专利名称：取代苯基异噁唑类除草剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代苯基异噁唑类除草剂。
背景技术：
由于人类对环保问题的重视，对农药的毒性及其对环境的影响提出了更高的要求，因此，化学农药的开发研制将进入“超高效、无毒、无污染”的新时期。取代苯基杂环类化合物是潜在的原卟啉原氧化酶抑制剂，许多公司对这类化合物进行了大量的研究，开发出了很多高效除草剂。例如1991年日本农药公司申请了欧洲专利(EP443059)，介绍了除草剂ET-751，它的化学结构是 1988年日本组合化学公司也申请了欧洲专利(EP 273417)，开发了KIH-9201除草剂 1986和1987年，日本科研制药公司相继申请了世界专利(WO 86/26930和WO 87/02357)，报导了除草剂KPP-300和KPP-314，它们的结构为 该类除草剂的分子结构中，在苯环上的苯1，2，4，5-位上均有取代基，2，4-位为卤素，1-位与杂环相连。研究表明，苯环上的2-位为氟，4-位为氯取代的化合物，活性较高。
本发明就是在保留化合物活性部分的基础上，改变其它基团，开发一类新结构的高效除草剂。
发明内容
本发明除草剂为取代苯基异噁唑衍生物，苯环上1-位连接的是异噁唑环，2，4-位碳原子上的氢原子分别被氟原子、氯原子取代，5-位上连接不同的取代基，异噁唑环上的5位为三氟甲基取代，4位为氢或氯原子，除草剂的分子结构通式为 其中R1＝H时，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCOOC2H5，-OCH3，-CH(OCOCH3)2，-CHO；R1＝Cl时，R2＝-CH(OCOCH3)2，-CHO，-COOCH3，-COOC2H5，-COOCH(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5。
取代苯基异噁唑类除草剂(A)的制备方法，包括异噁唑环的合成和苯环上5-位取代基的引入两部分，合成上可参照取代苯基吡唑衍生物(B)的合成。
其中R3＝-CH3，R1＝H时，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCH2OC2H5；R3＝-CH3，R1＝Cl时，R2＝-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-CH＝NOCH3，-CH＝NOC2H5，-CH＝NOCH2COOCH3，-CH＝NOCH2COOCH(CH3)2，-CH＝NOH，-CH(OCOCH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5，-CONH(p-CH3C6H4)，-CONH(p-FC6H4)，-CH＝CHCOOC2H5，-CH＝CHCOOCH(CH3)2，-CH＝CHCON(C2H5)2，-CH＝CHCONHC6H5，-CH＝CHCONH(p-CH3C6H4)，-CH＝CHCONH(p-FC6H4)；
R3＝-CH3，R1＝Br时，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2；R3＝-C2H5，R1＝Cl时，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2COOCH(CH3)2，-OCH2CON(C2H5)2。
取代苯基五元氮杂环类除草剂(A)和(B)的制备方法，包括氮杂环的合成和苯环上5-位取代基的引入两部分(一)氮杂环的合成(1)吡唑环结构由取代苯乙酮为起始原料，通过a.缩合，b.闭环，c.烷基化，d.卤代，可以制备取代苯基吡唑类除草剂(V)。
其中R1＝Cl或Br；R2＝-CH3或-OCH3；R3＝-CH3。
具体合成方法如下(a)缩合 取代苯乙酮(I)与三氟乙酸乙酯在碱性条件下进行缩合反应，制得1-取代苯基-4，4，4-三氟甲基-1，3-丁二酮(II)。反应所用的碱为醇钠，醇或醚为溶剂(如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚等)，反应温度为室温至回流，反应时间为45分钟-20小时。
(b)闭环 1-取代苯基-4，4，4-三氟甲基-1，3-丁二酮与水合肼进行闭环反应，可以得到取代苯基吡唑环化合物(III)。反应中溶剂可以是苯、甲苯、乙酸等惰性溶剂，反应时间30-60分钟。反应所得产物为不同异构体的混合物，即吡唑环上的氢原子可以存在于两个不同位置的氮原子上。
(c)烷基化 化合物(III)在苯、甲苯、丙酮等惰性溶剂中，与烷基化试剂硫酸酯(如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯)、卤代烷(如碘甲烷、溴乙烷等)，反应在室温至回流温度下进行，反应时间为0.5-6.0小时，制得1-甲基-3-取代苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑化合物(IV)。
烷基化反应可采用碱催化或不加碱催化下进行。
(d)卤代 化合物(IV)与卤化剂进行卤化可制得化合物(V)。卤化剂可以直接用氯、溴卤素，也可用卤代琥珀酰亚胺、氯化硫酰、溴化钠/次氯酸钠等。反应使用的溶剂为乙酸、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为70-110℃。
(2)异噁唑结构由取代苯基取代丁二酮出发，经过(e)、闭环，(f)脱水，可以制得取代苯基异噁唑类化合物(VIII)，如下所示 其中R1＝H，Cl；R2＝-CH3，-OCH3。
R1为氯的取代丁二酮，可由R1为氢的相应化合物氯化制得。
具体合成方法如下(e)闭环 化合物(VI)与盐酸羟胺发生闭环反应，得到取代苯基异噁唑结构化合物(VII)。反应在丙酮、乙酸、甲苯等溶剂中进行，反应时间15-45分钟。
(f)脱水 取代苯基异噁唑(VII)在浓硫酸中脱水，得到取代苯基异噁唑(VIII)，反应温度80-120℃，反应时间1-6小时。
(二)苯环5位取代基的转化(1)苯环5位的甲氧基可以经过(g)脱甲基转化为羟基，(h)烷基化，引入不同的取代基团，如下所示 其中，Het代表前面所述的吡唑环或异噁唑环；R4为烷基或取代烷基、烯基等。
具体合成方法如下(g)脱甲基 具有杂环结构的取代苯甲醚(化合物IX)在酸催化下脱去甲基，可以把甲氧基转化为羟基，得到化合物X。反应所用酸可以是质子酸，如硫酸、氢溴酸，也可以是非质子酸，如三氟化硼等。
(h)烷化 化合物X的羟基可以用不同的试剂烷基化，得到目的产物(化合物XI)。所用烷基化试剂，依据所合成的目的化合物不同可以为卤代烷、硫酸酯、氯乙酸酯等。反应在惰性溶剂中进行，如苯、甲苯、丙酮、氯仿等，碱催化一般是必须的，所用碱可以是碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺等。在部分化合物的合成中，加入相转移催化剂(如四丁基溴化胺等)可以明显加快反应进行。除少数活性较高的烷基化试剂可以室温下反应外，反应一般在回流下进行，反应时间根据所用试剂活泼性和反应条件不同从1小时至10小时不等。
(2)苯环5位的甲基可以通过(i)乙酐保护下用三氧化铬氧化，(j)水解转化为醛基。醛基可以(k)肟化，并进一步(l)烷基化取代；或者，(m)缩合转化为丙烯酸，再进一步(n)酯化或酰胺化，得到不同结构的化合物。如下所示 其中R5为烷基或取代烷基；R5为烷氧基或胺基。
苯环5位的甲基还可以(o)氧化为羧基，再(p)酯化或酰胺化，得到不同结构的化合物。如下所示
其中R7为烷氧基或胺基。
具体合成方法如下(i)氧化化合物(XII)的甲基在乙酐保护下，用三氧化铬氧化，得到取代苯甲醛二乙酸酯(化合物XIII)。苯环侧链的甲基很容易被三氧化铬氧化，氧化先生成醛，很快进一步氧化成酸，一般说来反应很难停留在醛的阶段。但是，当反应体系存在乙酐时，生成的中间产物与乙酐反应生成苯甲醛二乙酸酯而被保护起来，避免了进一步氧化。实际上，反应中进一步的氧化反应是不可能完全避免的，因此总有少量的取代苯甲酸生成。反应在乙酸/乙酐混合溶剂中进行，乙酸与乙酐的体积比1-3，当乙酐量不足时，会有较多的进一步氧化产物取代苯甲酸生成。反应在室温下进行为宜，温度过高有发生燃烧的危险。反应中生成的少量取代苯甲酸和未反应完的原料，可以通过重结晶的方法很容易的除去。
(j)水解取代苯甲醛二乙酸酯(化合物XIII)水解得到取代苯甲醛(化合物XIV)。水解反应在酸或碱催化下进行，所用酸可以是盐酸、硫酸、乙酸等，所用碱可以是碳酸钾、碳酸氢钠、氨水等。当反应在碱性较强的碳酸钾催化下进行时，苯环上的氟原子会被溶剂乙醇的乙氧基取代，当使用碱性较弱的碳酸氢钠时，则可以避免这一副反应的发生。
(k)肟化取代苯甲醛(化合物XIV)与盐酸羟胺反应得到取代苯甲醛肟时(化合物XV)。反应所用溶剂为乙酸、乙醇等，反应温度70-110℃。反应中可以加入碱(如碳酸钾、碳酸氢钠等)作缚酸剂，也可以不加。
(l)烷基化将取代苯甲醛肟(化合物XV)的羟基烷基化，可以得到不同的目的产物(XVI)。此步骤与步骤(h)相似，此处不再重复。
(m)缩合取代苯甲醛(化合物XIV)与丙二酸反应，得到取代苯基丙烯酸(化合物XVII)。反应时，丙二酸的活泼亚甲基与取代苯甲醛的醛基首先发生亲核加成，然后脱水、脱羧，得到产物。反应在胺催化下进行，如二乙胺、吡啶、六氢吡啶、喹啉等。反应温度50-100℃，反应时间0.5-2小时。
(n)酯化或酸胺化取代苯基丙烯酸(化合物XVII)可以进一步转化为不同的酯或酰胺(化合物XVIII)。反应分两步进行首先，取代苯基丙二酸与氯化亚砜作用，生成相应的酰氯；然后，酰氯再与不同的醇或胺反应，得到相应的酯或酰胺。第一步反应在苯、甲苯、二氯乙烷等惰性溶剂中进行，反应结束后，蒸出未反应完的氯化亚砜和生成的氯化氢、二氧化硫，生成的酰氯留在反应器中直接用于下一步反应。第二步反应当目的产物为酯时，可以在相应的醇中进行；当目的产物为酰胺时，一般在苯、甲苯、氯仿等非质子溶剂中进行，反应中可以加入三乙胺作缚酸剂。
(o)氧化化合物XII的甲基用三氧化铬氧化，得到取代苯甲酸(化合物XIX)。此步骤与步骤(i)相似，只是所用溶剂为乙酸，而不是乙酸/乙酐混合溶剂。
(P)酯化或酰胺化取代苯甲酸可以进一步转化为不同的酯或酰胺(化合物XX)。此步骤与步骤(n)相似，此处不再重复。
能过以上所描述的方法，本发明合成了以下化合物，取代基及物性如表1所示。
表1化合物的结构与物性
以上化合物的结构均通过MS和1H NMR确认正确。
以上化合物的除草活性见表2所示。
表2化合物的除草活性
具体实施方式
实施例11-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮的合成；在250ml三口烧瓶中加入13g4-氯-2-氟-5-甲氧基苯乙酮，60ml甲醇，13.5g三氟乙酸乙酯和26ml质量分数为25％的甲醇钠甲醇溶液。升温至回流，反应45min。反应结束后，将反应物倒入含有盐酸的冰水中，抽滤，水洗，干燥，得白色固体18.6g，产率97.2％。
实施例23(5)-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5(3)-三氟甲基吡唑的合成100ml三口烧瓶中加入2g1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，20ml乙酸和1ml质量分数为50％的水合肼，升温至110℃反应1h。降温，有固体析出，将反应物倒入水中，过滤，水洗，干燥，得淡黄色固体2g，产率100％。
实施例33-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成在100ml三口烧瓶中加入3(5)-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5(3)-三氟甲基吡唑2g，20ml甲苯和2ml硫酸二甲酯。升温至回流反应2h。反应结束后，反应液用2mol/L氢氧化钠溶液10ml洗，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸出甲苯。加入少量乙醇重结晶，得到了白色固体1.9g，产率90.5％。m.p.115.5-116℃。
实施例44-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑15g、N-氯代琥珀酰亚胺20g、N，N-二甲基甲酰胺125ml，升温至80℃反应2h，将反应液倒入水中，30ml乙酸乙酯萃取两遍。合并有机层，15ml水洗两遍，干燥，蒸出乙酸乙酯，得白色固体。乙醇重结晶，得到了白色固体14.0g，产率83.2％.m.p.72-72.5℃。
实施例52-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛二乙酸酯(化合物14)合成4-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑15g、冰乙酸40ml、乙酐110ml、浓硫酸13.6ml。稍稍冷却，控制温度15-20℃，搅拌下，分批加入三氧化铬约8g，HPLC控制反应终点。原料转化完全后，将反应液倒入水中，过滤，得白色固体。15ml乙酸重结晶，得白色固体14.8g，收率75.0％。
化合物40、42可按类似方法合成。
实施例62-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛二乙酸酯6.8g、乙醇45ml、水8ml、碳酸氢钠7g，搅拌下回流反应1.5h。反应结束后，将反应物倒入水中，过滤，干燥，得白色固体5.0g，收率95.5％。m.p.71～72.5℃。
化合物41、43可按类似方法合成。
实施例73-[2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯基]丙烯酸(化合物25)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛11g、丙二酸10g、吡啶80ml，升温至85℃反应1.5h。将反应液倒入水中，用盐酸调节pH值至酸性，过滤，得白色固体12.5g，收率100％。
实施例82-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟(化合物11)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛10g、无水碳酸钾10g、乙醇100ml、盐酸羟胺5g，升温至回流反应20min。将反应液倒入水中，过滤，得白色固体10.2g，收率97.7％。
实施例92-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酸的合成4-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑12g、冰乙酸120ml、浓硫酸12ml，搅拌下，分批加入三氧化铬约10g，HPLC控制反应终点。原料转化完全后，将反应液倒入水中，过滤，水洗，干燥，得白色固体10.3g，收率78.6％。
实施例10N，N-二乙基-2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物15)的合成2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲酸2g、甲苯10ml、N，N-二甲基甲酰胺3滴、氯化亚砜1ml，升温至回流反应2h，蒸出甲苯和未反应完的氯化亚砜，得油状液体。向上述所得酰氯中加入甲苯20ml，乙二胺1g，回流反应1.5h。降温，反应液先后用1mol/L盐酸10ml，1mol/L氢氧化钠溶液10ml，10ml水洗，干燥，蒸出甲苯，加少量乙醇重结晶，得白色固体1.5g，收率69.7％。
化合物16-24、44-48可按类似方法合成。
实施例11O-甲基-2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟(化合物9)的合成
2-氯-5-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯甲醛肟2g、无水碳酸钾2g、丙酮15ml、硫酸二甲酯1ml，室温下反应2h。将反应液倒入水中，过滤，水洗，干燥，得白色固体2g，收率96.6％。
化合物10、12、13可按类似方法合成。
实施例122-氯-3-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑的合成2-氯-3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑12g，硫酸100ml，升温至100℃反应1.5h。反应液降至室温，倒入冰水中，过滤，水洗，干燥，得白色固体10.5g，收率91.6％。
实施例132-氯-5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基乙酸甲酯(化合物1)的合成3-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-1-甲基-5-三氟甲基1-H-吡唑2g，丙酮20ml，无水碳酸钾2g、氯乙酸甲酯1.5ml，升温至回流反应2h。将反应液倒入水中，过滤，水洗，干燥，得白色固体2g，收率80.4％。
化合物2-8、26-39可按类似方法合成。
实施例143-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-4-异噁唑的合成1-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮10g，乙酸100ml，盐酸羟氨5g，升温至回流反应30min。降温，将反应物倒入水中，过滤，水洗，干燥，得白色固体10.4g，收率约100％.
实施例153-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基异噁唑的合成3-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-4-异噁唑10.4g，硫酸90ml，升温至100℃反应2.5h。反应液降于室温，倒入冰水中，过滤，水洗，干燥，得灰白色固体9g，收率约100％。
实施例162-氯1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮的合成1-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮18g，二氯乙烷180ml，氯化硫酰6ml，室温反应24h。加入1mol/L氢氧化钠溶液50ml，搅拌1h，分液，二氯乙烷层用水洗两遍，干燥，蒸出溶剂，得白色固体20.2g，收率约100％。
除草活性测试试验材料禾本科杂草稗草(Echinochloa crusgalli)、狗尾草(Setaria viridis)和阔叶杂草苘麻(Abutilon theophrasti)、苋菜(Acalypha australis)；所成的化合物配制成22g/L乳油，然后加水配制成0.3g/L乳液；25％氟磺胺草醚水剂(大连瑞泽农药股份有限公司)。
茎叶处理4种杂草种子于30℃恒温箱中浸种6h，虑出催芽24h。选取胚根长度一致的种子，将其播于口径0.4m的纸盆中(每盆10株)，置于温室中培养，至稗草长至3叶期、狗尾2叶1心期、二中阔叶杂草2-2.5片真叶期时进行芽后处理。采用压力喷雾器喷施药液，药剂(原药)用量150g/hm2，不施药为空白对照。15天后测量杂草地上部分鲜重，计算鲜重抑制率。
土壤处理播种后第二天施药，药剂(原药)用量150g/hm2，不施药为空白对照。施药20天后测量杂草地上部分鲜重，计算鲜重抑制率。
权利要求
1.一类由取代苯基异噁唑构成的除草剂，其特征在于该类除草剂为取代苯基异噁唑构成的化合物，苯环上1-位连接的是异噁唑环，苯环2，4-位碳原子上的氢原子分别被氟原子、氯原子取代，5-位上连接不同的取代基，异噁唑环上的5位为三氟甲基取代，4位为氢或氯原子，除草剂的分子结构通式为 其中R1＝H时，R2＝-OCH2COOCH3，-OCH2COOC2H5，-OCH2CON(C2H5)2，-OCH2C(CH3)＝CH2，-OCOOC2H5，-OCH3，-CH(OCOCH3)2，-CHO；R1＝Cl时，R2＝-CH(OCOCH3)2，-CHO，-COOCH3，-COOC2H5，-COOCH(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CONHC6H5。
全文摘要
本发明提供了一类取代苯基异噁唑结构的除草剂，即在苯环上，1－位连接的是异噁唑环，2，4－位碳原子上的氢原子分别被氟原子、氯原子取代，5－位上连接不同的取代基。对合成的化合物分别测定了它们的熔点，并对其结构通过MS和′H－NMR确认。除草剂对禾本科杂草稗草、狗尾草和阔叶杂草苘麻、苋菜进行了除草活性测试，获得很好的效果。
文档编号A01P13/00GK1939127SQ20051011975
公开日2007年4月4日 申请日期2002年9月28日 优先权日2002年9月28日
发明者周宇涵, 苗蔚荣 申请人:王正权