专利名称：Pde ⅳ抑制剂治疗血管生成的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼部血管生成和水肿性病症的预防和治疗。具体而言，本发明涉及IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)治疗哺乳动物眼部血管生成和水肿性病症中的用途。
背景技术：
已知有很多活性剂可抑制新血管的生成(血管生成)。例如，Crum等人在“一类新的甾体化合物在肝素或肝素片段存在下可抑制血管生成”(Science，Vol.2301375-1378，1985年12月20日)中公开了在肝素或特定肝素片段存在下发挥抑制血管生成作用的甾体化合物。该文作者将这种甾体化合物称为“血管抑性(angiostatic)”甾体化合物。该类被发现具有血管抑性的甾体化合物中包括皮质醇和11-脱氧皮质醇的二氢和四氢代谢物。为检验有关甾体化合物抑制血管生成的机理的假设而进行的一项后续研究表明肝素/血管抑性甾体化合物的组合物会引起贴壁依赖性内皮所附着的基膜支架溶解，从而导致毛细血管的退化，参见Ingber等人，“血管抑性甾体化合物抑制血管生成的可能机制诱导毛细血管基膜溶解”，Endocrinology Vol. 1191768-1775，1986。
Aristoff等人的美国专利No.4,975,537公开了一组可用于抑制血管生成的四氢甾体化合物。所公开的这些化合物用于治疗头部创伤、脊柱创伤、败血病性或创伤性休克、中风和出血性休克。此外，该专利还讨论了这些化合物在胚胎植入和在治疗癌症、关节炎以及动脉硬化中的效用。美国专利No.4,771,042中公开了Aristoff等人所公开的一些甾体化合物与肝素或肝素片段组合用于抑制温血动物中的血管生成。
Li等人发现氢化可的松、“四氢皮质醇-S”和U-72,745G分别与β环糊精组合的组合物已显示出可抑制角膜新血管生成(“硫酸环糊精增强血管抑性甾体化合物抑制角膜新血管生成的作用”，InvestigativeOphthalmology and Visual Science，Vol. 32(11)2898-2905，1991年10月)。单独的这些甾体化合物可稍微减少新血管生成，但是不能有效地使新血管生成消退。
Folkman等人，“血管抑性甾体化合物”，Ann.Surg.，Vol.206(3)，1987中已公开了四氢皮质醇(THF)作为血管抑性甾体化合物，其中暗示了血管抑性甾体化合物对于以异常新血管生成为主要征候的疾病具有潜在的用途，这些疾病包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生症。
此前已显示某些非甾体抗炎药物(NSAID)可抑制病理条件下的血管生成和血管水肿。多数NSAID影响血管通透性和血管生成的能力似乎与它们阻断环加氧酶(COX-1和-2)的能力有关，而对COX-1和-2的阻断又与炎性介质如PGE2的降低有关。而且，迹象表明PGE2的抑制又导致各种细胞因子、包括血管内皮生长因子(VEGF)的表达和生成降低。已知VEGF在临床前眼模型中引起血管渗漏和血管生成。而且已发现糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性患者眼部的新血管组织和细胞外液中VEGF的水平升高。因此，NSAID通过调节PGE2的水平以及其对VEGF表达和活性的作用可抑制血管渗漏和血管生成。一项应用动物肿瘤模型的研究支持这一理论，该研究证明系统施用COX-2抑制剂降低了PGE2和VEGF的组织水平从而预防肿瘤诱导的血管生成。在这些模型中，在持续的COX-2阻断条件下，通过加入外源性PGE2使VEGF活性和血管生成恢复。然而，在眼部新血管生成(NV)的动物模型中，NSAID的活性变化不定，其中选择性COX抑制剂已显示对视网膜前NV和/或CNV具有不同的活性。
如共同拥有的美国申请序列No.09/929,381所述，作为NSAID的某些3-苯甲酰基苯乙酸及衍生物被发现可用于治疗血管生成相关性疾病。
PDE-IV属于环核苷酸水解酶家族，环核苷酸水解酶的底物选择性、组织分布和生化药理特性各异。PDE-I是钙/钙调蛋白依赖性酶，PDE-II是cGMP激活性酶，PDE-III是cGMP抑制性酶，PDE-IV是cAMP特异性酶，PDE-V是cGMP特异性酶，PDE-VI只存在于视网膜中，PDE-VII对cAMP具有高亲和力。各种磷酸二酯酶的选择性抑制剂可使用已知的技术在体外酶试验方法中鉴别。由于PDE-IV的活性控制炎症细胞中的cAMP水平，因此该酶的抑制剂具有抗炎活性。磷酸二酯酶的抑制剂对不同酶的选择性和特异性各不相同，因此可具有多样的药理毒理特性。
已报道白细胞粘附在早期角膜血管生成中(Becker等人，IOVS，1999，Vol.40(3)612-618)和如见于糖尿病性视网膜病模型中的视网膜血管病症中(Adamis，A.P等人，IOVS，2000，Vol.41(4)S406)是一个关键性早期事件。白细胞粘附过程主要由白细胞整连蛋白和内皮表面的细胞间粘附分子-1介导。PDE-IV抑制剂通过抑制白细胞激活来抑制内皮细胞ICAM-1的表达，从而防止白细胞粘附，例如参见J.Neuroimmanol.，1998，Vol.89(1-2)97-103。还据报道PDE-IV抑制剂可抑制内皮细胞和上皮细胞中细胞因子和类花生酸类物质的释放。因此，PDE-IV抑制剂可降低由几种细胞类型衍生的多种促炎和促血管生成介质的释放。
发明概述本发明涉及使用PDE-IV抑制剂预防和治疗涉及血管生成和水肿的眼部疾病和病症。
发明详述在发达国家中，引起获得性失明的两个最常见的原因是渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)和增生性糖尿病性视网膜病(PDR)，而眼后节新血管生成这一威胁视力的病理状态是造成上述两个原因的主要事件。对于渗出性AMD中发生的眼后节NV，目前唯一批准的治疗方法是光凝术或使用Visudyne的光动力治疗，这两种治疗方法都涉及阻塞受累的脉管系统而导致激光诱导的视网膜局部损伤。对于增生性糖尿病性视网膜病的患者而言，目前唯一的选择是手术介入即玻璃体切割术和膜摘除。虽然对于眼后节NV还没有严格意义上的药理学治疗手段被批准，但是几种不同的化合物正处于临床评价之中，包括例如治疗AMD的乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon Research，Ltd.)、Macugen(Eyetech/Pfizer)、Lucentis(Genentech/Novartis)、角鲨胺(squalamine)(Genaera)和adPEDF(GenVec)，以及用于糖尿病性黄斑水肿的LY333531(Lilly)和丙酮化氟新龙(Bausch & Lomb)。
除了糖尿病患者中由高血糖引起的视网膜微脉管系统的变化导致黄斑水肿之外，新生血管膜的增生也与视网膜血管渗漏和水肿有关。如果水肿涉及黄斑，则视力减退。在糖尿病性视网膜病中，黄斑水肿是视力丧失的主要原因。如血管生成性病症一样，激光光凝术被用于稳定或消退水肿状况，但不幸的是，激光光凝术是一种对细胞具有破坏性的操作，在防止水肿继续发展的同时也会改变受累眼的视野。
对于眼后节NV和水肿的有效的药理学治疗方法可能为患者提供实实在在的治疗效果，从而避免侵入性外科手术或破坏性激光治疗操作。对NV的有效治疗将提高患者的生活质量和在社会中的生产效率，同时可大大降低社会在对盲人提供协助和保健方面的花费。
本发明致力于以抑制NV为主要生物效应的PDE IV型酶抑制剂，优选PDE-IV型酶的选择性抑制剂。这里所用的“选择性PDE-IV抑制剂”是指选择性抑制IV型磷酸二酯酶活性(相对于其他类型磷酸二酯酶活性而言)的非甾体化合物。这里所用的选择性抑制IV型磷酸二酯酶活性的化合物是抑制IV型磷酸二酯酶活性的效力较抑制任何其他类型磷酸二酯酶活性的效力至少强十倍以上的化合物。用于本发明的优选的PDE-IV抑制剂抑制IV型磷酸二酯酶活性的效力较抑制任何其他类型磷酸二酯酶活性的效力至少强一千倍以上。
选择性PDE-IV抑制剂是已知的。可用于本发明方法中的选择性PDE-IV抑制剂的实例包括但不限于EP 073815中公开的2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-哒嗪-3-酮及相关化合物；WO 96/00218中公开的3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-盐酸嘌呤(另名为V-11294A)及相关化合物；WO 96/36595中公开的8-甲氧基喹啉-5-[N-(2，5-二氯吡啶-3-基)]甲酰胺(另名为D-4418)及相关化合物；US 5,605,914中公开的化合物；cipamfylliine(另名为BRL-61063)；ariflo(另名为SB-207499)；以及WO 99/50270中公开的化合物。
根据本发明的方法，向有需要的哺乳动物施用用于系统或局部施用的包含一种或多种选择性PDE-IV抑制剂和可药用载体的药物组合物。将该药物组合物按照本领域已知方法配制以用于所需的特定施用途径。
本发明的PDE-IV抑制剂可以以系统或局部方式施用。系统施用包括口服、透皮、皮下(subdermal)、腹膜内、皮下(subcutaneous)、经鼻、舌下或直肠施用。优选口服施用。眼部的局部施用包括眼局部、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、眼球筋膜下(sub-tenon)或经由眼内装置施用。
根据本发明所施用的组合物包含药学有效量的一种或多种选择性PDE-IV抑制剂。这里所用的“药学有效量”是指足以降低或预防NV和/或水肿的量。通常，对于用于系统施用以治疗眼部NV的组合物而言，选择性PDE-IV抑制剂的总量可为约0.01-100mg/kg。
本发明的优选组合物适用于向患有NV疾病或水肿性病症的患者施用。NV疾病或水肿性病症的实例有糖尿病性视网膜病、慢性青光眼、视网膜脱落、镰状细胞性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、虹膜红变、葡萄膜炎、新生物、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎、新生血管性青光眼、角膜新血管生成，以及以下情况所致的新血管生成联合玻璃体切割术晶状体切割术、视网膜缺血、脉络膜血管机能不全、脉络膜血栓形成、颈动脉缺血、挫伤性眼部损伤和早熟性视网膜病变。
本发明已经参考一些优选实施方案进行了描述；但是应当理解本发明也可以以其他特定形式或其变通方式实施，只要不偏离其特有的本质特征即可。因此以上描述的实施方案应视为全方位说明性的而非限定性的，本发明的范围以所附权利要求书为准，而不是由上述的描述来界定。
权利要求
1.治疗血管生成/水肿相关性视网膜疾病和病症的方法，其包括施用药学有效量的选择性PDE-IV抑制剂。
全文摘要
本发明公开了选择性PDE－IV抑制剂，其可用于预防和治疗血管生成/水肿相关性疾病和病症。
文档编号A61K31/535GK1681510SQ03821545
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月16日
发明者D·A·盖玛彻, D·P·宾加曼, M·A·考平 申请人:爱尔康制造有限公司