专利名称：饱和咪唑啉*盐及相关化合物的制备的制作方法
饱和咪唑啉鐺盐及相关化合物的制备关于政府资金的声明根据美国国立卫生研究院所授予的基金No. GM031332，美国政府对本发明享有一 定权利。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C. § 119要求2007年11月9日提交的美国临时申请序列号 61/002, 754的优先权。
背景技术：
在近十年内，使用N-杂环卡宾(NHC)作为有机金属络合物中的配体已经成为 常规做法。NHC作为具有少许反键特性的中性双电子给体已在多个应用中取代膦。参见 Diez-Gonzalez, S. ；Nolan, S. P. Coord. Chem. Rev. 2007, 251,874 ；Herrmann, W. Α. , Angew. Chem.，Int. Ed. 2002,41,1290。特别地，它们用作钌基烯烃复分解反应中的配体大大提高了 活性和稳定性。SchoΙΙ,Μ. ；Ding, S. ；Lee, C. W. ；Grubbs，R. H. Org. Lett. 1999，1，953。对于 作为亲核试剂和有机催化剂，尤其是在如苯偶姻缩合等的缩合反应中具有广泛用途的NHC 也产生日益增长的兴趣。Marion，N. ；Diez-Gonzalez，S. ；Nolan, S. P. Angew. Chem. , Int. Ed. 2007，46，2988。由于饱和游离卡宾对氧和湿气敏感，因此在大多数应用中它们经由它们相应的咪 唑(啉)鐺盐的去质子化原位制得(反应式1，其中R基团指本领域已知的用于NHC配体的 烷基和芳基)。因此，合成咪唑(啉)鐺盐的简易且高产率的方法极为吸引人。 反应式1不饱和咪唑鐺盐的合成已被优化，现在它们由乙二醛、取代苯胺、甲醛和酸通过一 &禾呈 胃；1&$!|||。Arduengo，A. J. , 111,Preparation of 1, 3-Disubstitutedlmidazolium Salts, 1991，美国专利No. 5，077，414。遗憾地是，饱和咪唑啉鐺盐的制备仍然需要数个合成 转化，包括钯催化的C-N偶合或还原(反应式2，其中R基团指美国专利No. 5，077，414中的
烃基或取代烃基)。 反应式2开发了制备不饱和咪唑啉鐺盐的新途径，其起始于将具有两个离去基团的 化合物力口入锂化甲脒。Jazzar，R ；Liang, H ；Donnadieu, B ；Bertrand, G. Journal of Organometallic Chemistry 2006,691 3201。然而，甲脒到最终咪唑啉鐺盐的环化反应需 要在THF中另外回流(反应式3)。 反应式3本领域仍然需要提供由市售的取代苯胺、萘胺或蒽胺制备饱和咪唑啉鐺盐及类似 化合物的改进方法。本发明满足了这种需要。
发明内容
本发明涉及一种制备式(III)的化合物的方法。在该方法中，根据反应方案1，在 足以形成式(III)的化合物的条件下使式(I)的甲脒与式(II)的化合物反应 方案1所述方法也可包括通过方案2的反应制备式(I)的甲脒的步骤 方案2方案1和2中各个Ar可以相同或不同。当在方案2的反应中使用具有不同Ar基 团的式(IV)的化合物时，式(IV)的化合物与式(V)的原甲酸三烷基酯顺序反应，从而得到 具有不同Ar基团的式⑴的甲脒。本发明还涉及一种根据反应方案3制备式(III)的化合物的方法。在该方法中，在 足以形成式(III)的化合物的条件下并在式(II)的化合物的存在下使式(IV)的化合物与 式(V)的原甲酸三烷基酯反应。当Ar基团相同时，可使用式(III)的化合物的一步合成。 方案3方案1、2和3中的变量R1J^Ar、n、p和X如下定义。在某些实施方案中，本发明的方法涉及通过甲脒与二氯乙烷(DCE)和非亲核碱B 的反应制备对称和不对称的饱和氯化咪唑啉鐺(反应式4-a)。或者，对称的氯化咪唑啉鐺 可由取代苯胺制得而无需甲脒的纯化(反应式4-b)。在其它实施方案中，也可使用二溴乙 烷代替DCE。 反应式4本发明的方法可以在无溶剂的反应条件下以优良的产率获得多种式(III)的化 合物，包括氯化咪唑啉鐺。如下文所述，大量具有多种N-芳基取代基的对称和不对称的式(III)的化合物已被制得并分离。
具体实施例方式在一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(III)的化合物的方法。在该方法中， 根据反应方案1，在足以形成式(III)的化合物的条件下使式(I)的甲脒与式(II)的化合
物反应
(I)(π)(m)方案1在方案1中，每个Ar为芳基，每个Ar独立地选自苯基、萘基和蒽基。Ar基团在每 种情况下可以相同或不同。在某些实施方案中，Ar基团为苯基。R1定义了 Ar上的取代基，并在每种情况下，甚至对于在相同芳基上的取代基，R1可 以相同或不同。R1在每种情况下独立地选自(^-(；烷基K1-C6烷氧基；商素；芳基；-Si (R2)3, 其中每个R2独立地为C1-C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C6烷基或者其中R3和 R4与带有它们的氮一起形成5元或6元杂环。对于R1以及对于任意烷基、亚烷基或烷氧基 的烷基、亚烷基或烷氧基链可为直链或支化的。R1中的芳基可为取代的或未取代的。常见 取代基可选自本领域公知的那些，包括但不限于C1-C6烷基K1-C6烷氧基；卤素；硝基；硫酸 根；-Si (R2) 3，其中每个R2独立地为C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为氢或C「C6 焼基。在本发明的某些方面，R1在每种情况下可独立地选自(「(；烷基；C「C4烷氧基；氟； 氯；苯基；萘基；"Si (R2) 3，其中每个R2独立地为C「C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地 SC1-C4烷基。在另一实施方案中，R1可为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟。R2、R3和R4可 为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。变量“η”定义了在Ar基团上的R1取代基的数目。η值随芳基类型的变化而变化。 例如，当Ar为苯基时η为0至5，当Ar为萘基时η为0至7，当Ar为蒽基时η为0至9。当 η为0时，芳基为未取代的。芳环上的取代程度通常为1至3。当Ar为苯基时，η为1且在 苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在苯环上为二邻位、二间位、邻位和间位，或 邻位和对位取代；或者η为3且在苯环上为二邻位和对位，或二间位和对位取代。式(II)的化合物具有式X-(CH2)ρ-Χ。变量“P”定义了亚甲基的数目并为2至5。 在某些实施方案中，P为2或3，使得式(III)的化合物具有5元或6元环。具有5元环的 式(III)的化合物称为饱和咪唑啉鐺化合物。这种化合物具有连接两个环氮的饱和亚甲基 链，并可由具有亚甲基的式(II)的化合物制得。对于式(II)的化合物，X为离去基团。在反应中X在式(III)的化合物的形成中
被取代。本领域已知的离去基团可用作X。示例性的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酸
根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根。氯和溴为示例性的卤素。尽管不要求，
但可使用相对于式(I)的甲脒过量的式(II)的化合物。
在方案1所述的反应中，式(I)的甲脒可充当反应物和牺牲碱。当用作反应物时， 甲脒一般以低于式(II)化合物的摩尔量的五分之一存在，甲脒与式(II)化合物的摩尔比 通常为1 20至1 5。当用作牺牲碱时，甲脒一般以低于式(II)化合物的摩尔量的五分 之一存在，甲脒与式(II)化合物的摩尔比通常为1 10至1 5。或者，反应也可在非亲 核碱的存在下发生。非亲核碱一般以比甲脒略微摩尔过量存在，通常摩尔比为约1 1至 2 1。本领域已知的非亲核碱可用于方案1的反应中。示例性的非亲核碱包括但不限于 二异丙基乙胺(DIPA)、2，6-二甲基哌啶、2，2，6，6_四甲基哌啶、二异丙胺、二异丙基酰胺的 Li盐和双(三甲基甲硅烷基)胺。方案1的反应可在溶剂存在下或无溶剂存在下进行。示例性的溶剂包括如二乙氧 基乙烷的非极性非质子溶剂或例如甲苯、二甲苯或均三甲苯的芳族溶剂。对于无溶剂的合 成，式(II)的化合物X-(CH2)p-X,例如二氯乙烷(DCE)，可充当溶剂。无溶剂的条件一般提 供某些优势，包括降低成本。尽管不局限于此，但方案1的反应一般在约40°C至约150°C的温度下进行约16小 时至约168小时的时间。当式(II)的化合物为二氯乙烷(DCE)时，通常使用超过100°C的 反应温度。二溴乙烷(DBE)式(II)化合物的使用则通常需要比DCE更低的反应温度；二碘 乙烷(DIE)甚至需要比DBE更低的反应温度。在式(I)的甲脒的芳基上增加的取代基的空 间体积可导致更长的反应时间，而更高的温度或更长的反应时间可增加式(III)的化合物 的产率。在本发明的一个方面，方案1的反应可在干燥惰性气氛下进行。惰性气氛，如本领 域所知，通常采用惰性气体，包括如氮气和氩气之类气体。本发明的反应也可在含氧和/或 含水的气氛中进行。在根据方案1的反应的另一方面，本发明涉及一种制备对称和不对称的饱和氯化 咪唑啉鐺的方法，其包括甲脒与二氯乙烷(DCE)和碱的反应。已发现二异丙基乙胺(DIPA) 为有效的碱(表1，方法A)。如上所讨论，甲脒可充当反应中的底物(substrate)和牺牲碱 (表1，方法B)。氯化咪唑啉鐺和两种碱的盐酸盐可通过本领域已知的手段，例如通过在如 甲苯或丙酮之类的溶剂中连续沉淀来进行分离。分离和纯化咪唑啉鐺盐的一般程序在如下 实施例中描述。反应中制得的甲脒盐类也可再生形成甲脒。例如，可以通过在吡啶中溶剂 化然后在水中沉淀而将甲脒盐酸盐恢复为甲脒。表1.由甲脒制备1，3-二芳基氯化咪唑啉鐺 a括号中的产率基于50%理论产率，其中一半的底物被认为是牺牲碱。b当两个反 应均未达到100%转化时，在7天之后停止反应。本发明的方法也可包括通过方案2的反应制备式(I)的甲脒的步骤 方案2该制备式(I)的甲脒的程序已描述于Roberts，R. Μ.，J. Org. Chem. 1949，14⑵， 277 和 Kuhn，K, Μ. ；Grubbs, R. H. Org. Lett. 2008，10，2075。如上所述，方案2中的每个Ar可以相同或不同。当在方案2的反应中使用具有不 同Ar基团的式(IV)的化合物时，式(IV)的化合物与式(V)的原甲酸三烷基酯顺序反应， 从而得到具有不同Ar基团的式(I)的甲脒。在方案2中，每个Ar独立地选自苯基、萘基和蒽基。如在方案1中，Ar可为苯基， 但由于使用两摩尔的式(IV)的化合物，因此Ar可以各自不同。当使用多于一种式(IV)的 化合物时，每个Ar都不相同，且式(IV)的化合物在与式(II)的化合物反应之前，顺序与式 (V)的原甲酸三烷基酯反应。取代基和变量R^ruX和ρ与上述方案1中的相同。对于式(V)的原甲酸三烷基酯，R5为C1-C6烷基，且可为C1-C4烷基，例如但不限于 甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。例如，可使用原甲酸三乙酯，其中R5为乙基。反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间、反应气氛与上述方案1中的相同。 方案3尽管不局限于此，但一般在方案3中使用1摩尔的式(V)的化合物与2摩尔的式 (IV)的化合物在过量的式(II)的化合物的存在下反应。式(IV)、式(V)以及式(II)的化 合物的摩尔比通常为2 5 1。反应条件一般与上述方案1和2的相同。对称的氯化咪唑啉鐺在本发明的一步法中的制备描述于表2。作为碱和中间体的 甲脒原位形成，然后通过环化反应产生咪唑啉鐺盐。表2.由取代苯胺一步制备1，3-二芳基氯化咪唑啉鐺
2R 2-甲基笨棊2426 (52)
3R 2,6-二异丙基笨基3642(84)a所需氯化咪唑啉鐺的分离产率。b括号中的产率基于50%理论产率，其中一半的 底物被认为是牺牲碱。实施例以下实施例说明了本发明的各种实施方案而不应理解为限制本发明的范围。在本 发明范围内的其它方面、优点和变化对于与本发明相关的本领域技术人员而言将是显而易 见的。方法A描述了利用非亲核碱根据方案1制备式(III)的化合物。方法B描述了使 用式(I)的甲脒作为牺牲碱根据方案1制备式(III)的化合物。方法C描述了通过方案3 制备式(III)的化合物的一步法。方法Al 将二异丙基乙胺(1. 1当量)加入schlenk管中的甲脒(1当量)和二氯 乙烷(10当量)的搅拌溶液中。将该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并加热至120°c
CN 101909443 A说明书7/13 页本发明的另一实施方案涉及根据反应方案3制备式(III)的化合物的一步法。在 该方法中，在足以形成式(III)的化合物的条件下并在式(II)的化合物的存在下，使式 (IV)的化合物与式(V)的原甲酸三烷基酯反应。Ar基团在每种情况下都是相同的。持续24 168小时。然后便反应混合物冷却至室温，用溶剂(丙酮或热甲苯)稀释，沉淀 的氯化咪唑啉鐺通过真空过滤收集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥。静置过夜后，从滤液 中沉淀出二异丙基乙胺盐酸盐。实施例1 根据方法Al，将二异丙基乙胺(0. 34mL，1. 96mmol)加入schlenk管中 的N，N，- 二均三甲苯基甲脒(0. 5g，1. 78mmol)和二氯乙烷(1. 36mL，17. 8mmol)的搅拌溶 液中。将该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并加热至120°C持续24小时。然后使 反应混合物冷却，加入甲苯(40mL)，然后回流。在仍然热时通过真空过滤收集沉淀物，用 甲苯(5mL)洗涤并真空干燥，得到作为浅桃红色粉末的1，3_ 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺 (0. 56g,92% )。实施例2 将N，N，- 二均三甲苯基甲脒(DMFA ；1当量)、1，2_ 二氯乙烷(DCE)和 搅拌磁子装入配备有回流冷凝管和温度计套管的3 口圆底烧瓶中。将烧瓶在油浴中加热至 所需温度，然后加入二异丙基乙胺(DIPA)。将烧瓶在该温度下保持一段时间。通过蒸馏汽 提除去DCE。将甲苯加入混合物中，然后使烧瓶冷却。加入丙酮，通过过滤收集固体。该固 体在真空烘箱中在室温下干燥16小时，并在40°C下干燥8小时。实验条件和结果汇总在表 3中。表3. 1，3- 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺的合成 实施例3 将N，N，-二均三甲苯基甲脒(DMFA;1当量)、1，2_ 二溴乙烷(DBE ;5当 量)和搅拌磁子装入配备有回流冷凝管和温度计套管的3 口圆底烧瓶中。将烧瓶在油浴中 加热至所需温度，然后加入二异丙基乙胺(DIPA ； 1. 1当量)。将烧瓶在该温度下保持一段时 间。过量的DBE在真空下汽提除去并使烧瓶冷却至室温。在小心搅拌下加入丙酮以打碎所 得固体块。过滤浆料，回收的固体用丙酮洗涤。固体在真空烘箱中在室温下干燥16小时， 并在40°C下干燥8小时。实验条件和结果汇总在表4中。表4. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的合成 实施例4 将N，N，-二均三甲苯基甲脒(2.8g，10mmol)、l，3-二溴丙烷(10. 0g， 50mmol)和搅拌磁子装入配备有回流冷凝管并连接至氮气鼓泡器的50毫升圆底烧瓶中。 将该烧瓶置入油浴中，当油温达到110°C时加入二异丙基乙胺(1.42g，llmm0l)。然后将油 浴温度升高至1301持续3.5小时。冷却该混合物，在真空下去除挥发物(主要为1，3_ 二 溴丙烷)。所得固体通过1H NMR分析确认为所需的1，3_ 二均三甲苯基溴化四氢嘧啶。 1HNMr(CDCI3) δ 7，55 (s，NCHN, 1Η)，6. 92 (s, Me3C6氐，4H)，4. 19 (t, NCE2CH2CH2N, 4H)，2. 57 (m, NCH2CE2CH2N, 2H)，2. 32 (s, O-CH3,12H)，2. 25 (s, p-CH3,6H)。实施例5.将N，N，_ 二均三甲苯基甲脒(DMFA;0. 10摩尔，1当量)、1，2_ 二溴乙烷 (DBE)、溶剂和搅拌磁子装入配备有回流冷凝管和温度计套管的3 口圆底烧瓶中。将烧瓶在 油浴中加热至110°C (对于甲苯的情况，100°C)，然后加入二异丙基乙胺(DIPA;0. 11摩尔， 1. 1当量)。将烧瓶在110°C下保持16小时。对于条目a和b，过量的DBE(条目a和b)在 真空下汽提除去。对于条目c至e，略过汽提步骤。使烧瓶冷却至室温。加入丙酮，过滤固 体并用丙酮洗涤。固体在真空烘箱中在室温下干燥16小时，并在40°C下干燥8小时。实验 条件和结果汇总在表5中。表5. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的合成 方法Bl 将二氯乙烷(10当量)加入装有甲脒(2当量)的schlenk烧瓶中。将 该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并在搅拌下加热至120°C持续24小时。然后将反 应混合物冷却至室温，用溶剂(丙酮或热甲苯)稀释，沉淀的氯化咪唑啉鐺通过真空过滤收 集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥。静置过夜后，从滤液中沉淀出甲脒盐酸盐。
实施例6 根据方法Bi，将二氯乙烷(1.36mL)加入装有N，N’ - 二均三甲苯基甲脒 (0. 5g, 1. 78mmol)的schlenk烧瓶中。将该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并在搅 拌下加热至120°C持续24小时。然后冷却反应混合物，加入甲苯(40mL)，然后回流。在仍 然热时通过真空过滤收集沉淀物，用甲苯(5mL)洗涤并真空干燥，得到作为浅桃红色粉末 的1，3_ 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺(0. 3g,49% )。将滤液静置过夜以使N，N’ - 二均三甲苯基甲脒盐酸盐沉淀。通过真空过滤收集 沉淀物，用己烷(5mL)洗涤并在真空下干燥，得到作为无色晶体的N，N’ - 二均三甲苯基甲 脒盐酸盐(0. 27g，48% )。实施例7 对称甲脒可根据下述方法制得。将乙酸(0. 05当量)加入装有取代苯胺 (2当量)和原甲酸三乙酯(1当量)的圆底烧瓶中。将溶液在搅拌下加热至120 160°C 持续4-12小时并冷却至室温，从而沉淀出粗甲脒。用冷己烷研磨并真空过滤得到作为无色 粉末的纯甲脒(85 95% )。实施例8 将乙酸(0. 15mL, 2. 67mmol)加入装有2，4，6_三甲基苯胺(15mL， 106. 7mmol)和原甲酸三乙酯(8. 88mL，53. 36mmol)的圆底烧瓶中。连接韦氏分馏柱，溶液在 搅拌下加热至120°C持续4小时并冷却至室温，从而沉淀出粗产物。用冷己烷研磨并真空过 滤得到作为无色粉末的纯N，N’ - 二均三甲苯基甲脒(13. 77g，92% )。实施例9 不对称甲脒可根据下述方法制得。将乙酸(0. 05当量)加入装有取代 苯胺(1当量)和原甲酸三乙酯(1当量)的圆底烧瓶中。将溶液在搅拌下加热至回流2小 时，然后将第二取代苯胺(1当量)加入反应混合物。将溶液加热至回流另外2小时并冷却 至室温，从而沉淀出粗甲脒。用冷己烷研磨并真空过滤得到作为无色粉末的纯甲脒(55 85% )。实施例10 将乙酸(0. 086mL, 1. 5mmol)加入装有 2，6_ 二氟苯胺(3mL，30mmol)和 原甲酸三乙酯(5mL，30mmol)的圆底烧瓶中。连接韦氏分馏柱，溶液在搅拌下加热至120°C 持续2小时。然后将？^力-三甲基苯胺⑷？？！^力。!!!!!!“)加入反应混合物中。将溶液加 热至回流另外2小时并冷却至室温，从而沉淀出粗产物。用冷己烷研磨并真空过滤得到作 为无色粉末的纯N-(2，6-二氟苯基)-N’(均三甲苯基)-甲脒(5.35g，65% )。实施例11 根据下述方法由甲脒盐酸盐再生甲脒。将吡啶(溶剂化所需的量)加 入装有甲脒盐酸盐的圆底烧瓶中。将溶液搅拌大约5分钟，然后用大大过量的水稀释。通 过真空过滤收集沉淀的甲脒，用己烷洗涤并在真空下干燥。实施例12:将吡啶(2mL)加入装有N，N，-二均三甲苯基甲脒盐酸盐(0. 27g， 0. 85mmol)的圆底烧瓶中。将溶液搅拌5分钟，然后用水(IOmL)稀释，从而沉淀出粗产物。 沉淀物通过真空过滤收集，用冷己烷(5mL)洗涤并在真空下干燥得到作为无色粉末的N， N，-二均三甲苯基甲脒(0. 24g,84% )。方法Cl 将二氯乙烷(5当量)加入装有取代苯胺(2当量)和原甲酸三乙酯(1 当量)的schlenk烧瓶中。将该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并在搅拌下加热至 120°C持续24小时。然后使反应混合物冷却至室温，用溶剂(丙酮或热甲苯)稀释，沉淀的 氯化咪唑啉鐺通过真空过滤收集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥。静置过夜后，从滤液中 沉淀出甲脒盐酸盐。实施例13 根据方法Cl，将二氯乙烷(2. 23mL)加入装有2，4，6_三甲基苯胺(1.64mL, 11.66mmol)和原甲酸三乙酯(0. 97mL，5. 83mmol)的schlenk烧瓶中。将该管抽真 空直至溶剂开始冒泡，然后密封，并在搅拌下加热至120°C持续24小时。然后冷却反应混合 物，加入甲苯(50mL)然后回流。在仍然热时通过真空过滤收集沉淀物，用甲苯(5mL)洗涤 并真空干燥，得到作为浅桃红色粉末的1，3-二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺(0. 89g，45% )。将滤液静置过夜以使N，N’ - 二均三甲苯基甲脒盐酸盐沉淀。通过真空过滤收集 沉淀物，用己烷(5mL)洗涤并在真空下干燥，得到作为无色晶体的N，N’ - 二均三甲苯基甲 脒盐酸盐(0. 65g，35% )。实施例14.将2，4，6-三甲基苯胺(1獻；2当量)、原甲酸三乙酯0^0 ;1.1当量)、 乙酸(AcOH ;0. 05当量)和搅拌磁子装入3 口圆底烧瓶中。该烧瓶配备有温度计套管、蒸 馏头和玻璃塞。蒸馏头连接至Liebig冷凝器，该冷凝器进而连接至接收容器以收集反应过 程中产生的乙醇。将烧瓶在油浴中加热至110°C持续6小时，在此时间过程中该混合物变 为固体块。反应进程通过GC分析确定。当反应结束时，加入1，2_ 二溴乙烷(DBE)和甲苯 (按重量计，相对于DMFA的理论量为1.4当量)以溶解所得到的N，N’_ 二均三甲苯基甲脒 (DMFA)。然后将Himig碱二异丙基乙胺(DIPA ；相对于DMFA的理论量为1. 1当量)加入烧 瓶。将混合物在110°C下加热24小时。停止加热，并使内容物冷却至100°C。将冷甲苯(0 10°C，先前使用的甲苯量的一半)加入烧瓶。将该浆料进一步冷却至50°C。固体通过过滤 收集。烧瓶用丙酮润洗并且通过过滤收集更多的固体。合并固体并用己烷/水(10/1)的 不混溶混合物洗涤，然后用丙酮洗涤。固体在真空烘箱中在室温下干燥16小时，并在40°C 下干燥8小时。实验条件和结果汇总在表6中。表6. 1，3- 二均三甲苯基溴化咪唑啉鐺的一步合成 实施例15 将2，4，6_三甲基苯胺(TMA ;2当量)、原甲酸三乙酯(TEOF ;1. 1当量)、 乙酸(AcOH ;0. 05当量)和搅拌磁子装入3 口圆底烧瓶中。该烧瓶配备有温度计套管、蒸馏 头和玻璃塞。蒸馏头连接至Liebig冷凝器，该冷凝器进而连接至接收容器以收集反应过程 中产生的乙醇。将烧瓶在油浴中加热至所需温度持续6小时，在此时间过程中该混合物变 为固体块。反应进程通过GC分析确定。当反应结束时，加入1，2_ 二氯乙烷(DCE ；相对于 DMFA的理论量为18 19当量)以溶解所得到的N，N’ - 二均三甲苯基甲脒(DMFA)。然后 将Himig碱二异丙基乙胺(DIPA ；相对于DMFA的理论量为1. 1当量)加入烧瓶。将混合物 加热至100 120°C的温度持续50小时。DCE通过蒸馏汽提除去。将甲苯加入混合物，并 使烧瓶冷却。加入丙酮，固体通过过滤收集。固体在真空烘箱中在室温下干燥16小时，并 在40°C下干燥8小时。实验条件和结果汇总在表7中。表7. 1，3- 二均三甲苯基氯化咪唑啉鐺的一步合成
方法A2 将二异丙基乙胺(0. 96ml，5. 5mmol，l. 1当量)加入Schlenk管中的甲脒 (5mmol，l当量)和二氯乙烷(3. 8mL，50mmol，10当量)的搅拌溶液中。将该管抽真空直至 溶剂开始冒泡，然后在静态真空下密封，并加热至120°C持续24 168小时。然后将反应混 合物冷却至室温，过量二氯乙烷在真空下去除。残余物用丙酮或热甲苯研磨，产物通过真空 过滤收集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥，得到作为无色粉末的纯产物(85 95%)。静 置过夜后，从滤液中沉淀出二异丙基乙胺盐酸盐。方法B2 将二氯乙烷(7. 6mL，IOOmmol，10当量)加入装有甲脒(10mmol，l当量) 的Schlenk烧瓶中。将该管抽真空直至溶剂开始冒泡，然后在静态真空下密封，并加热至 120°C持续24 168小时。然后将反应混合物冷却至室温，过量二氯乙烷在真空下去除。残 余物用丙酮或热甲苯研磨，产物通过真空过滤收集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥，得到 作为无色粉末的纯产物(85 95%)。静置过夜后，从滤液中沉淀出甲脒盐酸盐。方法C2 将二氯乙烷(1.9mL，25mmol，5当量)加入装有苯胺(IOmmol，2当量)和 原甲酸三乙酯(0.83mL，5mmol，l当量)的Schlenk烧瓶中。将该管抽真空直至溶剂开始冒 泡，然后在静态真空下密封，并加热至120°C持续24 36小时。然后将反应混合物冷却至 室温。然后在真空下去除未反应的底物。残余物用丙酮或热甲苯研磨，产物通过真空过滤 收集，用过量溶剂洗涤并在真空下干燥，得到作为无色粉末的纯产物(85 95%)。静置过 夜后，从滤液中沉淀出甲脒盐酸盐。实施例16 根据方法A2(92% )、B2(49% )和C2(45% )在24小时内制备1，3_双 (2，4，6_三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(Ib)。在用沸腾甲苯研磨之后收集白色固体产物。NMR 数据与报道的那些一致(A. J. Arduengo III 等人，Tetrahedron 1999，55，14523-14534)。实施例17 根据方法A2(43% )、B2(48% )和C2(26% )在24小时内制备1，3_双 (2-甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(2b)。在用丙酮研磨之后收集白色固体产物。NMR数据与报道 的 β些一致(Stewart，I. C ;Ung，T. ；Pletnev,A. Α. ；Berlin, J. Μ. ；Grubbs, R. H. ；Schrodi, Y. Org. Lett. 2007，9，1589-1592)。实施例18 根据方法A2(91% ), B2 (46 % )和C2 (42 % )在36小时内制备1， 3-双(2，6_ 二异丙基苯基)氯化咪唑啉鐺(3b)。在用最少量的丙酮研磨之后收集白色 固体产物。NMR数据与报道的那些一致(A. J. Arduengo III等人，Tetrahedron 1999，55， 14523-14534)。实施例19 根据方法A2 (91 % )和B2 (46 % )在168小时(7天)内制备1， 3-双(2-叔丁基苯基)氯化咪唑啉鐺(4b)。在用丙酮研磨之后收集白色固体产物。1H NMR(CDCl3) δ 1. 46 [s，18H]，4· 86[s，4H]，7· 35-7. 50[m，6H]，7· 97 [s，1H]，8· 70 [br, 2H]。13CrHlNMR(CDCl3) δ 32. 36,35. 96,56. 68，128. 21，128. 98，130. 93，132. 43，134. 14， 146. 28，159. 19。HRMS(FAB+)对于 C23H31NjM+)计算值 335. 2487，观测值 335. 2479。实施例20 根据方法Α2 (75% )和Β2(41% )在36小时内制备1_(2，6_ 二氟苯 基)-3-(2，4，6_三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(5b)。在用丙酮研磨之后收集白色固体产 物。NMR 数据与报道的那些一致(Vougioukalakis，G. C ；Grubbs, R. H. ；Organometallies 2007，26，2469-2472)。实施例21 根据方法A2(80% )和B2 (43 % )在24小时内制备1_(2，6_ 二异 丙基苯基)-3-(2_甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(6b)。在用丙酮研磨之后收集白色固体产 物。1H NMR(CDCl3) δ δ 1. 22[d，6H，Jhh = 6. 6Hz]，1. 28[d，6H，Jhh = 6. 6Ηζ]，2· 41[s，3H]， 3. 05 [sept，2H，Jhh = 6. 6Hz]，4. 44-4. 52 [m, 2H]，4. 76-4. 83 [m, 2H]，7. 18-7. 28 [m, 5H]， 7. 36-7. 41 [m, 1H]，7· 6-7. 63 [m, 1Η]，9· 15[s, 1Η]。13CrHiNMR(CDCl3) δ 18. 16,24. 07， 25. 18,28. 83,53. 25,54. 43，124. 83，126. 05，127. 72，129. 83，131. 13，131. 87，133. 15， 134. 18，146. 31，158. 58。HRMS (FAB+)对于 C22H29NjM+]计算值 321. 2331，观测值 321. 2342。分离和纯化1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑啉鐺(sIMes-HCl)和 s IMes-HBr的一般程序由sIMes-HCl和DIPA-HCl的反应混合物由于使用大大过量的DCE (10-20当量)， 需要在80 100°C下从溶液中去除DCE。当混合物变为浆料，加入少量甲苯，且混合物在 100°C下搅拌。该混合物再次承受真空以在110°C下完全去除DCE。在去除DCE之后，加入 甲苯，并且在100°C下搅拌浆料。一旦冷却至60°C，过滤浆料，固体用丙酮洗涤。收集固体 并在真空烘箱中干燥。该程序适用于小规模或大规模(0. 025mol至50mol)。由SlMeS-HBr和DIPA-HBr的反应混合物A.大规模(4. 35mol)在反应完成之后，将反应混合物冷却至50 60°C。在Nutch 过滤器中过滤浆料。加入己烷/水(以体积计10/1)并手动搅拌该浆料。滤除液体，固体 进一步用丙酮洗涤。将固体在真空烘箱中干燥。B.小规模(0. Imol至1. Omol)除了省略己烷/水洗涤之外，其余与大规模分离相同。基本上，反应结束时的反应混合物由两种盐，即sIMes-ΗΧ和DIPA-HX(X = Cl或Br)组成。分离这两种盐的原理在于在不同温度下不同溶剂中的溶解度。下表提供了 分离的基础。
权利要求
一种制备式(III)的化合物的方法，其包括如下步骤根据如下反应，使式(I)的甲脒与式(II)的化合物反应形成式(III)的化合物其中Ar在每种情况下独立地选自苯基、萘基和蒽基；R1在每种情况下独立地选自C1 C6烷基；C1 C6烷氧基；卤素；芳基； Si(R2)3，其中每个R2独立地为C1 C6烷基；和 NR3R4，其中R3和R4独立地为C1 C6烷基或者其中R3和R4与带有它们的氮一起形成5元或6元杂环；X为离去基团；每个n在Ar为苯基时为0至5，在Ar为萘基时为0至7，在Ar为蒽基时为0至9；且p为2至5。FPA00001160479800011.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其中 Ar为苯基；R1在每种情况下独立地选自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每个R2独立地为C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C4烷基； X为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每个η为1至3;且 P为2或3。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟； X为氯或溴；η为1且在所述苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在所述苯环上为二邻位、 二间位、邻位和间位，或邻位和对位取代；或者η为3且在所述苯环上为二邻位和对位，或二 间位和对位取代；且 ρ为2。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在非亲核碱的存在下发生。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述非亲核碱选自二异丙基乙胺、2，6_二甲基哌 啶、2，2，6，6_四甲基哌啶、二异丙胺、二异丙基酰胺的Li盐和双(三甲基甲硅烷基)胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应为无溶剂的反应。
7.根据权利要求1所述的制备式(III)的化合物的方法，其进一步包括如下步骤 根据如下反应，使一种或多种式(IV)的化合物与式(V)的原甲酸三烷基酯反应形成式(I)的甲脉 其中Ar选自苯基、萘基和蒽基；R1在每种情况下独立地选自C1-C6烷基K1-C6烷氧基；卤素；芳基；-Si (R2) 3，其中每个 R2独立地为C「C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C「C6烷基或者其中R3和R4与带 有它们的氮一起形成5元或6元杂环；每个η在Ar为苯基时为O至5，在Ar为萘基时为O至7，在Ar为蒽基时为O至9 ； R5SC1-C6烷基；且当使用多于一种式(IV)的化合物时，每个Ar是不同的，并且式(IV)的化合物与式(V) 的原甲酸三烷基酯顺序反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中 Ar为苯基；R1在每种情况下独立地选自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每个R2独立地为C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C4烷基； X为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每个η为1至3 ； R5为C1-C4烷基；且 P为2或3。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟； X为氯或溴；η为1且在所述苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在所述苯环上为二邻位、 二间位、邻位和间位，或邻位和对位取代；或者η为3且在所述苯环上为二邻位和对位，或二 间位和对位取代； R5为乙基；且 ρ为2。
10.根据权利要求7所述的方法，其中Ar在每种情况下都相同。
11.根据权利要求10所述的方法，其中 Ar为苯基；R1在每种情况下独立地选自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每个R2独立地为C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C4烷基； X为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每个η为1至3 ； R5为C1-C4烷基；且P为2或3。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟； X为氯或溴；η为1且在所述苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在所述苯环上为二邻位、 二间位、邻位和间位，或邻位和对位取代；或者η为3且在所述苯环上为二邻位和对位，或二 间位和对位取代； R5为乙基；且 ρ为2。
13.根据权利要求7所述的方法，其中使用多于一种式(IV)的化合物且Ar在每种情况 下是不同的。
14.根据权利要求13所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每个R2独立地为C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C4烷基； X为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每个η为1至3 ； R5为C1-C4烷基；且 P为2或3。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟； X为氯或溴；η为1且在所述苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在所述苯环上为二邻位、 二间位、邻位和间位，或邻位和对位取代；或者η为3且在所述苯环上为二邻位和对位，或二 间位和对位取代； R5为乙基；且 ρ为2。
16.一种制备式(III)的化合物的一步法，其包括如下步骤根据如下反应，使式(IV)的化合物与式(V)的原甲酸三烷基酯在式(II)的化合物的 存在下反应形成式(III)的化合物 其中Ar选自苯基、萘基和蒽基；R1在每种情况下独立地选自C1-C6烷基K1-C6烷氧基；卤素；芳基；-Si (R2) 3，其中每个 R2独立地为C1-C6烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C「C6烷基或者其中R3和R4与带有它们的氮一起形成5元或6元杂环； X为离去基团；每个η在Ar为苯基时为0至5，在Ar为萘基时为0至7，在Ar为蒽基时为0至9 ； R5SC1-C6烷基；且 P为2至5。
17.根据权利要求16所述的方法，其中 Ar为苯基；R1在每种情况下独立地选自C「C4烷基 ’C「C4烷氧基；氟；氯；苯基；萘基；-Si (R2)3，其 中每个R2独立地为C1-C4烷基；和-NR3R4,其中R3和R4独立地为C1-C4烷基； X为卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根、高氯酸根、硫酸根或三氟甲磺酸根； 每个η为1至3 ； R5为C1-C4烷基；且 P为2或3。
18.根据权利要求16所述的方法，其中R1在每种情况下独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或氟； X为氯或溴；η为1且在所述苯环上为邻位、间位或对位取代；或者η为2且在所述苯环上为二邻位、 二间位、邻位和间位，或邻位和对位取代；或者η为3且在所述苯环上为二邻位和对位，或二 间位和对位取代； R5为乙基；且 ρ为2。
全文摘要
本发明公开了饱和咪唑啉盐及相关化合物的制备方法，该方法包括甲脒与诸如二卤代乙烷之类的化合物和任选的碱的反应。或者，咪唑啉盐及相关化合物可在一步法中制得而无需纯化甲脒反应物。这些方法可以在无溶剂的反应条件下以优良的产率获得多种咪唑啉盐及相关化合物。
文档编号A01N43/48GK101909443SQ200880121707
公开日2010年12月8日 申请日期2008年11月10日 优先权日2007年11月9日
发明者凯文·库恩, 罗伯特·H·格拉布斯 申请人:马特里亚公司;加州理工学院