一种去乙酰头孢硫脒的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种去乙酰头孢硫脒的制备方法，适于制药企业，它公开了步骤(1)：把头孢硫脒溶解在水或含5％～20％有机溶剂的水中，控制温度20℃～35℃，加入0.8～1.2倍的固定化乙酰酯酶，同时加入pH调节剂控制体系pH7.0～9.0，搅拌反应；所述水或含有机溶剂的水的量为头孢硫脒的2.5～4.0倍；步骤(2)：反应结束后，过滤，调节pH至5.0～5.5，减压浓缩，洗涤，过滤，真空干燥，即得去乙酰头孢硫脒固体。本发明采用酶法制备去乙酰头孢硫脒，纯度高，不低于97％，可作为对照品用于头孢硫脒原料药及其制剂的质量控制。
【专利说明】一种去乙酰头孢硫脒的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种去乙酰头孢硫脒的制备方法。 技术背景
[0002] 药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品 中存在的杂质息息相关，所以杂质研宄是药物质量研宄、质量控制和安全性研宄的重点，涉 及定性研宄及定量研宄，贯穿于药学研宄的全过程。
[0003] 杂质对照品是药物杂质研宄的重要关键，但大多数药物的杂质并没有对照品提 供，即杂质对照品的获得已经成为大多数药物杂质研宄的瓶颈。
[0004] 杂质的来源包括工艺杂质（合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物 等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
[0005] 注射用头孢硫脒是我国唯一自主研发并首先进行临床研宄和应用的第一代头孢 菌素，该产品经酸、碱、热等破坏或长期存放，去乙酰头孢硫脒作为其中一种杂质的含量会 逐渐增大，为了更好地控制该产品的质量，进一步考察该杂质对注射用头孢硫脒的稳定性 及安全性的影响，急需确认其结构并获得对照品。
[0006] 文献报道的LC-MS法，只能根据其结果信息对去乙酰头孢硫脒的结构进行分析推 断，由于没有制得样品，无法进行结构确证。
[0007]专利 CN102863461A 公开了（6R，7R)-3-羟甲基-7-[a-(N，N-二异丙基脒硫 基）-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4, 2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，即去 乙酰头孢硫脒的制备方法，具体为：以D-7-ACA为原料，在水和与水不相混溶的有机溶剂两 相溶液中，碱性条件下溶解后与溴乙酰溴反应生成溴乙酰D-7-ACA中间体，分液取水相，用 酸调节水相pH为1. 0?4. 0,析出中间体；中间体经干燥后，在有机相中与N，N-二异丙基 硫脲反应生成去乙酰头孢硫脒。此法采用两步反应：第一步两相反应，操作步骤多，反应生 成的中间体需析出干燥；第二步无水反应，反应条件苛刻，要求高，控制困难。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种简单的去乙酰头孢硫脒的制备方法，目的在于制备高纯度的去 乙酰头孢硫脒。
[0009] 本发明所述的去乙酰头孢硫脒的制备方法包括以下两个步骤：
[0010] 步骤（1):把头孢硫脒溶解在水或含5%?20%有机溶剂的水中，控制温度20°C? 35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同时加入pH调节剂控制体系pH7. 0?9. 0,搅 拌反应；所述水或含有机溶剂的水的量为头孢硫脒的2. 5?4. 0倍；
[0011] 步骤（2):反应结束后，过滤，调节pH至5.0?5. 5,减压浓缩，洗涤，过滤，真空干 燥，即得去乙酰头孢硫脒固体；
[0012] 合成路线如下：
[0013]
【权利要求】
1. 一种去乙酰头抱硫脒的制备方法，其特征是： 步骤（1):把头孢硫脒溶解在水或含5%?20%有机溶剂的水中，控制温度20°C? 35°C，加入0. 8?1. 2倍的固定化乙酰酯酶，同时加入pH调节剂控制体系pH7. 0?9. 0,搅 拌反应；所述水或含有机溶剂的水的量为头孢硫脒的2. 5?4. 0倍； 步骤（2):反应结束后，过滤，调节pH至5. 0?5. 5,减压浓缩，洗涤，过滤，真空干燥，即 得去乙酰头孢硫脒固体； 合成路线如下：
2. 根据权利要求1所述的一种去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征在于所述步骤（1) 中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、丙酮。
3. 根据权利要求1所述的一种去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征在于所述步骤（1) 的pH调节剂为氨水或三乙胺。
4. 根据权利要求1所述的一种去乙酰头孢硫脒的制备方法，其特征在于所述步骤（2) 的洗涤用溶剂为二氯甲烷或丙酮。
【文档编号】C12P35/00GK104450851SQ201410829212
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】谭胜连, 司徒小燕, 文青, 闵翠娥, 陆媛, 郭泽彬, 贾永兵 申请人:广州白云山天心制药股份有限公司