专利名称：多晶形药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷的新多晶型结晶、其制备方法、作为药物的应用及含有该新多晶型结晶的药物组合物。本发明还涉及非晶型(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷及其制备方法。
背景技术：
多年来，已经证明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂可用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)，其商品名为NORVIR。利托那韦已知对HIV蛋白酶、HIV感染、细胞色素P450单加氧酶都具有抑制作用，并对通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学具有促进作用。对于抑制HIV感染来说，当单独或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂联合使用时，利托那韦是特别有效的。
利托那韦及其制备方法公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。该专利公开了利托那韦的制备方法，该方法生产出被称作I型结晶的利托那韦多晶形结晶。基本上纯的I型结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固体状态核磁共振图谱、FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附
图1、4、6和8中。图1中所示的基本上纯的I型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的角位置(2θ)如下3.33°±0.1°，6.76°±0.1°，8.33°±0.1°，14.61°±0.1°，16.33°±0.1°，16.76°±0.1°，17.03°±0.1°，18.02°±0.1°，18.62°±0.1°，19.47°±0.1°，19.86°±0.1°，20.25°±0.1°，21.46°±0.1°，23.46°±0.1°和24.36°±0.1°.
利托那韦的另一种其制备方法公开于US 5,567,832(1996年10月22日公布)中。由该专利中公开的方法也制备出I型利托那韦结晶。
含有利托那韦或其可药用盐的药物组合物公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)、US 5,484,801(1 996年1月16日公布)、US 5,725,878(1998年3月10日公布)和US 5,559,158(1996年9月24日公布)以及WO 98/22106(1998年5月28日公开，与1997年11月7日提交的序列号为08/966,495的美国专利申请相应)中。
利托那韦抑制HIV感染的应用公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。利托那韦与一种或多种逆转录酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5,635,523(1997年6月3日公布)中。利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5,674,882(1997年10月7日公布)中。利托那韦抑制细胞色素P450单加氧酶以及由此加强通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的应用公开于WO 97/01349(1997年1月16日公开，与1996年6月26日提交的序列号为08/687,774的美国专利申请相应)中。
目前出人意料地发现，可以将利托那韦制备成被称作II型结晶的新多晶形结晶。
本文引用的所有出版物、公布的专利和专利申请均结合在本文中作为参考。
附图的简要说明图1是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。
图2是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。
图3是基本上纯的非晶形利托那韦的X-射线衍射图谱。
图4是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。
图5是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。
图6是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT近红外图谱。
图7是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT近红外图谱。
图8是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT中红外图谱。
图9是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT中红外图谱。
图10是基本上纯的非晶形利托那韦的差示扫描量热分析图。
发明的公开本发明提供了新的、基本上纯的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)的多晶型结晶。为了进行区分，将该多晶形结晶指定为利托那韦II型多晶形结晶。
基本上纯的II型多晶形结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固态核磁共振图谱、FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图2、5、7和9中。图2中所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的2θ角位置如下8.67°±0.1°，9.88°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.71°±0.1°和25.38°±0.1°.
更优选的是，如图2所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰具有如下2θ角位置8.67°±0.1°，9.51°±0.1°，9.88°±0.1°，10.97°±0.1°，13.74°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，19.52°±0.1°，19.80°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.49°±0.1°，21.71°±0.1°，22.23°±0.1°，25.38°±0.1°，26.15°±0.1°和28.62°±0.1°.
通过将非晶形利托那韦与C1-C3醇反应，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶。反应方法可以是在室温使非晶形化合物在溶剂中饱和、然后将该混合物放置延长的时间(例如过夜)，或者将非晶形化合物在升高的温度、优选在回流下溶于溶剂中，然后将该溶液冷却至室温并分离出II型结晶。
在一个具体实施方法中，通过将非晶形利托那韦在室温制成C1-C3醇的非晶形利托那韦饱和溶液，并分离由此得到的II型结晶，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶。在实践中，该方法可以如下实现在升高的温度(高达回流温度)下，将足量的非晶形利托那韦溶于C1-C3醇中，当该溶液冷却至室温时，得到饱和溶液，从该溶液中分离出II型沉淀。制备II型结晶的优选溶剂是无水乙醇。分离所得固体，得到II型结晶。
通过将I型利托那韦熔化并将熔化物迅速冷却，由利托那韦I型多晶形结晶制备基本上纯的非晶形利托那韦。
还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优选为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1.5毫升二氯甲烷)的I型利托那韦在合适的溶剂(二氯甲烷等；优选二氯甲烷)中的溶液，以约60-110毫升反溶剂/克利托那韦、优选约85-90毫升己烷/克利托那韦的浓度，缓缓加入反溶剂(anti-solvent)(例如己烷或庚烷等；优选己烷)中，然后分离所得固体(例如经过滤分离)。
类似地，还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦将浓度优选为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1.5毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶剂例如甲醇等中的溶液，以约60-150毫升反溶剂/克利托那韦、优选约90-110毫升甲基叔丁基醚(MTBE)/克利托那韦、最优选约100毫升MTBE/克利托那韦的浓度，缓缓加入反溶剂例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分离所得固体(例如经过滤分离)。
还可以如下制备基本上纯的非晶形利托那韦在约0℃，将浓度优选为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升溶剂(优选约1克利托那韦/约1.6毫升甲醇)的I型利托那韦在合适的溶剂(例如甲醇等；优选甲醇)中的溶液，以约400-500毫升水/克利托那韦(优选约400毫升水/克利托那韦)的浓度，缓缓加入水中，然后分离(例如经过滤分离)并干燥所得固体。
还可以通过将I型利托那韦溶液冷冻干燥，制备基本上纯的非晶形利托那韦。优选的溶剂是C1-C6醇。更优选的溶剂是异丁醇。
或者，在优选的制备方法中，可以通过向I型利托那韦在合适的溶剂(优选C1-C3醇；最优选乙醇)中的溶液中加入不溶的(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶种，可以制备基本上纯的II型结晶。在优选的方法中，将I型利托那韦以约150g/L至约200 g/L、优选约160g/L的浓度溶于乙醇(优选200proof乙醇)中。以约0.02克-约0.10克晶种/克利托那韦的量，向该溶液中加入(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶种。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。将该混合物在约0℃至约15℃(优选约5℃)的温度下放置约12小时至约48小时(优选约24小时)。过滤分离所得II型利托那韦结晶。
在另一种优选的方法中，可以如下制备基本上纯的II型利托那韦结晶使I型利托那韦结晶、或I型与II型利托那韦结晶的混合物从加有II型结晶晶种的合适溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯或氯仿以及其他具有类似介电常数的溶剂；优选乙酸乙酯)中重结晶，然后加入反溶剂(例如庚烷、己烷，甲苯、石油醚以及其他具有类似介电常数的反溶剂；优选庚烷)。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。在优选的方法中，在加热(约65℃至约70℃)条件下，将利托那韦(I型利托那韦结晶或者I型与II型利托那韦结晶的混合物)溶于乙酸乙酯(约4.0L至约6.0L/kg利托那韦)中。将该溶液从约55℃缓缓冷却到约50℃，优选约52℃。加入利托那韦II型结晶的晶种(约0.5g II型晶种/kg利托那韦至约10.0g II型晶种/kg利托那韦，优选约1.25g II型晶种/kg利托那韦)，并在约55℃至约50℃、优选约52℃搅拌该混合物约1小时。晶种的加入量应使在所用溶剂中过饱和，因而在利托那韦溶液中含有不溶解的晶种。在搅拌下加入庚烷(约1.0L/kg利托那韦至约4.0L/kg利托那韦；优选约2.8L/kg利托那韦)，并使该混合物缓缓冷却至约25℃，然后在约25℃搅拌至少12小时。过滤/离心分离产物，加热真空干燥。已经发现，以生产规模(每批300-400公斤)，对于II型的过滤/离心明显比对于相应量的I型快(16小时对24-30小时)。
还发现，通过在加热条件下，以约1公斤利托那韦/4升溶剂(优选乙酸乙酯)的浓度，将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物溶于合适的溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯等；优选乙酸乙酯)中，可以将II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物转化为基本上纯的I型利托那韦。以约1kg利托那韦(II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物)/约4-8L反溶剂(优选约1kg利托那韦(II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物)/约4L庚烷)的浓度，将利托那韦的热溶液缓缓加入(优选经滤器加入)I型利托那韦晶种(相对于II型利托那韦或者II型与I型利托那韦的混合物重量的约0.5％至约10％重量；优选约0.5％至约5％重量，最优选约0.5％至约1％重量)在反溶剂(例如庚烷或己烷等；优选庚烷)中的浆料中。将混合物冷却至约20℃并且搅拌至少约3小时。分离(例如过滤)并干燥所得固体，得到I型利托那韦。
下面的实施例将对本发明新型的利托那韦的制备以及II型向I型的转化做进一步说明。
实施例1制备非晶形利托那韦通过在125℃加热I型结晶，使I型利托那韦多晶形结晶(100g)熔化。在125℃保持熔化3小时。通过将装有此熔化物的容器置于含有液氮的Dewar瓶上，使熔化物迅速冷却。用研钵和捣棒将所得玻璃状物研磨，形成非晶形利托那韦(100g)。粉末X-射线衍射分析证实该产物是非晶形的。差示扫描量热分析证明该玻璃化转变点是约45℃至约49℃(测量从45.4℃开始，止于49.08℃，中点为48.99℃)。
实施例2制备II型利托那韦结晶将非晶形利托那韦(40.0g)溶于沸腾的无水乙醇(100ml)中。一旦该溶液冷却至室温，得到饱和的溶液。在室温放置过夜后，经过滤从该混合物中分离所得固体，空气干燥，得到II型产物(约24.0g)。
实施例3制备(2S)-N-(1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-(((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺实施例3a制备(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮将(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸盐(30g，63mmol；US 5,654,466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯盐酸盐(22.2g；US 5,597,926)和碳酸氢钠(16.2g)与300ml水和300ml乙酸乙酯混合，并将该混合物在室温搅拌约30分钟。分离有机层，在约60℃加热12小时，然后在20-25℃搅拌6小时。加入3ml氢氧化铵(在水中的29％氨)，并搅拌该混合物1.5小时。所得混合物用4×200ml 10％碳酸钾水溶液洗涤，分离有机层并真空蒸发，得到油。将所得油悬浮在约250ml庚烷中。真空蒸发除去庚烷，得到黄色固体。将该黄色固体溶于300ml THF中，并加入25ml 10％氢氧化钠水溶液。搅拌约3小时后，通过加入4N HCl(约16ml)将该混合物调节至pH 7。真空蒸发THF，剩下含水残余物，向其中加入300ml蒸馏水。搅拌该混合物，得到细悬浮的固体。过滤收集所得固体，滤出的固体用水(1400ml)分几次洗涤，得到所需产物。
实施例3b制备(4S，5S)-5-((2S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮将实施例3a的湿的粗产物在1N HCl(192ml)中制成浆，并在70℃搅拌加热该浆料。1小时后，加入THF(100ml)，并在65℃继续搅拌4小时。然后使该混合物冷却至20-25℃，并在20-25℃搅拌过夜。真空蒸发除去THF，使所得水溶液冷却至约5℃，出现一些沉淀。通过加入50％氢氧化钠水溶液(约18.3g)将含水混合物调节至pH 7。在约15℃，将所得混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机提取液用100ml盐水洗涤，分离有机层，与硫酸钠(5g)和Darco G-60(3g)一起搅拌。在热板上、在约45℃温热该混合物1小时。然后将该热混合物经硅藻土床过滤，滤垫用乙酸乙酯(100ml)洗涤。真空蒸发滤液，得到油。将该油再溶于二氯甲烷(300ml)中，并真空蒸发溶剂。所得油在室温真空干燥，得到所需产物(18.4g)，为玻璃状浆。
实施例3c制备(2S)-N-((1S)-1-苄基-2-((4S，5S)-4-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酸(10.6g，33.9mmol；US 5,539,122和WO 98/00410)、实施例3b的产物(10.0g，32.2mmoL)和1-羟基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶于THF(200ml)中。然后向THF混合物中加入1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC，7.0g，34mmol)，并在22℃搅拌该混合物4小时。加入柠檬酸(25ml 10％水溶液)，并继续搅拌30分钟。然后真空蒸发THF。将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)中，用10％柠檬酸溶液(175ml)洗涤。加入NaCl(5g)以加速各层的分离。有机层依次用10％碳酸钠水溶液(2×200ml)和水(200ml)洗涤。有机层然后用硫酸钠(20g)干燥，过滤并真空蒸发。将所得固体(20.7g泡沫)溶于热乙酸乙酯(150ml)中，然后加入庚烷(75ml)。一旦冷却，再加入75ml庚烷，并将该混合物加热回流。一旦冷却至室温，没有沉淀形成。真空蒸发溶剂，并将残余物再溶于200ml乙酸乙酯/100ml庚烷中。过滤除去少量不溶的固体。真空蒸发滤液，并将残余物溶于100ml乙酸乙酯/50ml庚烷的混合物中，得到澄清的溶液。使该溶液冷却至-10℃，并形成白色沉淀。将该混合物在-15℃放置24小时。过滤收集所得固体，用1∶1乙酸乙酯/庚烷(2×24ml)洗涤，在55℃、于真空炉中干燥，得到所需产物，为米色固体(16.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(1H，双峰J＝8.6)，7.71(1H，单峰)，7.32-7.11(11H，多峰)，6.09(1H，双峰J＝8.5)，4.51(1H AB J＝16.2)，4.43(1H AB J＝16.2)，4.22(1H，多峰)，4.07(1H，多峰)，3.96(1H，双双峰J＝7.3，7.4)，3.65(1H，多峰)，3.23(1H，七峰J＝6.9)，2.89(3H，单峰)，2.84-2.60(4H，多峰)，1.94(1H，多峰)，1.76-1.49(2H，多峰)，1.30(6H，双峰J＝6.9)，0.80(3H，双峰J＝5.8)，0.77(3H，双峰J＝5.8)。
13C NMR(DMSO-d6)δ177.2，171.5，157.6，157.5，152.8，138.3，138.5，129.5，129.2，128.2，128.0，126.4，126.0，114.0，77.2，59.9，57.6，48.2，46.2，40.4，40.1，39.1，34.5，32.4，30.3，22.8，22.8，19.4，18.3.
实施例4
制备II型利托那韦结晶向1.595g I型利托那韦在10ml 200proof乙醇中的溶液中加入实施例3c的产物(约50毫克)，所有加入的实施例3c产物均不溶解。将该混合物在约5℃放置24小时。经0.45微米尼龙滤器过滤，分离所得结晶，并空气干燥，得到II型利托那韦。
实施例5II型利托那韦结晶的另一种制备方法向在反应瓶中的利托那韦(I型利托那韦或者I型与II型利托那韦的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0L/kg利托那韦)。在70℃加热搅拌该混合物直至所有固体溶解。将该溶液过滤(使用离心泵和孔隙率为1.2微米的5×20英寸筒状过滤器)，以2-10℃/小时的速度使滤液冷却至52℃。向该溶液中加入一定量的II型利托那韦晶种(约1.25g II型利托那韦晶种/kg利托那韦)，所有的晶种均不溶解，并在52℃、以15RPM的转速搅拌该混合物不少于1小时。然后以10℃/小时的速度使该混合物冷却至40℃。以7L/分钟的速度加入庚烷(2.8L/kg利托那韦)并混合。以10℃/小时的速度使该混合物冷却至25℃并混合。然后在25℃搅拌该混合物不少于12小时。通过用Heinkel型离心机过滤(运行时间约16小时)分离产物。所需产物在55℃真空干燥(50mmHg)16-25小时，得到II型利托那韦结晶。
实施例6制备非晶形利托那韦将I型利托那韦(40g)溶于二氯甲烷(60ml)中。用15分钟，将该溶液缓缓加入装在装有塔顶搅拌器的圆底烧瓶中的己烷(3.5L)中。搅拌所得浆料10分钟。滤出沉淀，并在室温于真空炉中干燥，得到非晶形利托那韦(40g)。
实施例7制备非晶形利托那韦将I型利托那韦(5g)溶于甲醇(8ml)中。将该溶液缓缓加入装在装有塔顶搅拌器的圆底烧瓶中的蒸馏水(2L)中，同时保持内部温度接近0℃。滤出所得固体，得到粘稠的固体，该固体在20-25℃、于真空炉中干燥12-18小时，得到非晶形利托那韦(2.5g)。
实施例8
制备I型利托那韦向反应器(A)中加入II型利托那韦(1kg)，然后加入乙酸乙酯(4L)。使该混合物回流直至所有固体溶解。
向另一反应器(B)中加入一定量的I型利托那韦晶种(5g)，然后加入庚烷(4L)，所有晶种均不溶解。在23℃±5℃搅拌该混合物(浆料)。
用不少于2小时，经0.2微米滤筒，将反应器A中的热溶液缓缓过滤到B中的混合物中。将反应器B中的所得浆料冷却至20℃，并搅拌不少于3小时。将所得浆料过滤，滤出的固体用庚烷洗涤，然后在65℃于真空炉中干燥，得到I型利托那韦。
含有利托那韦、特别是II型利托那韦的优选药物组合物具有包封在软弹性明胶胶囊中的以下组分。
II型利托那韦 100.0mg无水乙醇 120.0mg油酸 709.75mg丁基羟基甲苯 0.25mg聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)60.0mg水 10.0mg优选的组合物可以按照下述方法制备。
采用下列方案制备1000粒软明胶胶囊规格(mg/胶囊)名称 用量(g)适量 氮，N.F. 适量118.0无水乙醇，USP，200Proof118.02.0 无水乙醇，USP，200Proof2.00.25 丁基羟基甲苯，NF 0.25704.75 油酸，NF 704.75100.0II型利托那韦 100.010.0 纯化水，USP(蒸馏的)10.060.0 聚氧乙烯35蓖麻油，NF 60.05.000油酸，NF 5.000
用氮气吹扫混合罐和适宜的容器。称取118.0g乙醇，用氮气覆盖备用。称取第二份乙醇(2g)，与0.25g丁基羟基甲苯混合直至澄清。将该混合物用氮气保护并放置。将主混合罐加热至28℃(不超过30℃)。向混合罐中加入704.75g油酸。然后在搅拌下、向油酸中加入100.0g II型利托那韦。向混合罐中加入乙醇/丁基羟基甲苯，然后加入预先称取的118.0g乙醇，并混合至少10分钟。然后向该罐中加入10g水，并混合直至溶液澄清(不超过30分钟)。向罐中加入60.0g聚氧乙烯35蓖麻油，并混合均匀。该溶液在2-8℃贮存直至胶囊化。按照WO 98/22106中所述所述的方法，向每粒软明胶胶囊中装入1.0g上述溶液，并使软明胶胶囊干燥，于2-8℃贮存。
本文对多晶形利托那韦所用术语“基本上纯的”是指I型或II型利托那韦多晶形的纯度大于约90％。这意味着利托那韦多晶形含有不超过约10％的任何其他化合物，特别是含有不超过约10％的任何其他形式的利托那韦。更优选的是，术语“基本上纯的”是指I型或II型利托那韦多晶形的纯度大于约95％。这意味着利托那韦多晶形含有不超过约5％的任何其他化合物，特别是含有不超过约5％的任何其他形式的利托那韦。进一步优选的是，术语“基本上纯的”是指I型或II型利托那韦多晶形的纯度大于约97％。这意味着利托那韦多晶形含有不超过约3％的任何其他化合物，特别是含有不超过约3％的任何其他形式的利托那韦。
本文对非晶形利托那韦所用术语“基本上纯的”是指非晶形利托那韦的纯度大于约90％。这意味着非晶形利托那韦含有不超过约10％的任何其他化合物，特别是含有不超过约10％的任何其他形式的利托那韦。更优选的是，当用于非晶形利托那韦时，术语“基本上纯的”是非晶形利托那韦的纯度大于约95％。这意味着非晶形利托那韦含有不超过约5％的任何其他化合物，特别是含有不超过约5％的任何其他形式的利托那韦。进一步优选的是，当用于非晶形利托那韦时，术语“基本上纯的”是指非晶形利托那韦的纯度大于约97％。这意味着非晶形利托那韦含有不超过约3％的任何其他化合物，特别是含有不超过约3％的任何其他形式的利托那韦。
按照以下方式对样品进行粉末X-射线衍射分析。如下制备用于进行粉末X-射线衍射分析的样品将样品粉末(无需事先研磨)涂布在支撑样品的薄层上，并用显微镜载玻片轻轻刮平。使用具有以下参数的Nicolet 12/V X-射线衍射系统X-射线源Cu-Kαl；范围2.00-40.00°2θ；扫描速度1.00度/分钟；步长0.02度；波长1.540562埃。
以角位置(2θ)记录多晶形的特征粉末X-射线衍射图谱峰位置，允许有±0.1°的可变性。该允许的可变性是美国药典第1834-1844中规定的(1995)。±0.1°的可变性将用于比较两个粉末X-射线衍射图谱。实践中，如果一个图谱的衍射图谱峰处于测量峰位置±0.1°的角位置(2θ)范围，另一个图谱的衍射图谱峰处于测量峰位置±0.1 °的角位置(2θ)范围，并且如果两个峰位置的那些范围重叠，则认为两个峰具有相同的角位置(2θ)范围。例如，如果测得一个图谱的衍射图谱峰具有5.20°的峰位置，为了进行比较，允许的可变性使该峰处于5.10°-5.30°的峰位置。如果测得另一个衍射图谱的比较峰具有5.35°的峰位置，为了进行比较，允许的可变性使该峰处于5.25°-5.45°的峰位置。由于这两个峰位置的范围(即5.10°-5.30°和5.25°-5.45°)重叠，所以认为进行比较的这两个峰具有同样的角位置(2θ)。
以下述方式对样品进行固态核磁共振分析。使用具有以下参数的Bruker AMX-400MHz的装置CP-MAS(交叉极化的幻角旋转)；13C光谱计的频率是100.627952576MHz；脉冲顺序是cp21ev；接触时间为2.5毫秒；温度为27.0℃；转速为7000Hz；松弛延迟为6.000秒；第一脉冲宽度为3.8毫秒；第二脉冲宽度为8.6毫秒；取数时间为0.034秒；扫描宽度为30303.0Hz；2000次扫描。
以下述方式对样品进行FT近红外分析。分析样品是纯的、未稀释的粉末，装在透明的玻璃1英钱瓶中。使用具有下列参数的带有Nicolet SabIR近红外纤维光学探针附件的Nicolet Magna System750 FT-IR光谱仪光源为白光；检测仪是PbS；分束器是CaF2；样品间距是1.0000；数字转换器进制是20；反射镜速度是0.3165；孔径是50.00；样品增加为1.0；高通过滤器是200.0000；低通过滤器是11000.0000；样品扫描次数是64；采集长度为75.9秒；分辨率为8.000；扫描点数为8480；FFT点数为8192；激光频率为15798.0cm-1；干涉图峰位置是4096；切趾法(apodization)是Happ-Genzel；背景扫描次数为64，并且背景增加为1.0。
按照以下方式对样品进行FT中红外分析。分析样品是纯的、未稀释粉末。使用具有以下参数的带有Spectra-Tech InspectIR视频显微分析附件和锗衰减全反射(Ge ATR)晶体的Nicolet Magna System750 FT-IR光谱仪光源为红外光；检测仪是MCT/A；分束器是KBr；样品间距是2.0000；数字转换器进制是20；反射镜速度是1.8988；孔径是100.00；样品增加为1.0；高通过滤器是200.0000；低通过滤器是20000.0000；样品扫描次数是128；采集长度为79.9秒；分辨率为4.000；扫描点数为8480；FFT点数为8192；激光频率为15798.0cm-1；干涉图峰位置是4096；切趾法是三角形的；背景扫描次数为128，并且背景增加为1.0。
按照以下方式对样品进行差示扫描量热分析。使用带有1.1A版调制DSC软件的具有差示扫描量热模块2910的T.A.InstrumentsThermal Analyzer 3100。分析参数如下样品重量2.28mg，置于加盖的未卷曲铝盘上；加热速度在氮气吹扫下，以5℃/分钟的速度从室温加热至150℃。
前面仅仅是对本发明进行了说明，而非将本发明限制到所公开的具体实施方案上。对于本领域专业人员来说显而易见的各种改变和变化将包括在如所附权利要求书中定义的本发明的范围和性质内。
权利要求
1.基本上纯的非晶形利托那韦。
2.权利要求1的基本上纯的非晶形利托那韦，其特征在于玻璃化转变点为约45℃至约49℃。
3.权利要求1的化合物的制备方法，包括向反溶剂中加入利托那韦溶液。
4.权利要求1的化合物的制备方法，包括向己烷中加入利托那韦的二氯甲烷溶液。
5.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升二氯甲烷的I型利托那韦在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约60-110毫升己烷/克利托那韦。
6.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5毫升二氯甲烷的I型利托那韦在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约85-90毫升己烷/克利托那韦。
7.权利要求1的化合物的制备方法，包括向甲基叔丁基醚中加入利托那韦的甲醇溶液。
8.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约60-150毫升己烷/克利托那韦。
9.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约90-110毫升己烷/克利托那韦。
10.权利要求1的化合物的制备方法，包括向水中加入利托那韦的甲醇溶液。
11.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入水中、以使其浓度为约400-500毫升水/克利托那韦。
12.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.6毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入水中、以使其浓度为约400毫升水/克利托那韦。
13.权利要求1的化合物的制备方法，包括将利托那韦溶液冷冻干燥。
14.权利要求1的化合物的制备方法，包括将利托那韦的异丁醇溶液冷冻干燥。
15.基本上纯的I型利托那韦多晶形结晶的制备方法，包括将利托那韦溶液加入I型利托那韦多晶形结晶晶种在反溶剂中的浆料中。
16.权利要求15的方法，其中溶剂是乙酸乙酯，反溶剂是庚烷。
17.基本上纯的I型利托那韦多晶形结晶的制备方法，包括(a)加热下将利托那韦溶于乙酸乙酯中，以使其浓度为约1公斤利托那韦/4升乙酸乙酯；(b)将步骤(a)的利托那韦热溶液加入I型利托那韦多晶形结晶的晶种在庚烷中的浆料中；和(c)将所得混合物冷却至约20℃。
18.权利要求17的方法，其中I型晶种与原料利托那韦的比例是约0.5％至约10％重量。
19.权利要求17的方法，其中I型晶种与原料利托那韦的比例是约0.5％至约5％重量。
20.权利要求17的方法，其中I型晶种与原料利托那韦的比例是约0.5％至约1％重量。
全文摘要
本发明公开了新的利托那韦多晶形结晶及其使用和制备方法。
文档编号A61P37/04GK1502613SQ20031011817
公开日2004年6月9日 申请日期1999年7月19日 优先权日1998年7月20日
发明者J·F·保尔, A·萨勒基-格尔哈德特, B·A·纳拉雅南, S·R·彻姆布尔卡, K·帕特尔, H·O·斯皮维克, P·E·保尔, K·A·阿伦, J F 保尔, 保尔, 囟, 彻姆布尔卡, 斯皮维克, 栈 格尔哈德特, 纳拉雅南, 阿伦 申请人:艾博特公司