究模式用化学手段全合成天然植物灭螺剂国内未见开展此中的有效成分，融合了植物灭螺剂类研究的报道。首与化学灭螺剂的双重特性。
次开展该项工作。
(2)化学结构选择药理作用独特的吡喃型异黄酮国内外未见相关类化合物作为化学全合成模板化合吡喃型异黄酮类物。
化学全合成及单体用于灭螺的报道。
(3)应用制剂选用工业明胶等作为包衣剂，用滚动 与国内同类产品制丸技术制备。比较有4大特色。
(4)对水生动在用作灭螺剂剂量下对鱼低毒。
现有化学灭螺剂物毒性普遍对鱼高毒。
实施例一吡喃型异黄酮类灭螺剂Alpinumisoflavone的合成所用试剂均为市售AR级试剂。温度未经校正。IR谱用SP-100红外光谱仪测定，1H-NMR谱用Bruker-AC-E300型核磁共振仪测定。
1、化合物(II)的制备在三口烧瓶中，加入藤黄酚1mmol，对羟基苯乙酸1mmol，融熔的无水氯化锌1g。室温下搅拌5h。反应毕，将体系倾入碎冰中，有沉淀析出。过滤，NaHCO3溶液洗涤数次，重结晶，得产物，收率60-90％，mp.256～258℃。
2、化合物(III)的制备在三口烧瓶中，加入中间体(II)1mmol溶于DMF4ml中，小心加入新蒸馏的三氟化硼乙醚1.2ml，滴毕，室温搅拌30min。60℃时加入DMF4ml与甲基磺酰氯2ml的混合液。90℃时反应5h。反应毕，将体系倾入乙酸钠水溶液中，有淡黄色固体析出。过滤，重结晶，得产物。得率80-90％，mp.286～289。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.22(1H，d，J＝2Hz，H-8)，6.38(1H，d，J＝2Hz，H-6)，6.81(2H，d，J＝8Hz，H-3′，H-5′)，7.37(2H，d，J＝8Hz，H-2′，H-6′)，′8.31(1H，s，H-2)。
3、吡喃型异黄酮(IV)的制备在三口烧瓶中，加入中间体(III)1mmol，3-羟基3-甲基1，1-二甲氧基丁烷1.3mmol，吡啶19ml，加热回流。反应毕，加入稀酸，倾入碎冰中，有沉淀析出，过滤，重结晶，得产物。吡喃型异黄酮(IV)收率60-90％。mp.210～212℃。1H-NMR(CD3COCD3)δ1.48{6H，s，(CH3)2C＜}，5.64，6.78(2d，J＝10Hz，吡喃环上烯键H)6.36(1H，s，H-8)，6.87(d，J＝9Hz，H-3′，H-5′)，7.38(d，J＝9Hz，H-2′，H-6′)，7.85(1H，s，H-2)。
实施例二吡喃型异黄酮类衍生物的合成以儿茶酚为起始原料。在三口烧瓶中，加入儿茶酚1mmol，对羟基苯乙酸1mmol，室温下反应，然后将体系倾入碎冰中，沉淀析出，过滤，重结晶，将得到的产物1mmol与7mmol DMF在醋酸酐与醋酸钠1∶1.5体系中反应，反应毕，加入稍过量的3-羟基3-甲基1，1-二甲氧基丁烷及三乙胺，回流反应毕，冷却结晶，得产物。
产品结构分析同实施例一。
实施例三吡喃型异黄酮类衍生物的合成以雷琐酚钠盐为起始原料。在三口烧瓶中，加入雷琐酚钠盐1.2mmol，先加入冰醋酸数滴，微热震荡，然后加入对羟基苯乙酸1mmol，氢化钠下反应，反应后将体系冷却，过滤沉淀，重结晶后，将得到的产物1mmol与5mmol DMF在三溴化硼1∶1.4体系中反应，反应毕，加入稍过量的3-羟基3-甲基1，1-二甲氧基丁烷及氢氧化钾，回流反应毕，冷却结晶，得产物。
产品结构分析同实施例一。
实施例三吡喃型异黄酮类灭螺剂Alpinumisoflavone制剂1、材料(1)药物吡喃型异黄酮Alpinumisoflavone原药钠盐(2)赋形剂工业明胶、阿拉伯胶(3)助剂丙稀酸树酯，淀粉等2、制剂加工方法采用制丸技术加工。将Alpinumisoflavone原药与助剂混合均匀，在包衣锅内滚动，用热风吹使约在25-65℃(较佳为35-40℃)，后用喷枪将赋形剂溶液喷于固体混合物上，边喷边吹，连续操作。
3、质量检测方法(1)崩解时限实验采用升降式崩解仪。检查时将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内分别盛有不同温度的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。用加工过的胶体颗粒剂，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查。观察两周内崩解情况。
(2)溶出度实验使用ZRS-4型智能药物溶出仪与LC-10A型高效液相色谱仪(日本岛津).用水作溶剂，采用转篮法，转速为100-150r/min，取样测定，进行溶出度试验.观察12h的溶出度。
4、制剂质量检测结果当Alpinumisoflavone为10％，工业明胶与丙烯酸树酯、淀粉分别以6∶0∶1，6∶0.5∶1，6∶1∶1，6∶2∶1时，两周内均未检查到有崩解；12h药物溶出情况分别为2.0％，1.7％，1.2％，0.6％。这表明，所得制剂具有一定缓释性和良好药物溶出性，其缓释性能和药物溶出性能随着工业明胶与丙烯酸树酯两种赋型剂的比例不同而有所改变。
通常地，制剂可分为四代，第一代为一般制剂或常规制剂，在崩解度试验水平；第二代一般为长效缓释制剂，在溶出度试验水平；第三代为精密的控释制剂；第四代为靶向制剂。
对于固体制剂，评价其质量，，不仅要检查崩解情况，还要看溶出度情况。溶出度检查能比较客观地反映固体制剂的内在质量，现已经发展成为制药工业必要的质量控制项目之一，是评价制剂质量的一种手段。影响药物溶出度的因素是多方面的，如①仪器的性能及操作水平；②药物本身的因素；③制剂工艺方面的因素等。
本发明制剂研制的胶体颗粒剂中，工业明胶作为主要的药物包衣剂和赋形剂。工业明胶为透明、无特殊臭味的固体，分子量为1.75～45万。明胶不溶于水，但长时间在水中会膨胀，影响溶出度。而适量的丙稀酸树酯的添加则可不同程度改变这一状况。
综上所述，本发明结果表明，在所选定的药物、赋形剂、助剂、饵料比例下，所制得的胶体颗粒剂有如下四个特点(1)遇水不松散崩解，有一定缓释性和良好药物溶出性；(2)使用滚动制丸技术，加工过程易于规模化；(3)所用的药物与材料均为低毒，对水生环境具安全性；(4)所制得的胶体颗粒剂有一定硬度，使用方便。
权利要求
1.一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于它以多羟基酚或其盐、对烷氧基苯酸或其盐为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2在碱性条件下缩合即得本发明所述的产物，其反应路线如下 其中R1＝H，烷基，苯基；R2＝H，烷基，苯基；R3＝H，烷基，苯基；R4＝H，烷基，苯基；所述中间体3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2的合成方法是，它以丙酮、甲酸甲酯等为起始原料，通过丁酮烯醇钠加成获得乙酰乙醛缩二甲醇，再经格氏试剂亲核加成得到该中间体，具体反应如下
2.按权利要求1所述的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于反应中所述的催化条件采用ZnCl2，A1Cl3，FeCl3，NaH为催化剂。
3.按权利要求1所述的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于反应中所述的质子酸体系采用DMF，BF3/Et2O，醋酸酐/醋酸钠，三溴化硼。
4.按权利要求1所述的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于反应中所述的碱性条件采用Pyrindin、三乙胺、氢氧化钾、三级丁醇钾、四级铵碱、乙醇钠、吗啉、四氢吡咯、氨基钠来实现。
5.按权利要求1所述的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于所述起始原料多羟基酚选用藤黄酚、焦棓酚、羟基氢醌、氢醌、儿茶酚、雷琐酚；所述的多羟基酚盐选用藤黄酚盐、焦棓酚盐、羟基氢醌盐、氢醌盐、儿茶酚盐、雷琐酚盐；所述的对烷氧基苯酸选用对羟基苯乙酸、对羟基苯甲酸、对甲氧基苯乙酸、对乙氧基苯乙酸；所述的对烷氧基苯酸盐选用对羟基苯乙酸盐、对羟基苯甲酸盐、对甲氧基苯乙酸盐、对乙氧基苯乙酸盐。
6.按权利要求1所述的吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法，其特征在于将3-羟基-3-甲基-1，1-二甲氧基丁烷CH3(CH3)(OH)CCH2CH(OCH3)2作为二甲基色烯化试剂合成吡喃异黄酮化合物的色烯环。
7.一种吡喃异黄酮类灭螺剂制剂，其特征在于将吡喃异黄酮类药物转为相应钠盐，采用高分子量的工业明胶作为颗粒剂的包衣剂，用滚动法制丸技术在常温下制得吡喃型异黄酮灭螺剂的胶体颗粒剂。
8.按权利要求7所述的吡喃异黄酮灭螺剂剂，其特征在于将所述吡喃异黄酮类药物转为相应钠盐，用滚动法制丸技术在25-65℃温度下制得吡喃型异黄酮灭螺剂的胶体颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种吡喃异黄酮类灭螺剂的合成方法及其制剂，它以以多羟基酚(盐)、对烷氧基苯酸(盐)为起始原料，在催化条件下经缩合得脱氧安息香酸衍生物；在质子酸体系中，与二甲基甲酰胺闭环得异黄酮；再与中间体3－羟基－3－甲基－1，1－二甲氧基丁烷CH
文档编号A01N43/02GK1521164SQ200410013968
公开日2004年8月18日 申请日期2004年1月20日 优先权日2003年1月31日
发明者李洁, 李 洁 申请人:中国人民解放军南京军区联勤部军事医学研究所, 中国人民解放军南京军区联勤部军事医