含咪唑并的杂环化合物,它们的组合物和应用的制作方法

专利名称：含咪唑并的杂环化合物,它们的组合物和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有新颖的含有咪唑的杂环化合物，含有所述化合物的药用组合物，和它们在心血管、肿瘤学、感染和炎症疾病中的治疗或预防应用。
背景美国专利3,917,610(1975，11，4颁布)揭示了某种咪唑并异喹啉化合物；据报道，它们具有某些心血管活性。Borchard，Fox，和Greeff在Achives ofPharmacology，第312卷(1980)，187-192页，“异喹啉衍生物，BILA，的阳性变力、抗心律失常和Na+、K+-ATP酶抑制效应”一文中，进一步报道了一个这一类型的化合物。
发明概述本发明包括具有下式结构的化合物，和光学异构体、非对映异构体或其对映体；其药学上可接受的盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或亚酰胺 其中(a)每个R1独立地选自烃基(alkyl)、芳基和杂环；(b)R2选自氢原子、烃基、烃酰基、芳酰基、烃磺酰基和芳磺酰基；(c)每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基、和未取代的或被烃基-或芳基-或杂环-取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和甲酰胺(carboxamide)；在苯基的相邻碳上的两个R3可任选地同为亚烷基或杂亚烷基，从而与和它们相连的苯基一起形成稠合环；
(d)R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环和羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；(e)每个R5独立地选自氢、烃基和芳基；(f)每个R6独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基和未取代的或烃基-、或芳基-或杂环-取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、磺酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和甲酰胺(carboxamide)；或两个R6可任选地同为亚烷基或杂亚烷基，从而与和它们连接的苯基一起形成稠合环；(g)B没有，或B是-C(R7)＝C(R7)-；(h)若B没有，n是0到约3的整数，否则，n是0到约1的整数；(j)每个R7独立地选自氢、烃基和芳基。
本发明也包括含有所述化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物；和通过对需要的人或低等动物给予安全有效量的本发明化合物来治疗或预防疾病或功能紊乱的方法。
发明详述除非特别指出，本文使用的“烃基(alkyl)”表示支链、直链或环状的饱和或不饱和(但不是芳族的)、取代或未取代的烃链。术语“烃基”可单独使用或作为其它术语(如烃氧基、烃酰基)的烃部分。优选的直链烃基有1到约20个碳原子，更优选的是1到约10个碳原子，进一步的是1到约6个碳原子，更进一步的是1到约4个碳原子；最优的是甲基或乙基。优选的环状烃基和支链烃基有3到约20个碳原子，更优选的是3到约10个碳原子，进一步优选的是3到约7个碳原子，更进一步优选的是3到约5个碳原子。优选的环状烃基有1个烃环，但也可有二个、三个或更多的稠合烃环。优选的烃基是带有一到约三个双键或三键(优选的是双键)的不饱和烃基；更优选的是，它们是有一个双键的单不饱和的。更优选的烃基是饱和的。饱和的烃基被称为“烷基(alkanyl)”。带有一个或多个双键(没有三键)的不饱和烃基在本文中被称为“烯基”。优选的烃基取代基包括卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰基、烃酰基、芳酰基、羧基和其烃酯和芳酯和酰胺，硝基和氰基。优选的是不饱和的烃基。同样，不饱和的烃基也是优选的。
本文使用的“杂原子”表示氮、氧或硫原子。
本文使用的“亚烷基”表示与两个其它部分相连接的烃基，“杂亚烷基“表示在连接链里有一个或多个杂原子的亚烷基。
除非特别指出，“芳基”表示取代或未取代的芳烃环(或稠合环)。术语“芳基”可单独使用或作为其它术语(如芳氧基、芳酰基)的一部分。优选的芳基的芳环中有6到约14个碳原子，优选的是到约10个碳原子，总的碳原子数为约6-20，优选的是到约6-12个碳原子。优选的芳基是苯基或萘基；最好的是苯基。芳基优选的取代基包括卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰基、烃酰基、芳酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺，硝基和氰基。同样，未取代的芳基是优选的。
除非特别指出，本文的“杂环”表示在烃环中带有一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳环烃环(或稠合环)。优选的杂环环中有1至约6个杂原子，更优选的是环中有1个或2个或3个杂原子。优选的杂环环中的碳加上杂原子，有3个到约14个原子，优选的是到约10个原子，更优选的是环中碳加杂原子有3至约7个原子，更优选的是5个或6个原子。碳原子加上杂原子的总数从3至20左右，可优选的是从3至10左右，更优化的是碳原子加上杂原子总数是5或6。优选的杂环有一个环，但也可有两个、三个或更多的稠合环。更优选的杂环包括一个环中有5个或6个碳加杂原子，且不多于三个环中杂原子，其中不多于两个杂原子是氧和硫。更为优选的这类5员或6员环含有1个或2个环原子是氧或硫，而其他则是碳，或者其中1个，2个或3个环原子是氮原子，其他则是碳原子。这类5-或6-元环原子杂环优选的是饱和的、不饱和的(有一个或两个双键)，或是芳族。这类优选的5-或6-元环原子杂环优选的是单环；或与饱和的、带有一个双键的不饱和的或是芳族(苯基)的有3-到6-元环中原子的烃环稠合；或与另一个这类5-或6-个环中原子的杂环稠合。杂环是未取代的或取代的。优选的杂环取代基与烃基的取代基相同。
本发明的化合物本发明涉及具有下式结构的化合物 结构1中，每个R1独立地选自烃基、芳基和杂环。优选的R1包括有1到6个左右碳原子的直链烷基，有2到约6个碳原子的直链烯基，和有3到约6个碳原子的支链和环状烷基和烯基，这类烯基优选地有1个双键。这类优选的烷基和烯基优选的是未取代的，或被苯基、有5或6个环中原子的杂环、羧基和其C1-C6烷酯和苯酯或氰基所取代。更优选的这类烷基和烯基有最多约5个碳原子，更优选的是最多4个碳原子。更好的R1是甲基、乙基和异丙基。最好的R1是未取代的甲基。两个R1是相同的部分是优选的。
在结构1中，R2选自氢、烃基、烃酰基、芳酰基、烃磺酰基和芳基磺酰基。优选的R2选自氢；C1-C6烃基，这类烃基是饱和的或带有一个双键的不饱和的烃基，未取代的，或被苯基所取代；C1-C6烃基酰基，烃基是饱和或带有一个双键的不饱和烃基；和苯基酰基。更优选的是前述基团的烃基部分是C1-C4，且是饱和的。更优选的R2是甲基，最好的R2是氢。
在结构1中，每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基和氰基；也可选自羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和未取代或取代的，优选的是被烃基或芳基或杂环取代的甲酰胺(carboxamide)；或两个R3同为亚烷基或杂亚烷基，它们与相邻的苯环碳原子连接，从而形成了与苯环稠合的环烃基或芳基或杂环。优选的R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰胺、烃酰基、芳酰基、羧基和它的烃酯或芳酯和酰胺；更优选地选自氢、卤素、C1-C4烃基、硫基、C1-C4烃基硫基、C1-C4单-或二烃基氨基和C1-C4烃基酰基。更优选的是，一到三个R3是卤素，其它是氢。或者，优选的是，一到三个R3是甲基或乙基，其它的R3是氢。同样优选的是，一个R3是二烃基氨基烃基有1至6个左右碳原子，优选的是有1到4个左右碳原子)，其它的R3是氢，这样的R3优选地与4’碳相连。更优选的是，一到三个R3独立地选自F、Cl和Br，其它的R3是氢；同样优选的当两个或三个R3是F、Cl或Br时，它们是相同的。或者更优选的是，1-3个R3是未取代甲基，其它的R3是氢。更优选的是1个或2个R3是三氟甲基，其它的是氢。
或者，优选的是，与苯环上相邻的碳原子连接的两个R3一起是饱和或不饱和的有1到约6个碳原子和0到约3个杂原子的亚烷基或杂亚烷基，这样形成了与苯基稠合的环，这类环有约5-8个环中原子。这类与苯基稠合的环优选地具有约5-6个环中原子，其中0到2个，优选的是0个或1个是杂原子。优选的稠合环(包括与R3连接的苯基)包括萘基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基。当两个R3形成与苯基稠合的环，其它R3优选的是H。
在结构1中，R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羧基和它的烃酯、和酰胺。优选的R4选自氢、卤素、C1-C4烃基、苯基。更优选的R4选自氢和未取代和取代的苯基；在这类苯基上的取代基选自羟基、烃氧基、硫基和烃硫基。最优选的R4是氢。
在结构1中，，每个R5独立地选自氢、烃基和芳基。优选的R5选自氢和有1至4个碳原子左右的烃基，特别是未取代的甲基或乙基。最好的是两个R5全为氢。
在结构1中，每个R6独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、氰基和硝基；也可选自羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)羧基、甲酰胺和磺酰胺，它们是未取代的或取代的，优选的是被烃基或芳基或杂环所取代。优选的R6选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、磺酰胺、烃基磺酰胺、芳基磺酰胺、甲酰基、烃酰基、芳酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；更优选的是选自氢、卤素、羟基、C1-C4烃氧基、硫基、C1-C4烃基硫基、羧基的C1-C4烃酯和酰胺，和有5或6个环中原子的杂环。更优选的是这样选择一个或两个R6，使至少一个杂原子直接与苯环连接。当两个R6都有的杂原子直接与相邻的苯环的碳原子相连时，两个R6可形成与两个杂原子相连的亚烷基部分，亚烷基部分优选地有1到约4个碳原子，更优选地有1个或2个碳原子。优选的是，一个R6或两个R6是非氢基团；更优选的是两个R6都是非氢基团。更好的是，两个R6是烃氧基或烃基硫基；优选的是两个R6相同。R6优选的烃基部分有1到约4个碳原子，更优选的是有1个或2个碳原子；最好是甲基。这类烃基部分优选的是未取代的。这类烃基部分优选的是饱和的。最好是，两个R6是甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基。
优选的是，与苯环的相邻碳原子连接的R5和R6同是有1到约6个碳原子和0到约3个杂原子的饱和或不饱和的亚烷基或杂亚烷基，这样形成了与苯基稠合的环，这类环有约5到约8个环中原子。这类与苯基稠合的环优选地有约5到约6个环中原子，其中0到2个，优选的是0个或1个是杂原子。由这类R5和R6形成的优选的环包括苯基、呋喃基、吡咯基、二噁烷基、咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基。当这类R5和R6形成稠合环，其它的R5和R6优选的都是氢。
在结构1中，B没有或是-C(R7)＝C(R7)-。当B没有时，n是整数0至3左右，优选的是1或2。当B是-C(R7)＝C(R7)-时，n是整数0到约1，优选的是0。优选的是没有B。
在结构1和B中，每个R7独立地选自氢、烃基和芳基。非氢R7优选的是苯基或有1至4左右个碳原子，更好的是有1个或2个碳原子的烃基。这类非氢R7优选的是未取代的。烃基R7优选的是饱和的。较好的是所有R7中一个以上的R7是氢。更好的是所有的R7是氢。
本发明包括结构1化合物的光学异构体，非对映异构体和对映体。本发明包括这类化合物的药学上可接受的盐、水合物和生物可水解酯、酰胺和亚酰胺。
“药学上可接受的盐”是在结构1化合物上在任何酸性基团(如羧酸基团)上形成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多药学上可接受的盐是已知的。优选的阳离子盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如镁盐和钙盐，和有机盐，如铵盐。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。成盐后可给原本没有光学中心的赋予一个光学中心。
本发明化合物和其盐可具有一个或多个手性中心。本发明包括结构式1化合物和其盐的所有光学异构体，包括非对映异构体和非对映体。本发明包括它们的每个光学异构体、非对映异构体或对映体的纯品、基本上纯化形式和混合物，包括消旋体混合物。
本发明优选的化合物包括结构式2的化合物。 在结构式2中，R1、R3和R6的描述同上，x是0或1。
在结构式2中，每个R1优选地选自有1-4个碳原子的直链烷基，有1个双键和2-4个碳原子的直链烯基，有3-5个碳原子的支链和环状烷基，和有1个双键、3-5个碳原子的支链和环状烯基。这类优选的R1是未取代的或被一个苯基取代，更优选的是未取代的。较好的R1选自甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、正丙烯基、异丙烯基、仲丁基、环丙基、环丁基和环戊基。更好的R1选自甲基、乙基、乙烯基、异丙基和正丙烯基。最好的R1是甲基。优选的是两个R1是相同的。
在结构式2中，一个或两个R6，优选的是两个R6是烷硫基，或更优选的是烷氧基，其中烷基有1-4个碳原子。若一个R6不是烷硫基或烷氧基，它优选的是氢。更优选的是，两个R6都是甲氧基或乙氧基；最好是两个R6是甲氧基。
在结构式2中，R3优选地选自所为氢；优选地在2’、3’、4’和5’位的一处或多处的单-、二-或三-卤代，优选地选自氟、氯和溴的卤代；优选地在2’、3’、4’和6’位的一处或多处的单-、二-或三甲基化；优选地在3’和5’位的一处或两处的单-或二-三氟甲基化。一个R3是二烃基氨基，优选的是在4’位上，优选的是两个烃基相同的，有1-4个碳原子，其它的R3是氢。R3更优选的组合选自4’-氟、4’-氯、4’-溴、2’，4’-二氟、2’，4’-二氯、2’，4’-二溴、2’，4’，5’-三氟、2’，4’，5’-三氯、3’，4’-二氟、3’，4’-二氯、3’，4’-二溴、4’-甲基、2’，4’-二甲基、2’，4’，6’-三甲基、3’-三氟甲基、3’，5’-二-三氟甲基和4’-二丁基氨基；在每种情况下，所有其它的R3’是氢。优选的R3组合选自2’，4’-二卤代和3’，4’-二卤代，其中一个卤原子选自氟、氯和溴，其它的卤原子是不同于这三个的卤原子；更好的是这类卤原子中的一个是氟，所有其它的R3是氢。最好的R3组合选自4’-氯、4’-溴和2’，4’-二氯，所有其它的R3是氢。
本发明化合物非限制性实施例包括结构式2的化合物，其中两个R6是甲氧基，R1和R3如下面所示(没有指出的R3都是氢)
另外，可以认识到，对于纯化，给药等，可以使用上述化合物的盐和其它衍生物。这样，它们的药学上可接受的盐、水合物或可水解生物的酯、酰胺或亚酰胺被视为本发明的一部分。
制备化合物的方法在制备本发明化合物中，为了提高所需产品的得率，可改变合成步骤的次序。本技术领域人员会认识到，明智地选择试剂、溶剂和温度对于成功合成是重要的。用于制备本发明化合物的起始材料是已知的，由已知的方法制备或可从商业购得。
可以知道，本技术领域人员能很容易地实施有机化合物的标准操作而无需进一步的指导。这些包括，但不限于，还原、氧化、酰化、取代、醚化、酯化、磺酰化等。这些操作的例子在标准文本里都有讨论。
制备一些咪唑并-异喹啉化合物的方法如美国专利3,917,610(1975，11，4颁布)和美国专利4,143,143(1979，3，6颁布)所述，在此并入本文供参考。
下列一般流程可用来合成本发明的化合物。在这些流程中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和n的定义同上。其它基团和化学品中的对于熟练的化学家来说可能不清楚的非常规性符号和缩写在如下列实施例中加以定义。一般流程I 一般流程II 下列实施例提供了合成本发明化合物的进一步信息。
前体实施例1 将NaH(6.5克，0.162摩尔，用己烷洗涤两次)在无水二甲基甲酰胺(300毫升)中的悬浮溶液。在冰/丙酮浴(浴温-15℃)中冷却少量分批加入固体咪唑(10克，0.145摩尔)，使混合物在室温下搅拌0.5小时；溶液变澄清。在室温下通过注射器泵于1小时里滴加入ESM-Cl(25克，0.150摩尔)；在加入期间NaCl沉淀出来。使混合物在室温下搅拌约1小时。通过薄层层析(CH2Cl2/MeOH，9∶1)监测反应进程。小心加入H2O来淬灭反应。真空蒸发溶剂。残留物溶于Et2O(200毫升)，用H2O(4×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发得到化合物A的橙色液体。前体实施例2 在-78℃的氩气下，向SEM-保护的咪唑A(1.48克，7.50毫摩尔)在无水四氢呋喃(75毫升)的溶液里滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中)(6毫升，9.60毫摩尔)，使混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入溶于(2ml)THF的二硫化苯(2.1克，9.60毫摩尔)。加料后，用冰浴代替干冰/丙酮浴。使混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，通过TLC(CH2Cl2/甲醇，9∶1)监测反应进程。加入水(5毫升)来淬灭反应。真空蒸发溶剂，残留物溶于乙醚，用5％NaHCO3(3×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，经层析纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)得到B的黄色油。
前体实施例3 将3-氯过氧化苯甲酸(MCPBA，80-85％)(17.03克，78.9摩尔)加到SEM-保护的2-苯基硫化物咪唑B(9.71克，31.6毫摩尔)在无水CH2Cl2(160ml)中的溶液，使反应在氩气下进行、室温下搅拌15小时。通过TLC(己烷/乙酸乙酯，3∶1)监测反应进程。加入硫代硫酸钠(3.9克)来除去过量的MCPBA。过滤混合物。滤液用5％Na2CO3(3×150ml)、盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯EtOAc 3∶1)纯化，得到C的淡黄色油。
前体实施例4 在氩气、-78℃下，向SEM-保护的2-苯基砜咪唑C(8.61克，25.4毫摩尔)在无水THF(250毫升)中的溶液里通过器泵滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中)(19.0毫升，30.0毫摩尔)；使溶液在-78℃下搅拌30分钟。通过注射泵滴加入三丁基氯化锡(6.9毫升，25.4毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC(己烷/EtOAc，9∶1)监测反应进程。加入H2O(30毫升)来淬灭反应。真空蒸发溶剂。残留物溶于醚(550毫升)，用饱和NH4Cl(3×150毫升)、盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析纯化(硅胶。梯度己烷(500毫升)，己烷/EtOac，50∶1；己烷/EtOAc，12∶1)，得到D的透明油。
前体实施例5 在室温下将Pd(PPh3)4(0.0177克，0.015毫摩尔)加到甲锡烷基咪唑D(0.51克，0.80毫摩尔)、4，5-二甲氧基-2-(2-羟乙基)苯基溴E(0.33克，1.1毫摩尔)和LiCl(0.087克，2.1毫摩尔)在无水二噁烷(4.0毫升)中的溶液。加入一些游离基清除剂2.6-二叔丁基-4-甲基苯酚的晶体(约2毫克)，在氩气下加热回流反应物达5小时。将反应冷却到室温，用1∶1醚和饱和KF水溶液(10毫升)混合物处理15小时。通过TLC(己烷/EtOAc，3∶1)监测反应进程。混合物通过硅薄土助滤层过滤，用醚淋洗。滤液用水(3×12毫升)、盐水(3×12毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，通过层析纯化(硅胶，己烷/EtOAc，2∶3)得到F的橙色油。
前体实施例6 在氩气、0℃下，在0.5小时内向F(2.2克，4.24毫摩尔)和Et3N(886微升)的二氯甲烷(200毫升)溶液里加入甲基磺酰氯(MsCl，492微升)。然后使反应物温热到室温，并搅拌1小时。用TLC(EtOAc∶己烷，1∶1)用来监测反应；它表示形成了MsO-酯，然后在环闭合后，在反应釜中裂SWM。用CH2Cl2(25毫升)稀释混合物，用冷HCl水溶液(0.5N)、NaHCO3水溶液、H2O、盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂得到黄色固体。用制备的HPLC纯化(EtOAc∶己烷，从1∶1到1∶0梯度)得到产物G(1.3克)。
发明化合物实施例I 在装有磁性搅拌棒、氩气入口和橡胶隔膜的25毫升单颈圆底烧瓶中，将1-甲基-1-苯基-乙胺(H)(164毫克，1.2毫摩尔)在无水THF中的溶液在氩气氛下冷却到0℃。向溶液里慢慢加入正丁基锂的己烷中溶液(0.5毫升，2.4M)。反应物变为淡黄色。搅拌45分钟后，加入溶于THF(1毫升)中的化合物G(150毫克，0.405毫摩尔)。使溶液温热到室温，再加热回流12小时。用TLC(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1)指示反应的完成。溶液用MeOH淬灭，蒸发得到残留物，它再溶于CH2Cl2，用NaHCO3(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤和高真空蒸发以除去任何过量胺H后得到的残留物经层析纯化(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1)得到本发明的化合物J。
发明化合物实施例II 在25毫升单颈圆底烧瓶中，将化合物J(181毫克，0.5毫摩尔)在无水THF中的溶液在氩气氛下冷却到0℃，然后将用己烷预洗涤的NaH(18毫克)的中的己烷浮液加入到溶液中。搅拌15分钟后，加入溶于THF(0.5毫升)中的甲基碘(71毫克，0.5毫摩尔)在。使溶液温热到室温，再加热回流2小时以完成反应。溶液用MeOH淬灭，蒸发得到残留物，它再次溶于CH2Cl2，用NaHCO3(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。残留物经层析纯化(CH2Cl2∶CH3OH，99∶1到95∶5)得到本发明的化合物P。
前体实施例7 N-溴化琥珀酰亚胺(NBS)固体(98毫克，0.26毫摩尔)加入化合物G(0.5毫摩尔)在15毫升CCl4的溶液中。随后加入自由基引发剂苯甲酰基过氧化物(2摩尔％)。将烧瓶放在90℃的油浴里。10分钟搅拌后，完成反应。混合物通过硅藻土助滤层垫过滤，蒸发滤液得到残留物。通过层析(EtOAc∶己烷，1∶3到1∶1)纯化，得到化合物K。
前体实施例8 向K(0.22毫摩尔)和Pd(PPh3)4(13毫克，0.056毫摩尔)溶于7毫升无水甲苯的溶液里加入苯基三丁基锡(0.26毫摩尔)和一些2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚的晶体(约2毫克)。让反应混合物在110℃、氮气下回流6小时以完成反应。冷却反应混合物，后用1-2毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释。所得的混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，过滤。滤液用3毫升30％KF水溶液在室温下处理2小时。滤去固体。滤液用CH2Cl2稀释，用水、30％NH4OH(3×)、盐水洗涤，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到粗品。层析纯化(硅胶，EtOAc∶己烷，1∶1到1∶0)得到化合物L。
发明实施例III 在装有磁性搅拌棒、氩气入口和橡胶隔膜的25毫升单颈圆底烧瓶中，使(1-甲基-1-苯基-乙胺)(M)(1.2毫摩尔)的无水THF溶液在氩气氛下冷却到0℃。向溶液里慢慢加入正丁基锂的己烷溶液(0.5毫升，2.4M)。反应物变为淡黄色。搅拌45分钟后，加入化合物L(180毫克，0.405毫摩尔)的THF(1毫升)溶液。使溶液温热到室温，再加热回流12小时以完成反应。溶液用MeOH淬灭，蒸发得到残留物，它再溶于CH2Cl2，用NaHCO3(5％)、H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤和高真空蒸发以除去任何过量胺M后得到的残留物经层析纯化得到本发明的化合物N。
本发明的组合物本发明组合物包含a)安全有效量的本发明化合物；和b)药学上可接受的辅料。
典型的是，这类组合物包含数种辅料，它也可任选地包含不干扰本发明化合物活性的其它活性化合物。
本发明组合物可为适合(如)口服、直肠给药、局部外用给药或非胃肠道给药的各种形式。本发明组合物优选地为单位剂型。本文使用的“单位剂型”是指根据行医经验，含以单剂给予人或低等动物的本发明化合物量的组合物。
本文使用的发明化合物的“安全有效量”是足以大到能明显引起被治疗的宿主的症状和/或疾病改善、小到足以避免宿主的严重不良反应(如毒性、刺激或过敏反应)的量，具有合理的收益/风险比。安全有效量会随这类因素而改变，如被治疗的特定疾病、病人的年龄和身体情况、治疗的持续时间、同时治疗(若有的话)的性质、使用的特定剂型和所用的剂型方案。
本文使用的术语“药学上可接受的辅料”包括与本发明化合物的理化性质相容的生理学上惰性的、药理学上无活性的物质，它们的纯度足够高，毒性足够低，适于对人体或低等动物给药。本文使用的术语“相容的”表示本发明组合物的辅料在通常使用的情况下没有用会明显减少化合物药物作用的干扰方式与本发明化合物混合。
根据所需给药的特定途径，可使用本技术领域公知的各种药学上可接受的辅料。辅料包括，但不限于，多聚合物、树脂、塑料、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂和颜料或染料。与本发明化合物配合使用的赋形剂的量足以给本发明化合物的每单位剂型提供使用量。
可作为药学上可接受辅料的物质的一些例子是，如乳糖、右旋糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉；如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙酸纤维素；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和carbomer；粉末化的黄蓍胶；胶体，如黄原胶、瓜耳胶和阿拉伯胶；麦芽；固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉；无机填充剂，如磷酸钙和硫酸钙；崩解剂，如淀粉甘醇酸钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、croscarmelose钠和微晶纤维素；封胶囊和包衣物质，如明胶、蜡类和纤维素衍生物；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和obroma油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；表面活性剂，如吐温、烷基硫酸盐、脂肪酸盐、蔗糖酯；油酸乙酯；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；溶剂，如乙醇、无热原的水；等渗盐水；和缓冲溶液，如硫酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸，和它们的钠盐、钾盐和铵盐。
本发明优选的组合物是口服剂型。本文使用的术语“口服剂型”表示通过个体的口腔或胃肠道释放组合物来对个体全身给药的任何药物组合物。优选的是口服单位剂型，如包衣或未包衣的片剂，和硬胶囊或软胶囊。口服单位剂型组合物包含至少约4毫克，更优选的是至少约20毫克，更好的是至少100毫克，优选的是最多1000毫克，更优选的是最多约500毫克，更好的是最多约250毫克本发明化合物。本发明口服剂型组合物优选地包含至少约1％，更优选的是至少约10％，和优选的是最多约70％，更优选的是最多约40％的本发明化合物；并包含优选的是至少约30％，更优选的是至少约60％，和优选的是最多约99％，更优选的是最多约90％的药学上可接受的赋形剂。
非胃肠道剂型也是本发明优选的组合物。本文使用的术语“非胃肠道剂型”表示通过刺入个体的皮肤输注含活性组分的溶液或乳剂来对人体或低等动物全身给药，以便通过静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射或皮下注射对个体的循环系统释放溶液或乳剂。本发明的非胃肠道的单位剂型组合物包含至少约1毫克，优选的是至少约6毫克，最好是至少约30毫克，和最多含400毫克，优选的是最多约100毫克，最好是最多40毫克的本发明化合物。本发明的非胃肠道剂型组合物优选地包含至少约1％，更优选的是至少约5％，和优选地包含最多约20％，更优选的是最多约80％的本发明化合物；并包含至少约80％，更优选的是至少约90％，和包含最多约99％，更好是最多约95％的药学上可接受的赋形剂。另外，注射用剂型可制备成干燥形式或冻干形式。这类剂型可剂量形式用水、盐水溶液或缓冲溶液再溶解。这类剂型可包装成单剂或多剂以便于处理。当使用冻干或干燥剂型时，再溶剂型优选的是等渗的，具有生理相容的pH，它包含本发明化合物和赋形剂，其用量和百分数如前所述。
用化合物治疗的方法本发明化合物在已知与一种或多种心血管活性、炎症机理、肿瘤学和调节细胞的蛋白质转移有关的过程中显示出药理活性。本发明包括使用本发明的上述化合物治疗或防治一种或多种下列疾病充血性心力衰竭、心律失常、高血压、心再灌注损伤、动脉硬化、再狭窄、血管紧张、细菌感染、癌症、Kaposi内瘤、牛皮癣、偏头痛、鼻充血、变态反应、类风湿性关节炎和骨质疏松症。这类方法包括给需要这类治疗或需要这类预防的人体或低等动物给予安全有效量的本发明化合物。
对于有效口服的本发明化合物和/或组合物，优选的是以至少约0.1mg/kg、更好的是至少约0.5mg/kg，最好是至少约2mg/kg，和最多约20mg/kg，更优选的是最多约5mg/kg，最好是约2mg/kg本发明化合物的剂量给予人体或低等动物至少每天约1次，优选的是每天约2次，和每天最多约4次，最好是每天约2次。用这类口服每天剂型治疗的持续时间根据被治疗的疾病而定，优选的是至少约1天，更优选的是至少约3天，最好是至少7天，且最多约5天，优选的是最多约60天，最好是至少约15天。
对于优选的非胃肠道给予本发明化合物和/或组合物，其剂量是至少约0.04mg/kg，优选的是至少约0.2mg/kg，更好的是至少约1mg/kg，和最多约10mg/kg，优选的是最多约4mg/kg，更好的是最多约1mg/kg本发明化合物，每天给予人体或低等动物至少约1次，优选的是至少约2次，和每天最多约4次，优选的是最多约2次。用这类非胃肠道每天剂型治疗的持续时间根据被治疗的疾病而定；优选的是约1天，更优选的是至少约3天，最好是至少7天，和优选的是最多60天，更优选的是最多约20天，最好是最多约5天。
虽然业已阐述了本发明的具体技术方案，但很显然，本技术领域人员可对本发明做出各种更改和改进而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求书旨在覆盖本发明范围里的所有的这类改进。
权利要求
1.一种具有下式结构的化合物，和其光学活性异构体，非对映异构体或对映体；其药学上可接受的盐、水合物或生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺 其中(a)每个R1独立地选自氢、烃基、芳基和杂环；优选的每个R1独立地选自氢；直链、支链和环烷基和烯基；和苯基；(b)R2选自氢、烃基、烃酰基、芳酰基、磺酰基和芳磺酰基；优选的是，每个R2选自氢；直链、支链和环烷基和烯基；烃酰基和苯基酰基；(c)每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基、和未取代的或被烃基-或芳基-或杂环-取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、甲酰基(酰基)、羧基和甲酰胺；或在苯基相邻碳上的两个R3可任选地同为亚烷基或杂亚烷基；优选的是，每个R3独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、氨基、烃氨基、芳氨基、酰胺、烃酰胺、芳酰胺、甲酰基、烃酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和其酰胺；或优选的是两个R3同是亚烷基或杂烷基，与它们相连的碳形成环烃基、芳基或杂环；(d)R4选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环和羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；(e)每个R5独立地选自氢、烃基和芳基；(f)每个R6独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、硝基、氰基和未取代的或烃基-、或芳基-或杂环-取代的羟基、硫基、氨基、酰胺、磺酰胺、甲酰基、羧基和甲酰胺；或两个R6可任选地同是亚烷基或杂亚烷基，或与相邻碳相连的R5和R6同是亚烷基或杂亚烷基；优选的是，每个R6独立地选自氢、卤素、烃基、芳基、杂环、羟基、烃氧基、芳氧基、硫基、烃硫基、芳硫基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、酰胺、烃基酰胺、芳酰胺、磺酰胺、烃磺酰胺、芳磺酰胺、甲酰基、烃酰基、芳基酰基、羧基和它的烃酯和芳酯和酰胺；或优选的是两个R6同是亚烷基或杂亚烷基，与和它们连接的碳一起形成环烷基、芳基或杂环；(g)B没有，或B是-C(R7)＝C(R7)-；(h)若B没有，n是0到3左右的整数，否则，n是0到1左右的整数；(j)每个R7独立地选自氢、烃基和芳基；优选的是每个R7是氢或有1到4个左右碳原子的烃基；其中优选的R2、R4和两个R5是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中(a)每个R1独立地是C1-C5直链烷基，或C3-C5支链或环烷基；或含一个双键的未取代的C2-C5直链烯基或C3-C5支链烯基或环烯基；(b)R2选自氢；未取代的C1-C5直链烷基，或C3-C5支链或环烷基；或含一个双键的未取代的C2-C5直链烯基或C3-C5支链烯基或环烯基；(c)每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烃基，硫基，C1-C4烃硫基，C1-C4单-或二烃基氨基，C1-C4烃基酰基；(d)R4选自氢、卤素、C1-C4烃基和苯基；(e)两个R5是氢；(f)一个R6选自烃烷基、烃基硫基、单烃基氨基、二烃基氨基，其烃基部分是饱和、未取代的，有1到约4个碳原子；或两个R6的烃基部分连接形成有1到约4个碳原子的亚烷基部分，其中优选的两个R6是C1-C4烃氧基或C1-C4烃硫基；和(g)多于一个的R7是氢；优选的是所有的R7是氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中两个R6是甲氧基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中没有B，n是1或2。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中B是-C(R&)＝C(R7)-，n是0。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中1-3个R3独立地选自F、Cl和Br，其它的是氢；或1-3个R3是未取代的甲基，其它的是氢；或一个或两个R3是三氟甲基，其它的是氢。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中两个R1是甲基。
8.一种组合物，它包含(a)安全有效量的如权利要求1或2所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
9.如权利要求1或2所述的化合物在制备治疗或预防人或低等动物的鼻子充血、偏头痛、心律失常、心脏再灌的损伤、充血性心力衰竭或高血压的药物中的应用，包括对所述的对象给予安全有效量的如权利要求1或2所述的化合物。
10.如权利要求1或2所述的化合物在制造一种治疗或预防人或较低等动物中因细胞蛋白转位而引起的疾病或紊乱，包括，但不限于骨质疏松症、类风湿性关节炎、过敏反应、再狭窄、血管失去弹性、癌症、Kaposi肉瘤、牛皮癣和细菌感染的药物中的应用，包括对所述的对象给予安全有效量的如权利要求1或2所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有结构(I)的化合物和其药学上可接受的形式,其中每个R1独立地是烃基、芳基或杂环;每个R2－R7独立地是氢或其它取代基;B没有,n是0－3,或B是乙烯基,n是0－1。本发明也涉及含这类化合物的药物组合物,并涉及使用这类化合物治疗或预防疾病或功能紊乱的方法。
文档编号A61P9/00GK1350539SQ00807636
公开日2002年5月22日 申请日期2000年5月16日 优先权日1999年5月19日
发明者S·刘, D·E·波特洛克, S·F·彭 申请人:宝洁公司